抗結(jié)核藥物致藥物性肝損傷例分析

丁顯峰

【摘要】 目的 分析抗結(jié)核藥物引發(fā)的藥物性相關(guān)肝損傷所出現(xiàn)的時(shí)間情況、損傷的程度情況以及治療轉(zhuǎn)歸的情況。方法 96例結(jié)核病患者行抗結(jié)核相關(guān)治療后發(fā)生藥物性相關(guān)肝損傷， 對其臨床資料予以回顧分析。結(jié)果 抗結(jié)核治療的2周內(nèi)發(fā)生藥物性肝損傷者18例（18.8%）， 抗結(jié)核治療的1個(gè)月內(nèi)發(fā)生藥物性肝損傷者37例（38.5%）， 治療1～2個(gè)月發(fā)生藥物性相關(guān)肝損傷者29例（30.2%）， 治療時(shí)間>2個(gè)月發(fā)生藥物性相關(guān)肝損傷者12例（12.5%）。輕度藥物性肝損傷52例（54.2%）， 中度藥物性肝損傷

36例（37.5%）， 重度藥物性肝損傷8例（8.3%）。所有病例皆于4周內(nèi)肝酶恢復(fù)正常， 無慢性遷延性肝炎發(fā)生。結(jié)論 對抗結(jié)核相關(guān)治療之后發(fā)生藥物性相關(guān)肝損傷進(jìn)行盡早察覺及及時(shí)治療， 其肝功都得以恢復(fù)至正常水平， 對其結(jié)核病相關(guān)治療不存在不良影響。

【關(guān)鍵詞】 抗結(jié)核藥物；結(jié)核?。凰幬镄愿螕p傷；損傷程度

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.06.083

藥物性肝損傷能發(fā)生于以往具備肝臟相關(guān)疾病抑或以往不具備肝臟相關(guān)疾病患者中， 采取相關(guān)藥物治療之后出現(xiàn)程度不一的肝細(xì)胞相關(guān)損害情況。目前結(jié)核病病例均采用多種藥物聯(lián)用方法。利福平、異煙肼以及吡嗪酰胺對人體肝臟相關(guān)毒副作用均較強(qiáng)[1， 2]。藥物性相關(guān)肝損傷屬于抗結(jié)核臨床治療過程中不可忽視的因素。對本院2010年1月～

2016年12月收治的1200例結(jié)核病患者出現(xiàn)藥物性相關(guān)肝損傷共96例予以回顧性研究。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇本院2010年1月～2016年12月住院治療的結(jié)核病行抗結(jié)核相關(guān)治療后發(fā)生藥物性相關(guān)肝損傷患者96例， 其中男50例， 女46例， 年齡18～72歲， <20歲患者14例（14.6%）， 20～60歲患者60例（62.5%）， >60歲患者22例

（22.9%）。入院的時(shí)候存在病毒性肝炎標(biāo)記物陽性者15例， 酗酒者10例， 成人體重<50 kg者6例。96例患者于化療之前其肝功都是正常的， 將存在活動(dòng)性相關(guān)肝炎或者是其他藥物性相關(guān)肝炎患者排除；其中存在原發(fā)性相關(guān)肺結(jié)核患者4例， 存在浸潤型相關(guān)肺結(jié)核患者68例， 存在急性血行播散型相關(guān)肺結(jié)核患者8例， 存在結(jié)核性相關(guān)胸膜炎患者16例；96例患者均屬于初治的肺結(jié)核患者。

1. 2 方法 96例患者均接受異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇聯(lián)合治療。異煙肼：1次/d， 0.3 g/次；利福平：

1次/d， 0.45 g/次；乙胺丁醇：1次/d， 0.75 g/次；吡嗪酰胺：2次/d， 0.75 g/d?；熼_始后， 每周監(jiān)測肝功能1次， 有肝酶增高者根據(jù)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、 總膽紅素（TBIL）上升狀況， 增加應(yīng)用保肝藥物， 對于抗結(jié)核相關(guān)藥物予以適宜的調(diào)整抑或是停用。

2 結(jié)果

2. 1 藥物性肝損傷出現(xiàn)時(shí)間 抗結(jié)核治療的2周內(nèi)發(fā)生藥物性肝損傷者18例（18.8%）， 抗結(jié)核治療的1個(gè)月內(nèi)發(fā)生藥物性肝損傷者37例（38.5%）， 治療1～2個(gè)月發(fā)生藥物性相關(guān)肝損傷者29例（30.2%）， 治療時(shí)間>2個(gè)月發(fā)生藥物性相關(guān)肝損傷者12例（12.5%）。

2. 2 肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高程度 ALT或AST增高<3 正常值上限（ULN）， 無明顯癥狀， 無黃疸。ALP或TBIL>ULN而

<1.5 ULN者為輕度藥物性肝損傷， 共52例（54.2%）；ALT或AST增高≥3 ULN， ALP>ULN或TBIL≥2 ULN者為中度藥物性肝損傷， 共36例（37.5%）；血清ALT或AST≥5 ULN， 抑或是ALT≥3 ULN， 且存在惡心癥狀、嘔吐癥狀、乏力癥狀、黃疸癥狀等， 抑或是TBIL≥3 ULN為重度藥物性肝損傷， 共8例（8.3%）。

2. 3 診斷依據(jù) 有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期， 即應(yīng)用抗結(jié)核藥史。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示：血清ALT>2 ULN或結(jié)合膽紅素（CB）>2 ULN；或AST、ALP和TBIL同時(shí)升高， 且至少1項(xiàng)>2 ULN。有肝炎癥狀和體征。存在停藥之后其異常的肝臟相關(guān)指標(biāo)出現(xiàn)快速恢復(fù)的現(xiàn)象。將其他相關(guān)病因抑或是其他疾病引發(fā)肝損傷的情況排除， 特別是病毒性肝炎。有再次用藥反應(yīng)陽性史。

2. 4 治療與轉(zhuǎn)歸 治療前對患者結(jié)核病的病情、肝損傷程度、相關(guān)危險(xiǎn)因素以及全身狀況等進(jìn)行綜合評估。單純ALT異常<3 ULN， 無明顯癥狀， 不存在黃疸癥狀， 需予以保肝相關(guān)治療， 若患者的肝功能出現(xiàn)異常的加重現(xiàn)象或者有明顯的癥狀出現(xiàn)需將抗結(jié)核相關(guān)藥物停止使用。若患者的血清ALT≥3 ULN， 或者TBIL≥2 ULN， 需將抗結(jié)核相關(guān)藥物停止使用， 需予以保肝相關(guān)治療。若患者的血清ALT≥5 ULN， 或者ALT≥3 ULN， 存在黃疸癥狀、嘔吐癥狀、惡心癥狀、乏力癥狀等， 或者其TBIL≥3 ULN， 需將抗結(jié)核相關(guān)藥物停止使用， 予以保肝、降酶與相關(guān)綜合治療。只有ALT上升相關(guān)肝損傷者， 當(dāng)ALT下降到<3 ULN時(shí)， 增加鏈霉素治療或者異煙肼治療、阿米卡星治療等， 如果患者的肝功能得以逐漸恢復(fù)， 則增加應(yīng)用利福平治療或者利福噴汀治療， 當(dāng)患者的肝功能恢復(fù)正常之后按照其病情狀況增加應(yīng)用吡嗪酰胺治療。所有病例皆于4周內(nèi)肝酶恢復(fù)正常， 無慢性遷延性肝炎發(fā)生。

3 討論

肝臟屬于藥物代謝的重要器官， 其中的藥物和相關(guān)代謝產(chǎn)物濃度較高。各種途徑攝入的藥物通過肝臟使有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)換為無毒物質(zhì)。無毒的母體藥物再通過肝臟轉(zhuǎn)換為有毒反應(yīng)性中間代謝產(chǎn)物， 進(jìn)而造成肝損害情況。藥物性相關(guān)肝損傷有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期。多種抗結(jié)核相關(guān)藥物的共同使用可以引起肝細(xì)胞壞死 。輕度藥物性肝損傷患者大多無明顯臨床癥狀。只是在監(jiān)測肝功時(shí)發(fā)現(xiàn)， 中重度藥物性肝損者可發(fā)生肝炎相關(guān)癥狀。慢性藥物性肝損傷者部分可有肝外表現(xiàn)如關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、皮膚黏膜病變等， 少數(shù)可并發(fā)亞急性肝壞死、肝硬化、門脈高壓[3， 4]。需對患者首先停止用藥， 明確導(dǎo)致肝損害相關(guān)藥物之后， 對此藥予以停用， 對患者的化療方案予以適宜的調(diào)整。其次給予支持療法， 包括清除胃腸殘留的藥物， 促進(jìn)藥物在體內(nèi)的排泄。臥床休息， 攝入足量熱卡和蛋白質(zhì)， 維持水電平衡， 減少體內(nèi)蛋白消耗， 利于肝細(xì)胞再生和修復(fù)。保證必需氨基酸、支鏈氨基酸的供給。補(bǔ)充多種維生素（Vit）：VitC、VitE、VitB6、VitB12。有凝血功能障礙者可給予VitK、血漿、必要時(shí)輸血。轉(zhuǎn)氨酶增高時(shí)給予降酶治療， 還原型谷胱甘肽有解毒、抗過氧化物、抗氧自由基、生物膜（細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜）修復(fù)作用。甘草酸類制劑有控制肝臟炎癥作用。硫普羅寧有解毒保肝、清除自由基作用。熊去氧膽酸有促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)， 促進(jìn)膽石溶解和排出作用。思美泰有轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基和丙氧化作用。茵梔黃、苦黃有降膽紅素作用。以上各種保肝、利膽、降酶和護(hù)膜藥物均可使用， 酌情選用2～3種即可。

參考文獻(xiàn)

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[3] 秦雪良. 抗結(jié)核藥物肝損害49例分析. 臨床肺科雜志， 2006， 11（5）：677-678.

[4] 郭英江， 崔德健. 抗結(jié)核藥所致肝損害. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 1998， 21（5）：308-309.

[收稿日期：2017-10-25]endprint