胸腔積液γ-干擾素釋放試驗(yàn)對結(jié)核性胸腔積液診斷價(jià)值的Meta分析

李慧敏， 馬清光， 李洪英

（上海市大場醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200444）

胸腔積液是臨床常見癥狀，由結(jié)核、腫瘤、肺炎等多種病因造成。能否快速確診結(jié)核性胸腔積液會(huì)對患者的轉(zhuǎn)歸起到關(guān)鍵性作用。而傳統(tǒng)的病原學(xué)檢查，如結(jié)核培養(yǎng)和涂片的陽性率較低，胸膜活檢是侵入性操作，技術(shù)難度較大。近年來有報(bào)道稱胸腔積液γ-干擾素釋放試驗(yàn)（interferon-gamma release assay ，IGRA）對診斷結(jié)核性胸腔積液有較高的價(jià)值[1-10]，但由于單項(xiàng)研究存在樣本量偏小、閾值效應(yīng)等問題，而且國外也有IGRA對結(jié)核性胸膜炎診斷價(jià)值較低的報(bào)道[11-12]。同時(shí)鑒于我國結(jié)核病的發(fā)病率較高，為進(jìn)一步明確IGRA對結(jié)核性胸腔積液的診斷價(jià)值，本研究采用Meta分析對當(dāng)前相關(guān)研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以期為胸腔積液IGRA的臨床應(yīng)用提供更可靠的依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：國內(nèi)外已發(fā)表的研究胸腔積液IGRA診斷結(jié)核性胸腔積液的相關(guān)文獻(xiàn)。（2）研究對象：結(jié)核性胸膜炎患者，依據(jù)金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷：胸膜活檢發(fā)現(xiàn)干酪樣壞死或肉芽腫性炎，痰或胸腔積液涂片抗酸染色陽性或結(jié)核培養(yǎng)查到抗酸桿菌，診斷性抗結(jié)核治療后患者胸腔積液減少或全身癥狀緩解。（3）方法：待評價(jià)試驗(yàn)為IGRA，包括結(jié)核感染T細(xì)胞檢測（T-SPOT.TB）和QuantiFERON TB（QFT）。（4）結(jié)局指標(biāo)：合并敏感性、合并特異性、合并陽性似然比、合并陰性似然比、合并診斷優(yōu)勢比、匯總受試者工作特征（summary receiver operating characteristic，SROC）曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)發(fā)表的文章。（2）不同的文章疑似采用了相同的病例，排除質(zhì)量相對不好者。（3）重要數(shù)據(jù)報(bào)告缺失或指標(biāo)不明確的文章。（4）排除對照組患者有人類免疫缺陷病毒感染、免疫抑制劑使用史，且對照組僅有腫瘤性胸腔積液單一病種的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

使用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Medline、The Cochrane Library（2015年第6期）、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)和維普網(wǎng)，全面收集胸腔積液IGRA診斷結(jié)核性胸腔積液的相關(guān)研究。中文文庫檢索詞包括γ-干擾素釋放試驗(yàn)、T-SPOT、IGRA、ELISASPOT、胸腔積液和胸膜炎；英文文庫檢索詞包括Tuberculous Pleurisies、pleural、interferon gamma release assay、T spot、enzyme-linked immunosorbent spot等。檢索時(shí)限均為從建庫至2016年7月1日。以PubMed為例，其具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評價(jià)

由2位評價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取資料，評價(jià)所納入研究的偏移風(fēng)險(xiǎn)，遇到有分歧時(shí)討論解決或交由第三方協(xié)助裁定。主要內(nèi)容包括文獻(xiàn)偏移風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的相關(guān)內(nèi)容、第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究來源、例數(shù)、診斷方法以及四格表數(shù)據(jù)[真陽性（true positivity，TP）、真陰性（true negativity，TN）、假陰性（false negativity，F(xiàn)N）、假陽性（false positivity，F(xiàn)P）]等。采用QUADAS-2[13]（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2）工具進(jìn)行所納入研究的偏移風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Meta-Disc 1.4軟件進(jìn)行Meta分析，采用Stata軟件分析發(fā)表偏移。計(jì)算合并敏感性、合并特異性、合并陽性似然比、合并陰性似然比、合并診斷優(yōu)勢比，繪制SROC 曲線并計(jì)算AUC。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)734篇，經(jīng)逐層篩選，僅納入用金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷的文獻(xiàn)，按照排除標(biāo)準(zhǔn)排除不符合要求的文獻(xiàn)，最終獲得27項(xiàng)研究[3-31]，共包括2 072例患者。其中21項(xiàng)研究采用了T-SPOT.TB的實(shí)驗(yàn)方法，8項(xiàng)研究采用了QFT的實(shí)驗(yàn)方法，QuantiFERON TB GOLD（QFT-G）和QuantiFERON TB GOLD in-tube（QFT-GIT）都是QFT的改良方法。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖2。

2.2 納入研究的基本特征和偏移風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

本研究共納入27項(xiàng)研究，涉及胸腔積液患者2 107例，其中試驗(yàn)組1 222例，對照組885例。所納入研究的基本特征見表1。本研究采用QUADAS-2工具進(jìn)行偏移風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，QUADAS-2工具共由4個(gè)部分組成：（1）病例的選擇；（2）待評價(jià)試驗(yàn)；（3）金標(biāo)準(zhǔn)；（4）病例流程和進(jìn)展情況。因?yàn)楸狙芯恳試?yán)格的金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)作為篩選文獻(xiàn)的基本條件，所以在“金標(biāo)準(zhǔn)”部分基本不存在偏移風(fēng)險(xiǎn)，但在“待評價(jià)試驗(yàn)”部分有14篇文獻(xiàn)存在較高的偏移風(fēng)險(xiǎn)。偏移風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)見圖3。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1

圖3 納入研究的偏移風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

SROC曲線不呈“肩臂狀”改變，提示定性評價(jià)沒有閾值效應(yīng)。Spearman相關(guān)系數(shù)為-0.337（P=0.073），提示定量評價(jià)也沒有閾值效應(yīng)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：合并敏感性為0.85[95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）0.83～0.87]，合并特異性為0.85（95%CI 0.83～0.88），合并陽性似然比為5.37（95%CI 3.38～8.53），合并陰性似然比為0.16（95%CI 0.09～0.26），合并診斷優(yōu)勢比為41.51（95%CI 17.48～97.61），AUC為0.930 0。見圖4～圖6。

采用“實(shí)驗(yàn)方法”（分為T-SPOT.TB、QFTGIT、QFT-G和QFT 4個(gè)組）、“發(fā)表時(shí)間”（分為2014—2017年、2011—2013年和2010年以前發(fā)表3個(gè)組）、“來源”（分為中國大陸和其他來源2個(gè)組）和“是否為前瞻性研究”（分為是、否和不明3個(gè)組）4個(gè)變量來做Meta分析，根據(jù)P值從大到小按照逆方差權(quán)重法依次排除“是否為前瞻性研究”（P=0.653 8）、“實(shí)驗(yàn)方法”（P=0.284 3）和“發(fā)表時(shí)間”（P=0.056 1）3個(gè)變量，最后得出“來源”的P值為0.000，提示研究間異質(zhì)性與所納入文獻(xiàn)的“來源”有關(guān)，來自中國大陸的研究診斷精確性是其他來源研究的20.85倍，合并診斷優(yōu)勢比為20.85（95%CI 6.19～70.30，P=0.000）。

圖4 IGRA診斷結(jié)核性胸腔積液合并敏感性的Meta分析

圖5 IGRA診斷結(jié)核性胸腔積液合并特異性的Meta分析

圖6 IGRA診斷結(jié)核性胸腔積液ROC曲線

對于“來源”為中國大陸的研究進(jìn)行亞組分析：合并敏感性為0.94，合并特異性為0.91，合并診斷優(yōu)勢比為147.38， AUC為0.973 8。對于“來源”為其他來源的研究進(jìn)行亞組分析：合并敏感性為0.67，合并特異性為0.75，合并診斷優(yōu)勢比為8.98，AUC為0.824 8。對于“實(shí)驗(yàn)方法”為T-SPOT.TB的文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析：合并敏感性為0.92，合并特異性為0.86，合并診斷優(yōu)勢比為81.80，AUC為0.959 8，表明實(shí)驗(yàn)方法為T-SPOT.TB的研究敏感性、特異性均較高，異質(zhì)性也明顯降低。對于“實(shí)驗(yàn)方法”為QFT（包括QFT-GIT、QFT-G和QFT）的文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析：合并敏感性為0.57，合并特異性為0.81，合并診斷優(yōu)勢比為6.73，AUC為0.833 4，表明敏感性和特異性均較低，異質(zhì)性較高，診斷優(yōu)勢比較低。

2.4 發(fā)表偏移

Begg's檢驗(yàn)發(fā)表偏移結(jié)果Z=0.02，P＞|Z|=0.985，提示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Egger's檢驗(yàn)偏移t=0.29，P=0.771，并且95%CI為（-0.787 0～1.050 6），提示發(fā)表偏移存在的可能性不大。見圖7。

圖7 IGRA診斷結(jié)核性胸腔積液發(fā)表偏移漏斗圖

3 討論

臨床上鑒別診斷結(jié)核性胸腔積液常常比較困難。IGRA是基于以結(jié)核分枝桿菌特異性抗原在體外刺激T細(xì)胞產(chǎn)生γ-干擾素的原理為基礎(chǔ)的體外免疫診斷技術(shù)，檢測結(jié)果可判斷受檢宿主的T細(xì)胞對結(jié)核分枝桿菌特異性抗原是否有記憶，因此其臨床意義為檢測機(jī)體是否感染過結(jié)核分枝桿菌[31]。當(dāng)結(jié)核分枝桿菌進(jìn)入胸膜時(shí)，胸膜將發(fā)生一系列的遲發(fā)型超敏免疫反應(yīng)，在感染的過程中，會(huì)有大量T細(xì)胞聚集在炎癥周圍以對抗感染。由于結(jié)核抗原T細(xì)胞具有向病變部位集中的特點(diǎn)，故本研究將來自病變部位的胸腔積液作為檢測對象，探討IGRA對結(jié)核性胸腔積液的診斷價(jià)值。

雖然此前曾有AGGARWAL等[11]和ZHOU等[12]進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示胸腔積液IGRA對結(jié)核性胸腔積液具有較低的診斷效能。而本研究Meta分析的結(jié)果顯示合并敏感性（0.85）、合并特異性（0.85）均較高，合并診斷優(yōu)勢比為41.31，SROC曲線的AUC為0.930 0，提示胸腔積液IGRA在診斷結(jié)核性胸腔積液中具有較高的診斷價(jià)值。分析原因，Aggarwal和Zhou等的研究并沒有納入中文文獻(xiàn)，而我國是結(jié)核病的高發(fā)國家，本研究納入了10篇中文文獻(xiàn)，同時(shí)還納入了最新的研究，從而提高了統(tǒng)計(jì)分析的全面性。本Meta分析漏斗圖、Begg's檢驗(yàn)和Egger's檢驗(yàn)的結(jié)果提示所納入的研究無明顯發(fā)表偏移。

Meta分析結(jié)果顯示，“來源”可能是異質(zhì)性來源的重要原因。通過異質(zhì)性分析及亞組分析發(fā)現(xiàn)，“來源”為中國大陸的文獻(xiàn)和“實(shí)驗(yàn)方法”為T-SPOT.TB的文獻(xiàn)敏感性（0.94、0.92），特異性（0.91、0.86），診斷優(yōu)勢比（147.38、81.80），AUC（0.973 8、0.959 8）均較高，診斷效能較優(yōu)。通過分析發(fā)現(xiàn)，本研究所納入的研究，凡是“來源”為中國大陸的實(shí)驗(yàn)方法都采用T-SPOT.TB，而中國大陸以外的文獻(xiàn)2種試驗(yàn)方法均有采用，因此實(shí)驗(yàn)方法的不同可能是造成異質(zhì)性的原因。LI等[32]在2015年針對酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)的Meta分析得出的敏感性（0.95）、特異性（0.90）、診斷優(yōu)勢比（88.26）、AUC（0.959 9）與本研究針對T-SPOT.TB亞組分析所得的結(jié)果較為一致。亞組分析的結(jié)果表明胸腔積液IGRA對中國人群結(jié)核性胸腔積液的診斷價(jià)值較高。我國是結(jié)核病高發(fā)國家，中國公民一出生均要接受卡介苗強(qiáng)制接種，而IGRA檢測方法所用結(jié)核分枝桿菌特異性抗原為早期分泌靶抗原6（early secretory antigenic target-6，ESAT-6）及培養(yǎng)濾液蛋白10（culture filtrate protein-10，CFP-10），其結(jié)果不受卡介苗接種的影響，致使IGRA更加適應(yīng)中國人群。

T-SPOT.TB檢測的是經(jīng)ESAT-6、CEP-10刺激后釋放γ-干擾素的T細(xì)胞，而QFT檢測的是經(jīng)ESAT-6、CEP-10刺激后T細(xì)胞釋放到上清液中的γ-干擾素。本研究亞組分析的結(jié)果表明，在診斷結(jié)核性胸腔積液時(shí)，T-SPOT.TB可能比QFT-GIT具有更好的效能。然而對于所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行深入分析，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)方法采用T-SPOT.TB的研究，有9項(xiàng)采用的是英國Oxford Immunotec Ltd.提供的試劑盒，有2項(xiàng)采用的是上海復(fù)星公司提供的試劑盒，其他6項(xiàng)沒有明確試劑盒來源。因?yàn)椴煌瑥S家、不同年代、不同批號試劑盒采用的抗原組合以及抗原劑量都有很大差異，這些均可能造成研究結(jié)果出現(xiàn)差異。另外所納入的采用QFT實(shí)驗(yàn)方法的文獻(xiàn)都是2012年以前發(fā)表的，其中有6篇采用QFT-GIT，1篇采用QFT-G，1篇采用QFT。實(shí)驗(yàn)技術(shù)的進(jìn)步、實(shí)驗(yàn)方法的改良以及質(zhì)控的更加嚴(yán)格也可能影響對實(shí)驗(yàn)方法的評價(jià)。

結(jié)核是一種慢性病，而且在我國有很多潛伏性結(jié)核病例，對于既往感染過結(jié)核而如今卻以其他類型的胸腔積液發(fā)病的病例篩選難度很大，這可能是造成不同文獻(xiàn)所納入對照組病例異質(zhì)性高的原因。本研究所納入的文獻(xiàn)研究組均經(jīng)嚴(yán)格的金標(biāo)準(zhǔn)篩選，而對照組病例的確診卻少有精確詳盡的描述。另外本研究所納入的文獻(xiàn)僅有14篇是前瞻性研究，有2篇是回顧性研究，有11篇沒有注明研究類型，盡管在Meta分析中顯示“是否前瞻性研究”不是造成異質(zhì)性的主要原因，而診斷性試驗(yàn)中較優(yōu)的應(yīng)該是前瞻性研究，這些都是本研究的不足之處。

綜上所述，胸腔積液IGRA在診斷結(jié)核性胸腔積液中具有較高的價(jià)值，尤其在我國人群中其診斷效能較高，而T-SPOT.TB可能有更好的診斷優(yōu)勢。期待以后有更多高質(zhì)量的研究，薈萃分析出更有價(jià)值的診斷結(jié)果。

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