糞菌移植在炎癥性腸病治療中的研究進(jìn)展

李薛鑫，胡旭明，張德巍

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院第三普通外科，遼寧 沈陽(yáng) 110001

腸道菌群是寄居在人體腸道內(nèi)微生物群落的總稱，其與人體的營(yíng)養(yǎng)、免疫、代謝等諸多生理功能緊密相關(guān)[1],腸道菌群是近年來(lái)微生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、基因?qū)W等領(lǐng)域引人關(guān)注的研究熱點(diǎn)。隨著對(duì)腸道菌群的逐漸重視，糞菌移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)作為一種針對(duì)腸道疾病的有效治療方法也引起重視并進(jìn)一步發(fā)展。本文將對(duì)FMT在炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)中的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展作一概述。

1 FMT的起源與發(fā)展

FMT又稱糞便移植、糞便細(xì)菌療法，它是一種通過(guò)向患者胃腸道內(nèi)移植健康人糞便中的功能菌群，重建受體部位菌群環(huán)境，以達(dá)到治療疾病目的的方法[2-3]。我國(guó)對(duì)于FMT的記載可追溯到公元300年至400年間。早在東晉時(shí)期，葛洪撰寫(xiě)的《肘后備急方》(也稱《肘后方》)便有記載：“飲糞汁一升，即活”，這也是世界上最早記錄應(yīng)用FMT的方法進(jìn)行治療的文獻(xiàn)。隨著我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的發(fā)展，F(xiàn)MT在明朝幾乎達(dá)到極致。以李時(shí)珍所著《本草綱目》為例，其中記載利用人糞治療疾病的方法便多達(dá)二十多種[4]。西方國(guó)家對(duì)于FMT的研究開(kāi)始的時(shí)間則遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于我國(guó)，直到1958年才有文獻(xiàn)報(bào)道，EISEMAN等[5]對(duì)4例患嚴(yán)重偽膜性腸炎的患者行FMT，其中3例患者迅速痊愈。

近年來(lái)，隨著對(duì)腸道黏膜免疫理解的逐漸深入，對(duì)于FMT的研究也越來(lái)越引起廣大臨床工作者及科研人員的重視。2013年，美國(guó)SURAWICZ等[6]將FMT首次寫(xiě)入臨床指南，用于治療復(fù)發(fā)性難辨梭狀芽孢桿菌感染。同年,全球出現(xiàn)第1例標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用FMT成功治療嚴(yán)重克羅恩病(Crohn’s disease，CD)合并腸內(nèi)瘺感染的案例，且隨訪1年內(nèi)維持緩解[7]。目前在臨床上，許多患者顯示出對(duì)于常規(guī)治療應(yīng)答不佳或發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的現(xiàn)象，運(yùn)用FMT對(duì)IBD的治療或許將成為一種獨(dú)特的治療思路和有效的治療手段。

2 IBD與腸道菌群的關(guān)系

IBD是一類以反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥為特征的腸道炎性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和CD。目前，IBD的病理機(jī)制尚不明確，主要有遺傳因素、免疫因素、環(huán)境因素等，其中由腸道微生物所影響的環(huán)境因素起著至關(guān)重要的作用[8]。

2.1正常腸道的菌群代謝及其功能腸道是人體內(nèi)寄居微生物最多同時(shí)也是種類最廣泛的器官，這些微生物被稱為腸道菌群。在人類剛出生時(shí)，消化道處于一個(gè)近似無(wú)菌的環(huán)境，但隨著分娩過(guò)程中接觸母體分泌物及哺乳等多種因素的共同作用下，腸道內(nèi)逐漸形成一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的菌群環(huán)境[9]。在腸道中，各種菌群按一定比例組合，相互制約，相互平衡，它們與其所寄居的腸道環(huán)境組成了復(fù)雜的腸道微生態(tài)系統(tǒng)并參與調(diào)控宿主的營(yíng)養(yǎng)消化吸收、免疫應(yīng)答、生物拮抗等一系列生命活動(dòng)，且與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。人體內(nèi)腸道菌群可分為共生菌、條件致病菌和致病菌，它們時(shí)刻處于一種動(dòng)態(tài)的平衡之中，并與腸道黏膜形成一種復(fù)雜的互利共生的關(guān)系，腸道內(nèi)菌群的平衡在維持腸道營(yíng)養(yǎng)功能、腸上皮完整性及確保腸道免疫系統(tǒng)的正常運(yùn)轉(zhuǎn)中發(fā)揮重要作用[10-12]。

腸道共生菌一般都屬于專性厭氧菌，它們占據(jù)了腸道菌群所有細(xì)菌數(shù)量的99%以上，是腸道菌群的主體[13]。共生菌主要包括雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌等，依靠腸道所提供的生存場(chǎng)所和營(yíng)養(yǎng)，共生菌能夠產(chǎn)生醋酸、乳酸等有益于人體的物質(zhì)，同時(shí)起到不斷清除有毒物質(zhì)、抵御外來(lái)病菌入侵、保護(hù)菌群環(huán)境穩(wěn)定的作用[14]。腸道條件致病菌包括組織胞漿菌、足分支菌、致病性大腸桿菌等，它們一般在腸道菌群內(nèi)數(shù)量較少，在正常條件下，由于大量共生菌的存在，條件致病菌并不容易大量繁殖以致對(duì)人體造成危害，然而當(dāng)腸道內(nèi)免疫系統(tǒng)發(fā)生改變時(shí)，腸道內(nèi)環(huán)境平衡被打破，條件致病菌和致病菌便有可能發(fā)揮其病理作用，引發(fā)肥胖、糖尿病、IBD、癌癥等疾病，嚴(yán)重危害人類健康[15-16]。

2.2IBD患者體內(nèi)菌群代謝病理特征IBD是一類與經(jīng)濟(jì)發(fā)展和環(huán)境因素密切相關(guān)的疾病。有資料[17]顯示，西方發(fā)達(dá)國(guó)家IBD的發(fā)病率為0.1%～0.2%，而在我國(guó)，IBD的發(fā)病率雖然呈逐年升高的趨勢(shì)，但目前僅為0.0132%，遠(yuǎn)低于西方發(fā)達(dá)國(guó)家。有研究[18]認(rèn)為，西方國(guó)家的生活方式可能會(huì)損傷人體腸道微生物定植的自然形態(tài)，同時(shí)破壞腸道內(nèi)微生物與黏膜免疫之間的相互作用，使得腸道菌群代謝失調(diào)，并失去其對(duì)于腸道免疫反應(yīng)的引導(dǎo)、調(diào)節(jié)等重要作用。

近年來(lái)，IBD與FMT相關(guān)性的研究逐漸增多。HIMMEL等[19]研究發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)菌群數(shù)量會(huì)隨著IBD的發(fā)生及發(fā)展逐漸增多，菌群種類呈降低趨勢(shì)。FRANK等[20]研究表明，與健康對(duì)照人群相比，IBD患者腸道內(nèi)優(yōu)勢(shì)菌群厚壁菌門(mén)和擬桿菌數(shù)量明顯減少，而放線菌門(mén)等非優(yōu)勢(shì)菌群則呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，且腸道內(nèi)菌群環(huán)境趨向于一種高度不穩(wěn)定的狀態(tài)。異常菌群的高度生長(zhǎng)，降低了腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)定性，導(dǎo)致腸道菌群的構(gòu)成發(fā)生變化，是誘發(fā)CD和UC的重要原因。

3 FMT與IBD

隨著對(duì)腸道內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)與消化道黏膜免疫理解的不斷深入，越來(lái)越多的臨床醫(yī)師和科研工作者開(kāi)始思考，以維持腸道內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，恢復(fù)消化系統(tǒng)微生物環(huán)境為基礎(chǔ)的FMT治療，是否可以成為IBD治療的新思路，它又是如何影響疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后呢？

3.1FMT與TBD的關(guān)系如前文所述，腸道內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)的改變?cè)贗BD的病理過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，而FMT對(duì)失調(diào)的腸道內(nèi)微生物環(huán)境效果明顯。有研究[21]表明，F(xiàn)MT可重建受損的腸道微生物菌落，抵御難辨梭狀芽胞桿菌(Clostridium difficile,C.difficile)等致病菌的定植和感染。同時(shí)有學(xué)者[22-24]發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)菌群動(dòng)態(tài)平衡的打破會(huì)造成腸道黏膜免疫力降低，這主要體現(xiàn)在腸道內(nèi)分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，sIgA)功能減退。sIgA作為腸黏膜上的主要免疫球蛋白，不僅可以聚集潛在和入侵的病原體使之易于通過(guò)蠕動(dòng)和黏液纖毛運(yùn)動(dòng)將其清除，還可以通過(guò)sIgA-免疫復(fù)合體特異地與腸派伊爾結(jié)(peyer’s patch,PP)中的M細(xì)胞結(jié)合，刺激黏膜中IL-4、IL-10和TGF-13等細(xì)胞因子生成，調(diào)節(jié)免疫功能，恢復(fù)腸道屏障的完整性。而FMT對(duì)腸道內(nèi)微生物環(huán)境穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)，則對(duì)腸道黏膜產(chǎn)生sIgA具有重要的促進(jìn)作用。同時(shí)有文獻(xiàn)[25]表明，F(xiàn)MT還可以通過(guò)穩(wěn)定腸道微生物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，激發(fā)腸道菌群與腦-腸軸(gut-brain axis)的功能反應(yīng)。作為連接大腦和腸道，互傳信息的雙向通訊系統(tǒng)，腦-腸軸是介于大腦和腸道之間最重要的物質(zhì)。腦-腸軸功能的穩(wěn)定，在預(yù)防IBD等腸道功能失調(diào)疾病發(fā)生中具有重要的意義。

3.2當(dāng)前FMT的進(jìn)展及其對(duì)IBD的治療及預(yù)后

3.2.1 現(xiàn)階段FMT的發(fā)展：現(xiàn)階段FMT治療方法主要是通過(guò)將健康人群糞便中的功能菌群進(jìn)行體外制備，借助胃鏡、腸鏡、鼻-空腸管、造瘺口、灌腸等方法將健康者糞便移植到患者胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腸道及腸道外疾病的治療作用[26]。傳統(tǒng)的糞菌制備主要是通過(guò)人工控制機(jī)器進(jìn)行糞便的攪拌、加工、過(guò)濾及糞菌的培養(yǎng)，然而這種方法存在效率低、糞菌質(zhì)量難以控制等問(wèn)題，并且糞便中一些成分，比如寄生蟲(chóng)卵，也很難通過(guò)人工進(jìn)行分離[27]。

2014年，我國(guó)張發(fā)明團(tuán)隊(duì)率先提出通過(guò)智能糞菌處理系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化的采集糞便、分離糞菌，獲得高度純化的菌群，再經(jīng)內(nèi)鏡或引流管將量化的菌液注射到患者腸道病變部位。這種方法可以在一定程度上縮短糞便分離的時(shí)間，同時(shí)改良糞菌的純度，大大提高了糞菌提純的質(zhì)量和效率[28]。同時(shí)在糞菌輸注的途徑上，經(jīng)內(nèi)鏡結(jié)腸植管輸注(TET)等途徑相比傳統(tǒng)的口服、腹腔鏡注射等移植途徑也更加簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)，同時(shí)也有利于短期內(nèi)多次重復(fù)治療和全腸道給藥等目的的實(shí)現(xiàn)[29]。

3.2.2 FMT在IBD中的治療及預(yù)后：現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于FMT在IBD治療中的應(yīng)用關(guān)注較晚。1989年BENNET等[30]第一次嘗試通過(guò)移植健康人的糞菌治療1例UC患者，成功緩解其臨床癥狀并使其腸道組織學(xué)檢查得到明顯改善。這一研究成果引起了科研及臨床工作者的廣泛關(guān)注，并引發(fā)了此后關(guān)于FMT在IBD治療及預(yù)后中作用的研究熱潮。2003年，BORODY等[31]在對(duì)6例重型反復(fù)發(fā)作的活動(dòng)性UC患者進(jìn)行FMT治療后，極大地逆轉(zhuǎn)了其臨床癥狀及組織學(xué)改變，并一定程度上延緩了其復(fù)發(fā)的時(shí)間，同時(shí)降低了UC發(fā)作的活動(dòng)性。至于FMT在CD治療中的應(yīng)用，2014年KAO等[32]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT能有效改善CD患者腸道內(nèi)的菌群結(jié)構(gòu)并緩解CD的癥狀。同年，SUSKIND等[33]報(bào)道了10例CD輕-中度患兒通過(guò)清腸并鼻胃管輸注菌群，其中5例患兒在6周后病情得到臨床緩解。

4 現(xiàn)存問(wèn)題

作為臨床上治療IBD的新希望，F(xiàn)MT雖然在許多方面顯示了自己在疾病預(yù)防、治療及康復(fù)過(guò)程中的優(yōu)勢(shì)，然而隨著科學(xué)研究的深入，關(guān)于FMT療效及其安全性的爭(zhēng)議也逐漸顯現(xiàn)。JOOSSENS等[34]對(duì)4例CD患者行FMT后，其中3例出現(xiàn)了發(fā)熱、腹部輕壓痛等不適癥狀。ANGELBERGER等[35]報(bào)道顯示，在對(duì)5例中-重度UC患者行FMT治療的過(guò)程中，3例患者有臨床癥狀減輕的跡象，其余2例卻出現(xiàn)癥狀加重的情況。有學(xué)者[36]認(rèn)為，F(xiàn)MT的不良反應(yīng)包括腹脹、腹痛、便秘等。同時(shí)還有報(bào)道[37]認(rèn)為，F(xiàn)MT會(huì)導(dǎo)致消化道出血、腹膜炎甚至加重疾病進(jìn)展，引發(fā)多種并發(fā)癥的發(fā)生。而在FMT的操作過(guò)程中，現(xiàn)階段，雖然標(biāo)準(zhǔn)化的糞菌生產(chǎn)已初具雛形，但由于供體中許多傳染疾病仍難以排除，導(dǎo)致菌糞中仍有可能存留大量致病微生物[38]。我們猜測(cè)，F(xiàn)MT的過(guò)程中，殘留致病菌的存在或許是造成IBD加重的重要原因。除此之外，F(xiàn)MT還存在移植菌群難以保存、移植流程過(guò)于復(fù)雜及供體篩選過(guò)程中倫理爭(zhēng)議等一系列問(wèn)題[39-40]。

5 展望

作為一種近年來(lái)逐漸興起的新技術(shù)，F(xiàn)MT被認(rèn)為在各種疾病的治療與康復(fù)中具有廣闊的研究前景和巨大的潛能，尤其對(duì)于難治復(fù)發(fā)性IBD治療，F(xiàn)MT更被給予厚望。然而目前為止，關(guān)于FMT的作用機(jī)理及其治療的療效和安全性等卻仍飽受爭(zhēng)議。不過(guò)可以確信的是，隨著科學(xué)研究的不斷深入，在未來(lái)對(duì)于IBD的臨床治療上，F(xiàn)MT一定會(huì)發(fā)揮它更好的作用。

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