1951周期夫精人工授精結(jié)局的影響因素分析

鄧冰冰 沙艷偉 林津 張玲 高海杰 李萍

人工授精是將精子通過非性交方式注入女性宮腔內(nèi)，使女性受孕的輔助生育技術(shù)。根據(jù)精子來源分為供精人工授精（AID）以及夫精人工授精（AIH），而本研究討論的是AIH，作為一種相對簡單、經(jīng)濟、且創(chuàng)傷小的助孕方式，在不孕癥臨床治療中被廣泛使用，但其臨床妊娠率僅15%～20%[1-2]，累計妊娠率低于25%[3-4]，影響結(jié)局的因素眾多，研究主要圍繞年齡、剖宮產(chǎn)術(shù)后瘢痕子宮、卵巢功能減退、治療方案及助孕次數(shù)等對AIH助孕結(jié)局的影響展開討論。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2011年11月—2017年9月在我科接受AIH治療的不孕夫婦，共1 951個周期。年齡21～45歲，平均年齡（30.37±4.05）歲，平均不孕年限（3.41±2.05）年，其中原發(fā)不孕1 215周期，繼發(fā)不孕736周期。合并瘢痕子宮54例，共86周期。按照年齡分組：＜35歲組、35～39歲組及≥40歲組分別有1 639、267、45周期，其中年齡超過35歲即為高齡[5]。

1.2 方法

1.2.1 患者的準備 所有進入AIH治療周期的不孕夫婦，均需簽署相關(guān)《知情同意書》，且符合我國《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》規(guī)定的適應(yīng)癥，并排除禁忌癥。夫婦雙方進行常規(guī)體檢，排除嚴重內(nèi)外科疾病、傳染病以及生殖系統(tǒng)感染。所有女方行基礎(chǔ)內(nèi)分泌檢查，對有異常者進行治療后才進入治療周期；經(jīng)陰道B超評估卵巢基礎(chǔ)竇卵泡及排除內(nèi)膜異常，月經(jīng)規(guī)律者，予監(jiān)測排卵情況；同時進行子宮輸卵管碘油造影（HSG）/輸卵管通液術(shù)了解輸卵管的通暢度，以排除雙側(cè)輸卵管梗阻者。男方行精液常規(guī)檢查2～3次，以排除無精癥和嚴重的少弱精子癥。

1.2.2 卵泡監(jiān)測 既往月經(jīng)周期規(guī)律的患者，采用自然周期，必要時添加適量促性腺激素（Gn）。對于月經(jīng)周期不規(guī)則、PCOS等排卵障礙及自然周期AIH失敗史的患者予采用促排卵治療，可分為來曲唑（LE）促排、克羅米芬（CC）及促性腺激素低量遞增方案。

1.2.3 精液的制備 禁欲3～7天，手淫法采集精液于取精杯中，置37℃水浴箱內(nèi)液化30 min后，進行常規(guī)檢查，然后用spermgrad梯度離心法處理精液，制成0.5 ml精子混懸液。

1.2.4 授精時機 我科所有不孕女性AIH均為宮腔內(nèi)人工授精（IUI）。當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑達到16～20 mm，同時可結(jié)合血或尿LH上升，在LH峰后24 h內(nèi)或無LH峰出現(xiàn)時HCG注射后24～36 h行IUI。若次日優(yōu)勢卵泡未排，則再次予IUI治療。若平均直徑≥14 mm的卵泡≥3枚，則予取消該周期助孕治療。

1.2.5 授精方法 取膀胱截石位，以無菌生理鹽水擦洗外陰，鋪無菌巾，擦洗陰道。將處理后的精液吸入1 ml注射器，與授精管連接，將授精管送入宮腔，緩慢推注精液進入宮腔，停留30 s后取出導(dǎo)管，患者靜臥床30 min后離院。

1.2.6 黃體支持 所有婦女均接受黃體支持，排卵后當(dāng)日開始每日口服地屈孕酮片10 mg，每日2次，黃體酮軟膠囊100 mg，每日2次，若優(yōu)勢卵泡成熟時血雌激素水平偏低（≤150 pg/ml）或內(nèi)膜≤8 mm，則予添加雌二醇1～2 mg，每日2次。

1.2.7 卵巢儲備功能減退（DOR）診斷 具備以下情況中2條者可診斷為卵巢功能減退：雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)竇卵泡（AFC）＜7枚；基礎(chǔ)FSH水平＞10 U/L；抗苗勒氏管激素（AMH）＜2.0 ng/ml。

1.2.8 助孕結(jié)局的評價指標(biāo) 排卵后14 d行血hCG水平測定，陽性為生化妊娠，IUI后4～5周陰道超聲發(fā)現(xiàn)妊娠囊和原始心管搏動，確診為臨床妊娠，包括宮外孕。受精卵在子宮體腔以外著床并生長發(fā)育則稱為異位妊娠。早期自然流產(chǎn)為妊娠12周前終止者，未包括生化妊娠。計算臨床妊娠率（臨床妊娠周期數(shù)/總周期數(shù)），異位妊娠率（異位妊娠周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)），早期流產(chǎn)率（早期流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用 （±s）表示，采用t檢驗，多組間均數(shù)比較采用ANOVA。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AIH助孕結(jié)局概況

資料統(tǒng)計，AIH的臨床妊娠率為14.8%（289/1 951），流產(chǎn)率為12.8%（37/289），異位妊娠發(fā)生率5.2%（15/289），雙胎妊娠率4.2%（12/289）。原發(fā)不孕與繼發(fā)不孕女性的臨床妊娠率分別為14.9%（181/1 215）、14.7%（108/736），早期流產(chǎn)率分別為13.3%（24/181）、12.0%（13/108），異位妊娠率分別為6.6%（12/181）、2.8%（3/108）。

2.2 不同年齡分組基本情況及AIH助孕結(jié)局比較

女性年齡在＜35歲組、35～39歲組及≥40歲組的基本情況及助孕結(jié)局見表1，不孕年限在≥35歲的女性中高，bFSH、BMI隨著年齡增加而增加，而AFC反之。隨著年齡增高，臨床妊娠率降低，早期流產(chǎn)率及繼發(fā)性不孕癥的比率升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。高齡女性（≥35歲）臨床妊娠率僅為9.6%（30/312），早期流產(chǎn)率高達33.3%（9/30）。

表1 不同年齡分組基本情況及AIH助孕結(jié)局比較

表2 DOR與非DOR組助孕情況的比較

表3 不同年齡組DOR女性助孕結(jié)局情況分析

表4 瘢痕子宮與非瘢痕子宮助孕情況的比較

表5 自然周期及不同促排方案的助孕結(jié)局比較

2.3 DOR女性的助孕情況分析

根據(jù)診斷標(biāo)準，本研究DOR患者共行AIH助孕75周期。DOR組與非DOR組的情況見表2。非DOR組的不孕女性年齡、bFSH較DOR組低，AFC較DOR組高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組的臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、不孕年限無差異。不同年齡組DOR女性結(jié)局見表3。＜35歲的DOR女性AIH臨床妊娠率16.7%（7/42），≥35歲僅為9.1%（3/33）。＜35歲女性繼發(fā)不孕共12例，5例臨床妊娠，而原發(fā)15例，僅2例妊娠。

2.4 瘢痕子宮與非瘢痕子宮不孕女性基本資料與助孕情況的比較

非瘢痕不孕女性總共1 865周期，臨床妊娠280例。54例瘢痕子宮的不孕女性，共接受86周期的AIH治療（見表4）。＜35歲組、35～39歲組及≥40歲組的臨床妊娠率分別為12.5%（6/48）、6.1%（2/33）、20%（1/5），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。瘢痕子宮組臨床妊娠率10.5%（9/86），較非瘢痕子宮組低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。早期流產(chǎn)率較高，雖然差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但可能跟瘢痕子宮組的年齡較高有關(guān)，瘢痕子宮組4例早期流產(chǎn)者，年齡分別為33、36、36、40歲。

2.5 不同治療方案的助孕結(jié)局

不同治療方案的臨床妊娠率、異位妊娠率有差異，其中自然周期組的臨床妊娠率較促排卵方案低，且無異位妊娠發(fā)生，促排卵方案的異位妊娠率高，尤其是CC促排組。促排卵方案的早期流產(chǎn)率偏高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表5）。

2.6 AIH助孕周期次數(shù)與妊娠情況分析

第1、2、3周期AIH臨床妊娠率無差異（χ2=0.51，P＞0.05），見表6。接受第4、5次AIH助孕女性較少。

表6 AIH助孕周期數(shù)妊娠情況分析

3 討論

AIH作為一種簡便、經(jīng)濟、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥發(fā)生率低的輔助生殖技術(shù)，在臨床中應(yīng)用廣泛，但臨床妊娠率很難超過20%[1]，重復(fù)治療周期的累積妊娠率約為25%[3]，因此，需嚴格把控所有可能影響的因素。二胎開放后，臨床面臨了更多的挑戰(zhàn)，如高齡、瘢痕子宮、卵巢功能減退等，現(xiàn)研究主要討論上述因素及治療方案與助孕次數(shù)對AIH結(jié)局的影響。

本資料顯示AIH的臨床妊娠率與文獻報道相近，而流產(chǎn)率、異位妊娠率、雙胎妊娠率均較文獻報道中低[2]。AIH助孕雙胎率低，且無高序多胎發(fā)生，可能是治療方案以LE促排及Gn低量遞增法為主，多卵泡發(fā)育的發(fā)生率較低。資料顯示促排卵方案，尤其以LE、Gn促排卵方案的妊娠率較高，且早期流產(chǎn)率、異位妊娠率比CC促排卵組均較低，與文獻報道[6-7]結(jié)果一致，可能跟CC的抗雌激素作用有關(guān)；且LE促排單卵泡發(fā)育效果好[8]，目前我科極少采用CC。中國的生殖專家們在共識中提出，基于現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，建議如女性年齡＜35歲合并不孕年限＞2年或年齡35～40歲合并不孕年限＞1年，首選AIH治療。較期待治療、定期性生活或自然周期AIH，誘導(dǎo)排卵配合AIH提高患者臨床妊娠率[9]。治療方案可影響助孕結(jié)局，我們需慎重方案的選擇，高齡患者可以建議促排卵治療，但需注意劑量的調(diào)整，避免多卵泡發(fā)育及多胎妊娠的發(fā)生。

女性年齡是影響妊娠的重要因素，本研究資料分析的結(jié)果也顯示隨著年齡增大，妊娠率降低、早期流產(chǎn)率增高。高齡，生育力下降，表現(xiàn)為卵泡數(shù)量的減少和卵子質(zhì)量的下降，而資料顯示＜35歲DOR女性臨床妊娠率16.7%，＞35歲僅為9.1%，年輕DOR女性妊娠率較高，說明高齡除了影響卵泡數(shù)量，更影響卵子質(zhì)量[10]。＜35歲DOR組繼發(fā)不孕者妊娠率高于原發(fā)不孕組，提示有孕產(chǎn)史的DOR妊娠率高，可能跟繼發(fā)不孕患者已排除受精障礙等不易查明的因素有關(guān)。綜上，卵巢功能減退不影響AIH助孕，對于年輕DOR患者應(yīng)積極治療，尤其是有孕產(chǎn)史者，若無其他不孕因素，可以首選AIH助孕。3周期的IUI治療對于年齡＜35歲的不孕女性是最佳的[2]。我中心資料顯示除了10例AIH助孕有臨床妊娠史的不孕女性，余患者行AIH助孕不超過3周期，且前3周期臨床妊娠率無差異，與Custers等報道的前2周期妊娠率最高[3]不一致，可能跟我中心嚴格控制行第3周期AIH的條件有關(guān)。因此，需把握好相關(guān)指征，避免耽誤不孕女性的治療以及過度治療，增加患者的經(jīng)濟及心理負擔(dān)。

而高齡女性，特別是年齡＞40歲的患者，IUI的妊娠率降低[11]，而臨床上，我們制定助孕決策需結(jié)合多個因素考慮，AIH的治療費用遠低于IVF助孕，對于尚未達到明確IVF助孕指征的患者，我們可否選擇AIH助孕？文獻報道應(yīng)立即對這部分女性進行積極評估和治療[5，12]，但并未具體闡述該如何治療。文獻報道，40～41歲患者行Gn聯(lián)合AIH失敗后應(yīng)及時轉(zhuǎn)IVF治療，而再高齡者，IVF可作為優(yōu)先選擇[13]。Ray等認為年齡＞40歲不明原因不孕者，不管不孕年限，Gn聯(lián)合IUI治療2周期后，若仍未獲得妊娠，建議轉(zhuǎn)IVF助孕[14]。喬杰等認為如年齡＞40歲，IVF-ET可作為一線治療方式[9，13-14]。雖然生殖專家們一直致力于制定高齡助孕相關(guān)政策[5]，但目前尚缺乏指南，仍需在臨床上進一步研究，以提供依據(jù)。另外，隨著年齡增大，BMI升高，提示高齡女性代謝異常發(fā)生率增高，后者可能影響受孕、增加孕產(chǎn)期母兒并發(fā)癥風(fēng)險以及對助孕治療存在潛在的風(fēng)險，故應(yīng)做好高齡患者內(nèi)外科疾病等的管理。

由于計劃生育政策的限制，以往我國多數(shù)女性僅生育一胎，出于對陰道分娩疼痛的逃避及一些社會因素，多數(shù)孕婦傾向于剖宮產(chǎn)[15]，因此，我國成為剖宮產(chǎn)率最高的國家之一[16]。隨著“二孩政策”的放開，選擇生育二胎的主力軍正是剖宮產(chǎn)率最高時期的女性，因此，尋求診治的瘢痕子宮再生育女性增加。研究資料顯示瘢痕子宮者臨床妊娠率較低（10.47% vs. 15.01%），雖然差異尚無統(tǒng)計學(xué)意義，可能跟樣本量少有關(guān)。瘢痕子宮妊娠率下降可能機制如下：（1）瘢痕憩室的形成降低了生育力：子宮切口憩室患者持續(xù)的異常出血增加了宮腔內(nèi)膜炎癥反應(yīng)，干擾受精卵的著床，降低了妊娠率。（2）雖然已經(jīng)做了檢查提示至少一側(cè)輸卵管通暢，但剖宮產(chǎn)手術(shù)史增加了盆腔粘連的發(fā)生，可能影響了輸卵管的功能[17]，導(dǎo)致AIH妊娠率降低。（3）瘢痕子宮組平均年齡較非瘢痕子宮組高，但瘢痕子宮組不同年齡組間妊娠率無差異，年齡是否為影響因素，需待進一步積累樣本量深入分析。流產(chǎn)率增高可能跟內(nèi)膜炎癥有關(guān)，也可能是年齡因素導(dǎo)致，因例數(shù)少，有待積累樣本量后進一步分析。總之，瘢痕子宮者接受助孕前應(yīng)充分評估子宮及內(nèi)膜情況。而最重要的是從預(yù)防開始，避免無指征剖宮產(chǎn)，認真做好孕期保健工作及產(chǎn)前科普宣傳工作，鼓勵自然順產(chǎn)，減少剖宮產(chǎn)。

綜上所述，高齡、瘢痕子宮患者妊娠率降低，故AIH助孕應(yīng)慎重。AIH助孕成功率受多個因素影響，臨床上，應(yīng)該結(jié)合患者年齡、孕產(chǎn)史、不孕年限等相關(guān)影響因素制定處理策略，包括治療方案、治療次數(shù)以及進一步轉(zhuǎn)IVF助孕的時機等。

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