臭氧對下肢動脈硬化閉塞血管成形術(shù)后缺血再灌注相關(guān)不良反應(yīng)的影響

譚志斌+鐘李青+林繼平+張志成+肖亦明++唐承富

[摘要]目的 探討臭氧大自血療法（O-MAHT）對下肢動脈硬化閉塞（LEAD）血管腔內(nèi)治療后缺血再灌注反應(yīng)的影響。方法 選擇2015年8月～2017年5月在我院成功行腔內(nèi)血管治療的75例LEAD患者為研究對象，將其分為三組，每組25例。術(shù)前3 d內(nèi)開始O-MAHT為A組；術(shù)后12 h內(nèi)O-MAHT者為B組；手術(shù)前后均未行O-MAHT的對照組為C組。觀察術(shù)后不良反應(yīng)。結(jié)果 A組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為60.0%；B組為64.0%；C組為88.0%。A、B兩組間的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；A組與C組、B組及C組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 LEAD血管腔內(nèi)治療術(shù)前及術(shù)后早期行O-MAHT，能夠?qū)ο轮a(chǎn)生保護(hù)作用，減輕缺血再灌注引起的不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞]下肢動脈硬化閉塞；缺血再灌注；臭氧；介入治療

[中圖分類號] R543.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）1（c）-0045-03

Influence of Ozone on the untoward effect related to ischemia reperfusion after angioplasty of lower extremity atheroselerotic disease

TAN Zhi-bin1 ZHONG Li-qing2 LIN Ji-ping1 ZHANG Zhi-cheng1 XIAO Yi-ming1 TANG Cheng-fu1

1.Department of Intervention，Dongguan People′s Hospital，Guangdong Province，Dongguan 523018，China；2.Department of Pharmacy，Dongguan People′s Hospital，Guangdong Province，Dongguan 523018，China

[Abstract]Objective To investigate the influence of ozone major autohemotherapy （O-MAHT） on untoward effect related to ischemia reperfusion after angioplasty of lower extremity.Methods 75 cases of LEAD patients who had successful endovascular therapy in our hospital from August 2015 to May 2017 were selected as research subjects and divided into 3 groups，25 cases in each group.The patients were treated with O-MAHT three days after angioplasty were included into group A were patients were treated with O-MAHT 12 hours after angioplasty were included into group B；and those had no O-MAHT therapy before and after angioplasty were included into group C.The untoward effect of patients in these three groups after angioplasty was observed and recorded.Results The occurrence rate of untoward effect of patients in group A，group B and group C was 60.0%，64.0% and 88.0% respectively.The group comparison between group A and B regarding the occurrence rate of untoward effect had no statistical difference（P>0.05）；and that between group A and C，group B and C had statistical difference （P<0.05）.Conclusion Applying O-MAHT to patients who had angioplasty of lower extremity atheroselerotic disease before angioplasty and at the early period of postoperation could protect the lower extremity and reduce the untoward effect due to ischemia reperfusion.

[Key words]Arterial obliterans of lower extremity；Ischemia reperfusion；Ozone；Interventional therapy

下肢動脈硬化閉塞（lower extremity atherosclerotic disease，LEAD）是我國的高發(fā)病，血管腔內(nèi)治療是其主流治療手段[1-3]。手術(shù)成功后，常會出現(xiàn)缺血再灌注相關(guān)的一些不良反應(yīng)，但由于癥狀較輕，如何處理未能得到重視。一些研究提示[4-7]，使用臭氧大自血（O-MAHT）、臭氧腹腔注射或直腸灌注等方法對實驗動物預(yù)處理，能夠減輕缺血再灌注損傷。但這些文獻(xiàn)均未涉及LEAD相關(guān)的缺血再灌注損傷。本文通過對照研究，分析（O-MAHT）是否對LEAD血管腔內(nèi)治療后的缺血再灌注相關(guān)不良反應(yīng)具有防治作用。endprint

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2015年8月～2017年5月在我科成功接受腔內(nèi)血管治療的LEAD患者75例為研究對象。臨床癥狀Fontaine分期為Ⅱb～Ⅳ期，術(shù)前測踝/肱指數(shù)均<0.9，平均0.38±0.16。所有患者均無心腎功能不全；術(shù)后均有患肢皮溫升高或踝肱指數(shù)改善。按照O-MAHT介入方式的不同分組。A組（術(shù)前O-MAHT組）中，男14例，女11例；年齡（73.2±12.3）歲。B組（術(shù)后早期O-MAHT組）中，男13例，女12例；年齡（72.6±11.7）歲。C組（對照組）中，男15例，女10例；年齡（74.1±13.1）歲。三組患者年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所以患者均簽署知情同意書。

l.2治療方法

1.2.1 O-MAHT 經(jīng)肘靜脈采血200 ml，打開臭氧發(fā)生器后三通管接50 ml注射器，調(diào)節(jié)臭氧濃度至40 μg/ml；在臭氧機(jī)上用50 ml注射器抽取200 ml臭氧注入血袋內(nèi)，輕搖血袋使臭氧與血液充分混合，然后把混合有臭氧的血液回輸患者體內(nèi)。

1.2.2血管腔內(nèi)治療圍術(shù)期處理 所有患者術(shù)前常規(guī)給予阿司匹林、氯吡格雷抗血小板，前列地爾等改善微循環(huán)，并控制血壓、血糖、血脂；術(shù)后低分子肝素抗凝3 d。根據(jù)患者意愿，在上述常規(guī)治療基礎(chǔ)上，于不同時間點開始O-MAHT。

1.2.3血管腔內(nèi)治療 術(shù)中肝素化，并使用等滲或低滲性非離子型造影劑。盡量通過真腔開通病變血管，內(nèi)膜下成形僅在真腔開通失敗時使用。狹窄部分的處理，首選球囊擴(kuò)張或斑塊旋切，效果欠佳者植入支架。

1.2.4 O-MAHT實施方法 A組患者在血管腔內(nèi)治療前開始O-MAHT，1次/d，直至術(shù)后7 d；術(shù)前3 d開始者為A3組，術(shù)前2 d開始者為A2組，術(shù)前1 d開始者為A1組。B組患者在術(shù)后12 h內(nèi)開始O-MAHT，1次/d，持續(xù)7～10 d。C組患者手術(shù)前后均未行O-MAHT。

1.3觀察指標(biāo)

術(shù)后24 h、7 d觀察是否出現(xiàn)患者手術(shù)肢體遠(yuǎn)端腫脹、膚色發(fā)紅、腫脹區(qū)域疼痛；術(shù)后輕度不良反應(yīng)表現(xiàn)為單純肢體腫脹，中度不良反應(yīng)伴有腫脹肢體膚色發(fā)紅、疼痛。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 9.0統(tǒng)計軟件，三組不良反應(yīng)發(fā)生率及組間兩兩比較采用Fisher精確檢驗；均為雙側(cè)檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

所有患者未發(fā)現(xiàn)肌溶解及遠(yuǎn)隔器官損傷等重度缺血再灌注損傷表現(xiàn)。A1組8例，術(shù)后24 h內(nèi)出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)4例，中度不良反應(yīng)1例，3例無不良反應(yīng)發(fā)生。A2組9例，輕度不良反應(yīng)6例，5例發(fā)生在術(shù)后24 h內(nèi)，1例發(fā)生在術(shù)后第4天；3例在術(shù)后無不良反應(yīng)。A3組8例，4例在術(shù)后24 h內(nèi)出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)；4例無不良反應(yīng)發(fā)生。B組不良反應(yīng)均于術(shù)后24 h內(nèi)出現(xiàn)；C組有2例不良反應(yīng)于術(shù)后24 h出現(xiàn)，其余都發(fā)生在24 h內(nèi)。A1、A2、A3組合并為A組，術(shù)后肢體缺血再灌注相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為60.0%；B組為64.0%；C組為88.0%。A、B組間的術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；C組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于O-MAHT組（A、B組），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

3討論

所有組織和器官如果發(fā)生較長時間缺血，在血流恢復(fù)后，都會發(fā)生不同程度的缺血再灌注損傷。在不同組織，其易感性和表現(xiàn)方式不盡相同；在同一組織或器官中，起病越急、缺氧程度越重，血流復(fù)通后再灌注損傷越嚴(yán)重。目前骨骼肌缺血再灌注后的病理機(jī)制仍未完全明確，但氧自由基、炎癥反應(yīng)、鈣超載、血管內(nèi)皮損傷被認(rèn)為是其發(fā)生的重要原因。對一個或多個因素進(jìn)行干預(yù)，將會減輕缺血再灌注損傷。目前國內(nèi)外學(xué)者采取抗血栓、抗炎、降低鈣超載、高壓氧等方法對骨骼肌缺血再灌注損傷進(jìn)行干預(yù)，取得一定效果[8-11]。

研究發(fā)現(xiàn)臭氧是強(qiáng)氧化劑，其既能促進(jìn)氧化反應(yīng)，又能刺激細(xì)胞抗氧化酶的產(chǎn)生，從而抑制氧化應(yīng)激、清除氧自由基、減輕炎癥反應(yīng)，對缺血再灌注損傷的病理過程產(chǎn)生影響[12-13]。邱濤等[4]用大鼠模型，通過直腸注入臭氧進(jìn)行預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)對腎臟缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用；Ahmed等[5]用大鼠模型，通過直腸注入臭氧進(jìn)行預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)對心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。Ozkan等[6]用大鼠下肢缺血模型，在缺血前72 h進(jìn)行腹腔臭氧注射，與低溫療法比較，發(fā)現(xiàn)兩者對下肢具有等效保護(hù)作用。臭氧大自血是在體外把自體血和低濃度臭氧在體外混合后進(jìn)行回輸?shù)囊环N治療方法。Foglieni等[7]用大鼠進(jìn)行動物實驗，發(fā)現(xiàn)O-MAHT對缺血再灌注的腎臟也有保護(hù)作用。本研究中，手術(shù)前后早期行O-MAHT，缺血再灌注相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度明顯低于對照組。這提示O-MAHT對骨骼肌的缺血再灌注損傷同樣具有保護(hù)作用。

缺血再灌注損傷嚴(yán)重者，可出現(xiàn)原發(fā)病損的擴(kuò)大、遠(yuǎn)處器官和組織的繼發(fā)性損傷。本研究中，實驗組及對照組均未出現(xiàn)提示骨骼肌損傷加重的血清肌紅蛋白、肌鈣蛋白明顯升高，未出現(xiàn)心腎功能不全等遠(yuǎn)隔器官繼發(fā)性損傷，僅表現(xiàn)為患肢的腫脹、疼痛。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的可能原因：①LEAD引起的多是骨骼肌的慢性缺血，使其對缺血再灌注損傷耐受程度較高；②所有患者在圍術(shù)期均行抗凝、抗血小板、改善微循環(huán)等抗栓治療，部分高血壓患者用了鈣拮抗劑，這些措施本身就可減輕缺血再灌注損傷引起的不良反應(yīng)。LEAD血管腔內(nèi)治療后，最常見的不良反應(yīng)是患肢腫脹，但臭氧似乎在減輕水腫方面效果有限。有動物實驗顯示[14]，骨骼肌的急性缺血再灌注損傷，主要表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)及肌間隙水腫，高峰期發(fā)生在再灌注后9～12 h。本研究部分患者下肢腫脹發(fā)生在再灌注24 h后，提示下肢腫脹并不僅是炎癥反應(yīng)所致，可能還和動脈血流改善后，毛細(xì)血管網(wǎng)動靜脈端壓力再平衡有關(guān)。由于臭氧是通過抑制氧化應(yīng)激、清除氧自由基、減輕炎癥反應(yīng)，對缺血再灌注病理過程產(chǎn)生影響，因此其僅能減輕炎癥性水腫，而對血管壓力再適應(yīng)產(chǎn)生的水腫無效。這種LEAD術(shù)后肢體的單純腫脹，也有人稱為過度灌注綜合征[15]，已知文獻(xiàn)尚未發(fā)現(xiàn)有效預(yù)防方法，但可給予利尿劑、七葉皂苷等藥物對癥治療。endprint

綜上所述，LEAD血管腔內(nèi)治療后的缺血再灌注，是多因素參與的復(fù)雜病理過程，術(shù)前及術(shù)后早期進(jìn)行O-MAHT血能夠?qū)ο轮a(chǎn)生保護(hù)作用，減輕缺血再灌注引起的不良反應(yīng)。

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（收稿日期：2017-08-01 本文編輯：崔建中）endprint