影響鼻咽癌放療敏感性相關(guān)基因研究進(jìn)展

林康杰　楊小敏

摘 要：鼻咽癌大多數(shù)為低分化鱗癌，首選放射治療，但仍存在放療效果不理想情況。近些年來(lái)許多研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌放射治療中基因表達(dá)水平的變化對(duì)預(yù)測(cè)鼻咽癌內(nèi)在放療敏感度具有潛在價(jià)值，現(xiàn)已成為研究鼻咽癌放射敏感度的重要研究方向。從分子水平探討影響鼻咽癌放療敏感性因素，尋找更多預(yù)測(cè)鼻咽癌放療敏感性的敏感指標(biāo)以和提高放療敏感度的分子靶向治療藥物，為提高鼻咽癌放射治療的治愈率，降低患者復(fù)發(fā)率提供依據(jù)。本文將對(duì)近些年來(lái)對(duì)影響鼻咽癌放療敏感性相關(guān)基因研究進(jìn)展做一綜述。

關(guān)鍵詞：鼻咽癌；鱗癌；放療敏感性；基因

中圖分類號(hào)：R739.63 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.22.009

文章編號(hào)：1006-1959（2018）22-0026-06

Advances in Research on Genes Related to Radiotherapy Sensitivity of Nasopharyngeal Carcinoma

LIN Kang-jie1，2，YANG Xiao-min2

（1.Department of Otorhinolaryngology，Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000， Guangdong，China；

2.Department of Otorhinolaryngology，Huizhou Central People's Hospital，Huizhou 516000， Guangdong，China）

Abstract：Most nasopharyngeal carcinoma are poorly differentiated squamous cell carcinoma and radiotherapy is the first choice， but the effect of radiotherapy is not satisfactory.In recent years， many studies have found that the change of gene expression level in radiotherapy of nasopharyngeal carcinoma has potential value in predicting the radiosensitivity of nasopharyngeal carcinoma ，and has become an important research direction in the study of radiosensitivity of nasopharyngeal carcinom.We aim to explore the factors affecting the radiosensitivity of nasopharyngeal carcinoma at molecular level， and to find more sensitive indexes to predict the radiosensitivity of nasopharyngeal carcinom and molecular targeted therapy drugs to improve the radiosensitivity of nasopharyngeal carcinoma， in order to improve the cure rate of radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma and to provide the basis of reducing the recurrence rate of patients.This article reviews the recent advances in the study of genes associated with radiotherapy sensitivity in nasopharyngeal carcinoma.

Key words：Nasopharyngeal carcinoma；Squamous cell carcinoma； Radiosensitivity；Gene

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國(guó)長(zhǎng)江以南地區(qū)甚至東南亞其他國(guó)家常見的頭頸部惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均居頭頸部惡性腫瘤之首。因鼻咽癌發(fā)病部位隱匿，早期癥狀不明顯，大多數(shù)患者以頸部腫物或涕中帶血為主要癥狀到醫(yī)院就診時(shí)，已處于中晚期。此時(shí)放射治療敏感性成為鼻咽癌治療及預(yù)后的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。研究表明[1]，腫瘤細(xì)胞經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的放射線照射之后，某些基因、蛋白質(zhì)等出現(xiàn)表達(dá)異常，即放療的同時(shí)引起癌細(xì)胞發(fā)生了適應(yīng)性改變以抵抗放射線的殺傷，從而產(chǎn)生放療抵抗，影響放療效果，最終導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。因此，研究影響鼻咽癌放療敏感性相關(guān)基因以尋找相應(yīng)的分子靶向治療藥物、預(yù)測(cè)和提高NPC的放療敏感性、降低其放療抵抗性等多種治療手段，對(duì)改善 NPC治療預(yù)后具有重要意義。而放射敏感性與腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)，放療治療主要目的是破壞DNA導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，凋亡指數(shù)（AI）越高的細(xì)胞對(duì)放射抵抗性越小，放射治療效果也越好，因此促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡已作為惡性腫瘤放射增敏的重要研究方向，現(xiàn)就相關(guān)研究綜述如下。

1降低放療敏感性的相關(guān)基因

1.1 TNFAIP3基因 腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白3（tumor necrosis factor alpha induced protein 3，TNFAIP3）在機(jī)體內(nèi)的多種免疫、炎癥反應(yīng)、應(yīng)激、細(xì)胞增殖和凋亡中發(fā)揮重要調(diào)控作用與NF-κB信號(hào)通路相關(guān)，其主要通過(guò)抑制NF-κB的活化和腫瘤壞死因子介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡發(fā)揮上述作用[2]。研究發(fā)現(xiàn)TNFAIP3在低分化鼻咽癌，皮膚鱗狀細(xì)胞癌、肝癌、乳腺癌、膽管癌等多種腫瘤組織中表達(dá)水平明顯增高，且與腫瘤的分化程度、臨床分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、放療敏感性密切相關(guān)。TNFAIP3 mRNA在放療敏感性差的鼻咽癌患者表達(dá)顯著高于放療敏感的鼻咽癌患者。在放療抵抗鼻咽癌患者中，TNFAIP3 mRNA的表達(dá)量與TNM分期大小和有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈明顯正相關(guān)，即TNM分期越大或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，TNFAIP3 mRNA的表達(dá)量越高[3]。TNFAMP3 通過(guò)抑制NF-KB活性與阻斷TNF促進(jìn)鼻咽癌組織的多種免疫炎癥相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥刺激因子、細(xì)胞生長(zhǎng)因子、降解基質(zhì)的酶類，減弱腫瘤細(xì)胞之間的黏附性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。在放療過(guò)程中損傷癌細(xì)胞DNA，NF-κB主要通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)生存相關(guān)的信號(hào)通路參與了調(diào)控放療中DNA損壞修復(fù)過(guò)程，最后引起DNA分子中單個(gè)堿基突變和TNFAIP3單核苷酸多態(tài)性的形成，過(guò)度產(chǎn)生的細(xì)胞生長(zhǎng)因子和炎癥刺激因子的持續(xù)的作用最后導(dǎo)致了自身免疫功能紊亂。由于自身免疫功能紊亂，腫瘤細(xì)胞得以在多種細(xì)胞生長(zhǎng)因子作用下保持持續(xù)增殖[4]。因此，TNFAIP3基因是通過(guò)多種途徑影響機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致鼻咽癌細(xì)胞放療敏感性改變。

1.2原癌基因c-Met 間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（cellular-mesenchymal to epithelial transition factor，c-Met）基因是編碼肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的跨膜受體的一種原癌基因，表達(dá)的c-Met與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子有高度親和性，被活化后能與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)各種細(xì)胞的增殖、分化和侵襲。若c-Met過(guò)表達(dá)、c-Met 基因擴(kuò)增和c-Met基因突變會(huì)使HGF/c-Met信號(hào)通路過(guò)度活化，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展甚至轉(zhuǎn)移。有實(shí)驗(yàn)研究表明，放射治療過(guò)程中射線可激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)的HGF/c-Met 信號(hào)通路，引起癌細(xì)胞發(fā)生了適應(yīng)性改變以抵抗放射線的殺傷[6，7]。另一方面，De Bacco F等研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)放射線照射腫瘤細(xì)胞時(shí)，會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)所謂的DNA 損傷感受器-共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因（ataxiatelangiectasia-mutated gene， ATM），進(jìn)而激活NF-κB轉(zhuǎn)錄因子，使Met基因得以擴(kuò)增，最后導(dǎo)致多種腫瘤細(xì)胞發(fā)生增殖侵襲轉(zhuǎn)移與出現(xiàn)放療敏感性下降[7]。Liu T等利用 RNA干擾技術(shù)或者c-Met 酪氨酸激酶抑制劑阻斷HGF/c-Met信號(hào)通路后，可增高腫瘤細(xì)胞放射敏感性[8，9]。Kim Y等將研究具體到鼻咽癌發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌患者癌細(xì)胞的復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及放射治療不良預(yù)后與c-Met的表達(dá)量呈正相關(guān)[10，11]。在放射線照射下，腫瘤細(xì)胞中c-Met過(guò)表達(dá)并隨時(shí)間延長(zhǎng)而積累，進(jìn)而激活腫瘤細(xì)胞中HGF/c-Met 信號(hào)通路及其下游信號(hào)分子[6，12]，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化改變[13]，發(fā)生上述改變后腫瘤細(xì)胞之間的膜黏連蛋白E-cadherin 表達(dá)會(huì)減少，釋放入細(xì)胞核內(nèi)的β-catenin增多，繼而活化了Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，繼而參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞周期與凋亡[14，15]，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生獲得性放療抵抗。既往研究也已證實(shí)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路激活可以降低鼻咽癌放療敏感性[16]。因此，c-Met基因在放射過(guò)程中通過(guò)HGF/c-Met信號(hào)通路引起下游信號(hào)分子，進(jìn)而引起細(xì)胞周期改變，最后引起鼻咽癌放療敏感性降低。

1.3 Mn-SOD基因 目前已有研究支持自由基能致癌的觀點(diǎn)[17]。自由基可以斷裂細(xì)胞核內(nèi)的DNA雙鏈結(jié)構(gòu)，致使基因發(fā)生多種畸變，機(jī)體為了避免遺傳物質(zhì)遭到自由基破壞，產(chǎn)生相應(yīng)的保護(hù)機(jī)制-自由基清除防御系統(tǒng)。超氧化物歧化酶（SOD）家族是唯一能將超氧陰離子進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為無(wú)害的過(guò)氧化氫的活性氧自由基清除劑，其中由Mn-SOD基因翻譯合成的錳超氧化物歧化酶（Mn-SOD）是主要存在于需氧細(xì)胞的線粒體中主要的酶性自由基清除劑，甚至能夠清除由放射輻射刺激機(jī)體產(chǎn)生的氧自由基，最終維持機(jī)體內(nèi)氧化還原動(dòng)態(tài)平衡。放療產(chǎn)生的活性氧可激活NF-KB通路，從而增加Mn-SOD清除活性氧自由基能力，減少其導(dǎo)致的染色體畸變，進(jìn)而減輕腫瘤細(xì)胞的輻射氧化損傷[18]。Arora H等[19]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)抑制NF-KB信號(hào)通路時(shí)，腫瘤放療敏感度增高，抑制NF-KB活性時(shí)，可以提高腫瘤細(xì)胞放射凋亡率。在放療過(guò)程中腫瘤細(xì)胞內(nèi)線粒體功能表現(xiàn)活躍，其中線粒體內(nèi)的Mn-SOD基因表達(dá)及其表達(dá)產(chǎn)物功能活動(dòng)增加，Mn-SOD清除氧自由基能力增強(qiáng)，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受氧自由基的損傷。在放療敏感性差的鼻咽癌細(xì)胞中線粒體的功能活動(dòng)表現(xiàn)更為活躍， Mn-SOD放射激活閾值低[20]。鄧香群等[20]實(shí)驗(yàn)中，鼻咽癌在放療過(guò)程中放療抵抗組與放療敏感組對(duì)比Mn-SOD基因有明顯的表達(dá)改變，且在放療敏感性差的鼻咽癌中，Mn-SOD基因還參與了鼻咽癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，抑制Mn-SOD的表達(dá)可以阻礙鼻咽癌放療敏感性下降?？傊茄拾┓暖熋舾行越档团c其放療過(guò)程中抗氧化能力增強(qiáng)有關(guān)。

1.4 GRP78基因 GRP78基因表達(dá)的葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白 78（glucose regulated protein78，GRP78）是存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的分子伴侶，在多種應(yīng)激情況下誘導(dǎo)表達(dá)，維持應(yīng)激狀態(tài)（如射線照射）下繼續(xù)合成蛋白，從而維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，具有影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的刺激均能誘導(dǎo)GRP78的表達(dá)，以起到保護(hù)應(yīng)激細(xì)胞作用[22]。射線照射能使 DNA分子和蛋白質(zhì)發(fā)生損傷，導(dǎo)致細(xì)胞合成多種有機(jī)分子的質(zhì)與量發(fā)生變化，影響細(xì)胞的生存。但在放療敏感性差的鼻咽癌細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白合成功能活躍，比如應(yīng)激相關(guān)蛋白GRP78，表達(dá)增加的GRP78蛋白可參與放射受損的蛋白質(zhì)修飾、折疊和轉(zhuǎn)運(yùn)，且能維持機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下內(nèi)質(zhì)網(wǎng)持續(xù)合成蛋白，提高鼻咽癌細(xì)胞應(yīng)激生存能力，導(dǎo)致鼻咽癌放療敏感性下降[23]。另外，GRP78的表達(dá)提高腫瘤細(xì)胞免疫逃逸、腫瘤細(xì)胞抗凋亡和抵抗多種治療的能力。Lee E等[24]研究發(fā)現(xiàn)，GRP78的表達(dá)能夠抑制多種腫瘤細(xì)胞凋亡并促進(jìn)腫瘤的耐藥、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。GRP78也可成為某些腫瘤細(xì)胞膜的膜受體，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移等相關(guān)信號(hào)通路的形成。GRP78 基因上的一個(gè)增強(qiáng)子，能被放療造成局部組織低氧、缺氧等影響而誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄加之腫瘤細(xì)胞DNA在放療缺氧情況下?lián)p傷位點(diǎn)的不固定性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)放療敏感性降低，所以在放療缺氧的情況下，一些腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，另一些適應(yīng)了放療缺氧應(yīng)激進(jìn)一步發(fā)生增殖并出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，最終表現(xiàn)為放療效果變差。張芳芳等[25]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)放射及重金屬?gòu)?fù)合物形式等治療途徑可增加鼻咽癌細(xì)胞內(nèi)的GRP78表達(dá)，高表達(dá)的GRP78的鼻咽癌細(xì)胞放射照射下存活能力更強(qiáng)，即鼻咽癌細(xì)胞放療敏感性變差。所以，GRP78在維持蛋白質(zhì)合成與蛋白質(zhì)修復(fù)、抑制細(xì)胞凋亡、成為膜受體層面上，提高放射損傷、放射缺氧應(yīng)激能力。

2增強(qiáng)放療敏感性的相關(guān)基因

2.1 E1A基因 腺病毒5型早期區(qū)1A（AdSElA）基因是新近于人腺病毒發(fā)現(xiàn)的一種具抑制腫瘤功能的基因。E1A基因除了能抑制部分癌基因 （如HER-2/neu基因），還能增強(qiáng)多種抑癌基因（例如p53 基因）的表達(dá)，進(jìn)而影響癌細(xì)胞對(duì)放、化療抵抗性[26，27]。E1A提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物、射線及誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞因子的敏感性，轉(zhuǎn)染了E1A基因的腫瘤細(xì)胞射線照射后其生長(zhǎng)率明顯低于未轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞，DNA射線照射損傷程度及細(xì)胞凋亡比例也明顯高于未轉(zhuǎn)染細(xì)胞。肖華平等[28]將E1A基因轉(zhuǎn)染入人鼻咽癌細(xì)胞系CNE2成功后，觀察發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染后的鼻咽癌細(xì)胞較對(duì)照組放射敏感性顯著提高，且出現(xiàn)出現(xiàn)G2+M期阻滯及wtp53高表達(dá)，而對(duì)放射呈明顯抗性的S期細(xì)胞減少。Chougule PB等[29]發(fā)現(xiàn)當(dāng)腫瘤細(xì)胞大多數(shù)停滯于G2+M期時(shí)，可增加腫瘤細(xì)胞放射敏感性。周蓉蓉等[30]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)E1A基因能夠明顯抑制人鼻咽癌細(xì)胞裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)，能夠顯著增加人鼻明癌細(xì)胞裸鼠移植瘤對(duì)放射的敏感性。Sanehez等[31]推測(cè)E1A引起的凋亡是p53依賴性的且E1A能使細(xì)胞損傷的藥物和射線敏感性提高4～10倍。王曉雷等[32]亦報(bào)道了E1A基因?qū)︻^頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移鱗癌細(xì)胞放射治療具有增強(qiáng)敏感性的作用?？傊?，E1A基因通細(xì)胞周期調(diào)控引起腫瘤細(xì)胞G2+M期阻滯以及提高p53基因表達(dá)從而促進(jìn)CNE-2細(xì)胞射線照射后細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)為細(xì)胞放射敏感性增加。另外有研究表明，用腺病毒（Ad-E1A）載體轉(zhuǎn)染E1A基因進(jìn)入鼻咽癌CNE-2Z細(xì)胞后，ElA還可以通過(guò)抑制內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)來(lái)抑制腫瘤微血管的形成，從而減少鼻咽癌細(xì)胞生長(zhǎng)及合成放療抵抗所需物質(zhì)，進(jìn)而提高鼻咽癌細(xì)胞放療敏感性[30，33]。

2.2 maspin基因 Maspin是絲氨酸蛋白酶抑制劑（serpins）超家族的中一員。Maspin蛋白是一種具有抑瘤活性的絲氨酸蛋白質(zhì)酶抑制劑，能抑制多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。其抑瘤作用主要通過(guò)以下幾個(gè)方面：抑制腫瘤新生血管形成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、增加腫瘤細(xì)胞黏附性、抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)[34]。放療主要引起DNA分子的損傷，繼而使腫瘤細(xì)胞在分子水平上發(fā)生某些特定的變化，例如誘導(dǎo)某些基因表達(dá)的蛋白質(zhì)增高或降低從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，Maspin蛋白就屬于此類蛋白質(zhì)。另有文獻(xiàn)報(bào)道，放射常常能使放射部位產(chǎn)生多種氧化物，其中產(chǎn)生的一氧化氮有利于刺激Maspin蛋白合成的作用[35]。Marioni G等[36]研究結(jié)果提示，Maspin蛋白在頭頸鱗癌中的表達(dá)水平高低可受放化療影響。何倩等[37]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌CNE2細(xì)胞對(duì)放射線敏感且容易被誘發(fā)凋亡，是由于放射誘導(dǎo)了CNE2細(xì)胞Maspin蛋白表達(dá)，表達(dá)增高的Maspin蛋白促進(jìn)了CNE2細(xì)胞凋亡和改變了細(xì)胞周期（放射敏感的G2/M期細(xì)胞增多），細(xì)胞周期的改變反過(guò)來(lái)參與了放射誘導(dǎo)的CNE2放射反應(yīng)調(diào)節(jié)。另外，Eitel等[38]發(fā)現(xiàn)在低氧環(huán)境下，PTEN 和p53形成的共同通路可進(jìn)一步提高M(jìn)aspin蛋白表達(dá)，最后形成一個(gè)由PTEN/p53/Mapsin共同組成網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)調(diào)控細(xì)胞的生存。研究也表明[35，38]，p53可使在細(xì)胞周期的Gl/S期、G2/M期發(fā)生阻滯，該期的細(xì)胞對(duì)放療敏感。因此，p53、細(xì)胞周期和 Maspin蛋白共同參與了放射誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，Maspin蛋白可能通過(guò)p53和細(xì)胞周期阻滯調(diào)控了放射誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。因此，Maspin蛋白被認(rèn)為是評(píng)估鼻咽癌放療敏感性的潛在生物標(biāo)志物，是一種多途徑影響鼻咽癌放射反應(yīng)敏感的蛋白質(zhì)分子。

2.3 p53基因 p53基因是一種在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞分化、抑制細(xì)胞過(guò)度增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、維持DNA分子穩(wěn)定的作用的抑瘤基因。通常電離輻射致使輻射區(qū)細(xì)胞DNA分子過(guò)度損傷后，細(xì)胞可通過(guò)自身復(fù)雜的修復(fù)機(jī)制引起細(xì)胞凋亡，而DNA損傷較小能夠部分或完全修復(fù)的細(xì)胞則能存活。野生型P53[39]的作用靶點(diǎn)位于細(xì)胞周期的G1 期檢測(cè)點(diǎn)，若檢測(cè)到細(xì)胞DNA受損，則阻止該細(xì)胞進(jìn)入S期（該期具有明顯的放射呈抗性），并激活細(xì)胞內(nèi)修復(fù)相關(guān)的基因?qū)κ軗pDNA進(jìn)行修復(fù)，若細(xì)胞不能正常修復(fù)受損DNA，則促進(jìn)細(xì)胞凋亡，突變或功能失活的p53蛋白，無(wú)論放射劑量大小都會(huì)使DNA受損的細(xì)胞逃過(guò)細(xì)胞周期阻滯順利進(jìn)入S期同時(shí)參與有限度地修復(fù)受損的DNA，以減輕放射所導(dǎo)致的損傷，細(xì)胞得以繼續(xù)增殖而不會(huì)發(fā)生凋亡且放射抗性增加。Bristow RG等[40]的研究中彗星電泳結(jié)果證明，DNA分子雙鏈結(jié)構(gòu)斷裂后的重組修復(fù)中，突變型p53的細(xì)胞重組修復(fù)能力強(qiáng)于野生型p53細(xì)胞，細(xì)胞凋亡減少，輻射敏感性差。劉秀芳等利用基因工程技術(shù)轉(zhuǎn)染野生型 p53基因到p53功能失活或缺陷的鼻咽癌細(xì)胞，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)染后細(xì)胞放射敏感性增高[41]；另一方面，當(dāng)鼻咽癌細(xì)胞中p53基因被沉默后，細(xì)胞放射敏感性降低，提示p53基因參與了放療誘導(dǎo)的鼻咽癌細(xì)胞輻射損傷和凋亡過(guò)程[42]。黃闐等[43]曾對(duì)51例鼻咽癌患者進(jìn)行p53蛋白和PCNA檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)p53蛋白與PCNA表達(dá)具有顯著相關(guān)性，兩者在鼻咽癌放療療效中有協(xié)同作用，兩者表達(dá)增高者放射敏感性高。故p53對(duì)鼻咽癌細(xì)胞放療增敏作用，與其細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)功能密切相關(guān)。

3影響放療敏感性的基因表達(dá)比

Bcl-2 和 Bax是細(xì)胞凋亡相關(guān)基因家族中bcl-2兩個(gè)功能截然相反的成員，常以二聚體的形態(tài)存在，對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控具有重要作用，兩者的相對(duì)比是選擇細(xì)胞生存或者凋亡發(fā)生的關(guān)鍵因素[44]。Harima Y等[43]報(bào)道 bcl-2/bax的比率對(duì)受刺激信號(hào)后細(xì)胞選擇是否凋亡具有關(guān)鍵性作用，若Bcl-2蛋白表達(dá)占優(yōu)，則形成Bcl-2/Bcl-2同二聚體阻止細(xì)胞凋亡，反之 Bax表達(dá)占優(yōu)形成的Bax/Bax同二聚體促進(jìn)細(xì)胞凋亡，當(dāng)Bcl-2和Bax兩者表達(dá)平衡，形成的Bcl-2/Bax異二聚體占優(yōu)，則細(xì)胞存活期正常。影響該比率的多種變化大多是因?yàn)锽cl-2與 Bax蛋白之間形成的競(jìng)爭(zhēng)性二聚化作用。另外一方面，Bcl-2/Bax的比率是反映鼻咽癌放射敏感性和預(yù)測(cè)放療療效的重要指標(biāo)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道卵巢腫瘤細(xì)胞其Bcl-2/Bax比率的變化與其放射敏感性有關(guān)[44]。黃闐[45]的研究顯示Bax/Bcl-2的比率與鼻咽癌的放射敏感性及放療預(yù)后確實(shí)具有明顯相關(guān)性。Bax/Bcl-2比例高者，鼻咽癌放射治療較敏感且預(yù)后較好，而 Bax/Bcl-2比例低者，鼻咽癌放射治療敏感性較差且預(yù)后較差。結(jié)果也顯示了Bax/Bcl-2的比率高者與比率低者的生存率曲線有明顯差異。由此可知bcl-2/bax的比率高低可能在一定程度上可反映出鼻咽癌對(duì)放射治療敏感性和放療預(yù)后情況。

4總結(jié)

決定腫瘤細(xì)胞放射敏感性的因素很多，細(xì)胞凋亡是其中重要因素之一。單一基因難以全面反映鼻咽癌放療敏感性，而腫瘤細(xì)胞凋亡也是由多基因網(wǎng)絡(luò)式調(diào)控的。不同個(gè)體和不同類型的鼻咽癌細(xì)胞在放射治療過(guò)程中基因表達(dá)的類型不同，被抑制表達(dá)的基因也不同。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)更多新的放療敏感相關(guān)基因，并尋找這些基因的相關(guān)性而形成網(wǎng)絡(luò)。可以更直觀地了解鼻咽癌放療過(guò)程中，網(wǎng)絡(luò)式關(guān)聯(lián)基因表達(dá)水平上的變化，而不是過(guò)多地關(guān)注某個(gè)基因的變化。以期為放療預(yù)后提供成套預(yù)測(cè)指標(biāo)，利用激活或者轉(zhuǎn)染放療增敏基因和沉默放療抵抗基因等多種治療手段增強(qiáng)放療療效，甚至可能實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療。以期提高鼻咽癌放射治療的治愈率，降低患者復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率。

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收稿日期：2018-8-2；修回日期：2018-9-24

編輯/肖婷婷