中國兒童惡性實體瘤診治中存在的問題與對策

劉秋玲

惡性腫瘤在兒童中的發(fā)病率很低，常以百萬分之幾來表示，但卻是威脅兒童生命的主要疾病。隨著感染性疾病的有效控制，惡性腫瘤在我國兒童死因順位中已僅次于意外傷亡而躍居第二，已與歐美發(fā)達國家一致。半個世紀以來，在我國醫(yī)務工作者的共同努力下，惡性腫瘤患兒的預后已得到明顯改善，診治水平與歐美發(fā)達國家間的差距越來越小，如急性淋巴細胞白血病的診治水平在規(guī)范診療單位已達到國際先進水平[1-3]。我們應清楚看到，與歐美發(fā)達國家相比，無論在流行病學監(jiān)測、病因學研究，還是在規(guī)范診療、新藥研發(fā)與使用等多個環(huán)節(jié)，我國兒童惡性腫瘤尤其是惡性實體瘤的整體水平仍比較落后。目前，只有清楚地認識到這些差距，才能更快地推進我國兒童惡性實體瘤的診療工作，進而改善患兒預后。下面就我國兒童惡性實體瘤診治方面存在的一些主要問題及對策談幾點個人的看法。

1 流行病學方面

1.1 發(fā)病率與死亡率 迄今為止，我國尚沒有國家層面的基于整個兒童人群的有關兒童惡性腫瘤發(fā)病的獨立監(jiān)測登記系統，因而，也就缺乏全國性兒童腫瘤確切的發(fā)病及死亡數據。長期以來，對于兒童惡性實體腫瘤的發(fā)病情況，國內學者大多引用的是具有完善登記、隨訪制度的美國SEER(sureillonce epidemiology and end results)數據資料。根據SEER 1973—2010年的數據，美國15歲以下兒童惡性腫瘤的年發(fā)病率為155/100萬。而根據鮑萍萍等[4]統計，上海市2002—2004年兒童惡性腫瘤年發(fā)病率為120.3/100萬。從這一有限的數據看，似乎我國兒童惡性腫瘤的發(fā)病率較美國低，但該數據不是基于全國兒童總人數的整體發(fā)病數而失去代表性。從連續(xù)監(jiān)測數據看，美國兒童惡性腫瘤的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，而死亡率卻逐年下降[5]，說明其診療水平在不斷提高。Rodriguez Galindo等[6]報道，中國近五年兒童惡性腫瘤發(fā)病率每年以2.8%的速度遞增，每年新增惡性腫瘤兒童30 000～40 000例。事實上，我國惡性腫瘤兒童的死亡數據多是從各醫(yī)院的統計數據及《中國癌癥登記年報》而來，這些數據覆蓋人群有限，一些數據缺乏連續(xù)性，且每個醫(yī)院每年收治患者的數量及病種受到醫(yī)療市場變化、患者對醫(yī)院選擇等多方面因素的干擾，因此，很難準確評價我國兒童惡性腫瘤的發(fā)病和死亡變化趨勢。

1.2 疾病譜 兒童惡性腫瘤多發(fā)生于生長活躍且代謝旺盛的淋巴造血組織、間葉組織和胚胎殘留組織。在疾病譜方面，我國與歐美發(fā)達國家的大部分數據一致。除白血病外，兒童常見惡性實體腫瘤依次為中樞神經系統腫瘤、淋巴瘤和其他惡性胚胎性實體腫瘤。在胚胎性惡性實體腫瘤中，常見者為神經母細胞瘤、腎母細胞瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤、肝母細胞瘤、惡性生殖細胞瘤和視網膜母細胞瘤等[7,8]。

1.3 年齡與性別分布 我國兒童惡性實體瘤的年齡、性別分布亦與歐美國家一致。年齡上呈雙峰特點，51.8%以上的胚胎性惡性實體瘤主要發(fā)生于3歲以內，其中1歲以內以神經母細胞瘤為主，1歲以后以腎母細胞瘤為主[9]。5歲以后惡性實體瘤發(fā)病急劇減少。青春期前(10～14歲)出現第二個高峰，此期以肝癌、甲狀腺癌等上皮性腫瘤多見。性別分布上，兒童惡性實體瘤整體男性發(fā)病高于女性，個別腫瘤例外。

1.4 生存率 由于隨訪工作不到位，我國兒童惡性腫瘤的總體生存率一直沒有確切的數據。根據美國兒童腫瘤協作組(COG)和世界兒科腫瘤協會(SLOP)統計，目前美國兒童惡性腫瘤總的五年存活率達到78%，西歐達到75%[10]。2014年，通過對全國20多個登記處提交的資料分析后，我國第一次得出國家級的癌癥生存數據，其中兒童惡性腫瘤的五年生存率約為70%[11]，低于歐美等發(fā)達國家。這一數據同樣存在人群覆蓋率很低的問題，與實際情況存在較大偏差。

要改善這種局面，就應從政府層面建立健全我國兒童腫瘤登記系統，并為兒童腫瘤登記系統提供法律保障。開展基于全國兒童總人數的發(fā)病數據的調查，并進行實時更新。兒童腫瘤工作者也要切實做好隨訪工作。

2 病因學方面

關于兒童惡性腫瘤的病因學研究國內開展的較少，也缺乏系統研究。根據國外研究結果發(fā)現，兒童惡性腫瘤的發(fā)病主要與遺傳因素、胚胎發(fā)育異常及高危環(huán)境暴露等有關。已經發(fā)現多數兒童腫瘤的發(fā)病都與遺傳有關[12]，常呈雙側發(fā)病或多發(fā)性發(fā)病，或伴有多種先天畸形，常伴染色體異常，且常集中分布在若干條染色體上。

2.1 遺傳學因素 視網膜母細胞瘤雙側發(fā)病者占45%左右，腎母細胞瘤雙側發(fā)病者約5%，有些腎母細胞瘤伴單側肢體肥大。視網膜母細胞瘤常伴13號染色體長臂的缺失，腎母細胞瘤常出現1p、16q染色體雜合性缺失，腎母細胞瘤與WAGR綜合征、Beck-With-Wiedemann綜合征、Denys-Drash綜合征和神經纖維瘤?、裥偷冗z傳性癌癥綜合征有關。家族性多發(fā)性腺癌、第18號染色體三體(Edward綜合征)及Bech-With-Wiedemann綜合征使肝母細胞瘤的患病風險增加。1號染色體長臂和短臂、6號和20號染色體長臂上的畸變，以及性染色體的變化與肝母細胞瘤的發(fā)病有關。10%～55% 的神經母細胞瘤患者出現MYCN原癌基因的擴增和過表達。

2.2 胚胎發(fā)育因素 胚胎發(fā)育是一個連續(xù)性過程，受到孕前父母親身體狀況、宮內環(huán)境等多方面因素的影響。研究發(fā)現，孕前父母、孕期胎兒暴露于輻射、煙霧、殺蟲劑、有機溶劑、重金屬、某些病毒感染等致癌性環(huán)境，都是誘發(fā)兒童惡性腫瘤的重要因素[13-15]。

2.3 環(huán)境因素 兒童出生后，由于臟器發(fā)育未成熟，對許多因素敏感，過度暴露易誘發(fā)惡性腫瘤發(fā)生。在環(huán)境污染物中,激素樣物質占重要比例,這些物質進入機體后,干擾生物和人體正常內分泌物質的合成、釋放、運輸、結合、代謝等過程,激活或抑制內分泌系統的功能,從而破壞機體的穩(wěn)定性和調控作用,誘發(fā)腫瘤。其中以模擬雌激素作用的激素樣物質居多,稱為環(huán)境內分泌干擾物(environmental endocrine disruptors，EED)。研究發(fā)現，雙酚A(BPA)和玉米赤酶烯酮(ZEA)可促進神經母細胞瘤SK-NSH細胞的體外增殖，該促增殖作用與雌二醇(E2)相似[16]。雙酚A(BPA)、鄰苯二甲酸酯(DEHP) 對SK-NSH細胞轉移和侵襲特性有促進作用。蛋白組學研究結果顯示，在各種干預物質作用下，PI3K/ Akt 信號通路活性發(fā)生明顯變化。動物實驗也表明雙酚A 對神經母細胞瘤體內生長有明顯的促進作用。EED 廣泛存在于自然界,多達300 余種,主要來源于殺蟲劑、塑料、洗滌劑、燃燒產物及工農業(yè)產物。運用反相高效液相色譜分析法測定兒童血清中EED 的含量，發(fā)現健康兒童血清中均可檢測到一定含量的二氯二苯二氯乙烯，部分健康兒童血清中可檢測到不同濃度的4-壬基酚和鄰苯二甲酸酯(DEHP)，提示當前兒童普遍受到EED污染。EED 與兒童腫瘤發(fā)生的關系，值得探討。

因此，在兒童腫瘤預防方面，需要產科醫(yī)師加強孕婦孕前、孕期宣教，避免輻射、煙霧、有機溶劑等高危環(huán)境的暴露。要保護兒童，遠離輻射、殺蟲劑和有機溶劑，避免病毒感染等，同時，加強人群的科普宣教，從而盡可能預防兒童腫瘤。

3 診斷方面

現代兒童惡性實體腫瘤的治療是建立在不同危險度劃分基礎上的分層治療和個體化治療。而不同危險度劃分的依據是嚴格的術前分期、病理分型及術后分期等綜合因素。

3.1 影像學檢查 超聲、CT、增強CT、MRI、增強MRI、放射性核素骨掃描及PET-CT等是重要的影像學檢查手段，對于初步判斷腫瘤的性質、部位、大小、與周圍組織的關系及分期至關重要，而且常常需要幾項檢查相結合才能得出臨床診斷。一般來說超聲檢查價廉、便捷，便于篩查、隨訪[17]，CT及增強CT對腫瘤的定位優(yōu)于超聲，對腫瘤的鈣化顯示更加清晰，而且不受腸道氣體的干擾，可以發(fā)現腹膜后腫瘤，但其對腫瘤的包膜顯示不清[18]。MRI及增強MRI多方位、多序列成像的優(yōu)點，對腫瘤的定位更好，且能清晰顯示腫瘤的包膜。所以，臨床工作中，多采取聯合檢查。PET-CT將PET對腫瘤的代謝、功能信息與CT的定位信息結合，而且可以進行全身掃描，對腫瘤的定性及準確分期更有幫助，在治療過程中進行動態(tài)檢查時，其陰性結果價值更大，已用于多種兒童腫瘤的檢查[19-22]。PET-CT與放射性核素骨掃描都是檢測骨轉移灶的重要手段，但前者檢測病變的機制與破骨細胞的活動有關，而后者與成骨細胞的活動有關。PET-CT的特異性更高，放射性核素骨掃描的靈敏性更高，臨床上需要根據患兒的具體情況決定采用哪種檢查，或者二者結合使用[23-25]。

3.2 腫瘤標記物 常規(guī)用于臨床的腫瘤標記物目前還很少，主要有兩大類，非特異性標記物和特異性標記物。前者主要有乳酸脫氫酶(LDH)、血清鐵蛋白(SF)和C反應蛋白(CRP)，可見于多種疾病及多部位腫瘤。后者主要有血清甲胎球蛋白(AFP)、絨毛膜促性腺激素(HCG)、神經元烯醇化酶(NSE)及尿香草扁桃酸(VMA)、苦杏仁酸(HVA)等。AFP與HCG的監(jiān)測對生殖細胞腫瘤，AFP對肝母細胞瘤，NSE、VMA、HVA對神經母細胞瘤，NSE對視網膜母細胞瘤的診斷、療效評價、監(jiān)測復發(fā)等都有一定價值。病理診斷仍然是兒童惡性實體瘤診斷的金標準。

3.3 存在問題 在診斷方面，筆者認為國內存在以下幾個問題：(1)技術水平明顯不均，一些地區(qū)的診斷手段還十分有限，能同時開展幾項影像學檢查的單位少之又少，患者常常輾轉于多家醫(yī)院，造成診斷的延誤。(2)一些基層醫(yī)師缺乏兒童惡性腫瘤的相關知識及警惕性，常常導致誤診誤治。(3)缺乏常規(guī)健康查體，導致我國70%的惡性實體瘤患兒在診斷時已進入中晚期，這是我國患兒預后差的一個重要原因。(4)放射性核素檢查如MIBG由于缺乏相應的規(guī)范管理制度而在國內難以規(guī)范開展。(5)國內很多醫(yī)院都沒有開展尿VMA、HVA檢測。(6)國內中晚期患者術前活檢率低，很多單位依據臨床表現、腫瘤標記物檢測及影像學資料進行初步診斷后，直接進行化療，然后在擇期手術時獲得病理標本。這一過程常常模糊了病理分期，可能導致病理分期降低，治療強度降低，造成日后復發(fā)。(7)病理診斷不規(guī)范。大部分單位由于病理醫(yī)師的短缺，難以開展附加病理檢測，使病理報告止于疾病診斷，而缺乏進一步的病理分型與分期，也缺乏相關基因的檢測等。這就使國內的治療難以有確切的病理依據。(8)部分臨床醫(yī)師還不能認真落實分期、分型診斷。(9)開展多學科合作診療的單位還較少。

3.4 今后策略 在診斷方面，筆者建議：(1)積極開展兒童惡性實體瘤的科普宣傳與教育，使父母們在日常生活中養(yǎng)成摸一摸孩子的習慣，及時發(fā)現包塊，及時就診。(2)在出生后及整個兒童時期開展包括超聲在內的健康查體，以發(fā)現早期患者，改善預后。(3)各地兒童腫瘤診療中心應配齊相關影像學檢查設備，并定期組織影像學醫(yī)師，以及兒內、外科醫(yī)師進行集體會診。(4)基層兒科醫(yī)師要熟悉兒童惡性實體瘤相關知識，充分利用超聲檢查、X線片，有條件的單位利用CT及MRI，早期發(fā)現惡性實體瘤患兒，并及時向有診治能力的上級單位轉診，進一步確診并規(guī)范治療。(5)提高初診時的活檢率。超聲引導下芯針穿刺活檢是一項重要的病理活檢技術，可有效、安全地獲取腹部病灶組織，進行病理學檢查[26]。國外已將這一技術常規(guī)應用于不能Ⅰ、Ⅱ期完整切除的中晚期惡性實體瘤患兒初診時的病理取材中。國內已發(fā)表的《兒童腎母細胞瘤病理診斷共識》《外周神經母細胞性腫瘤病理診斷共識》，為規(guī)范國內兒童惡性實體瘤病理診斷邁出了可喜的一步[27]。今后各地應加快培養(yǎng)兒童惡性腫瘤病理醫(yī)師，建立第三方病理，為規(guī)范診療提供病理診斷支撐。(6)各診療中心要重視多學科合作診療模式的開展，加強影像、病理科醫(yī)師與臨床醫(yī)師間的溝通與合作，使每個患兒的診斷與分期更趨準確。

4 治療方面

4.1 治療現狀 現代兒童惡性實體瘤的治療強調兒內科、兒外科、放療科、影像科、病理科等多個學科的合作及規(guī)范治療。由于兒童腫瘤發(fā)病率低，單中心的病例數較少，不利于開展臨床研究；因此，早在20世紀，歐美發(fā)達國家就成立了多個協作組，對兒童常見惡性腫瘤統一方案治療，并定期進行總結，不斷改進方案。建立在危險度劃分基礎上的分層治療及個體化治療，使高?；純旱闹委煆姸雀鼜姡瑥亩@得緩解；使低危患兒的治療強度降低，從而在保證存活的前提下維持正常臟器功能和生長發(fā)育。隨著分子生物學技術的發(fā)展，許多腫瘤的靶分子被發(fā)現，靶向治療及免疫治療技術得以開展，使部分晚期、復發(fā)、難治的惡性實體瘤患兒有機會獲得緩解。這些都是近半個世紀以來，兒童惡性實體瘤療效獲得迅速提高的原因。自2009年起，中國抗癌協會/中華醫(yī)學會兒科學分會血液學組/中華醫(yī)學會小兒外科腫瘤組共同組織國內知名專家，借鑒COG、SIOP等國際兒童惡性實體瘤診治先進單位的診治經驗，制定出了多個兒童實體瘤診療建議及專家共識，并借助各種學術平臺進行交流、推廣、使用。一些單位還對這些共識或建議進行了多中心臨床研究，初步得出我國兒童惡性腫瘤的療效數據。

近幾年，中國抗癌協會/中華醫(yī)學會兒科學分會血液學組/中華醫(yī)學會小兒外科腫瘤組再次組織國內兒童腫瘤知名專家對上述專家共識進行了修訂[28-31]，使我國兒童惡性實體瘤的診治工作更趨規(guī)范。越來越多的放療科醫(yī)師與兒外科醫(yī)師、兒內科醫(yī)師一起參與到兒童惡性實體瘤的診療活動中來，一些單位已初步形成了多學科合作診療模式[32]，極大地推動了我國兒童惡性實體瘤規(guī)范治療的進程。一些單位開展了兒童惡性腫瘤的舒緩治療，成立了“生命衛(wèi)士俱樂部”，關心腫瘤患兒及其家庭。社會上一些“愛心媽媽”自發(fā)幫助白血病患兒。大病保險、新農合等制度的推行，為惡性腫瘤患兒的治療提供了經濟上的援助，使更多的患兒能夠接受治療。

4.2 存在問題 (1)用于高危神經母細胞瘤和復發(fā)難治的其他惡性實體瘤的干細胞移植，由于可以開展移植的單位少、移植床位有限而難以執(zhí)行。(2)由于缺乏放射性治療的相應防護性病房，高危神經母細胞瘤治療的大劑量MIBG無法使用。(3)由于缺乏GD2抗體，用于高危神經母細胞瘤的抗體治療難以實現。(4)由于自體干細胞移植預處理的藥物馬法蘭的缺乏，使移植的效果達不到國外先進水平。(5)多中心、多學科合作診療模式還沒有廣泛實施，建立在人文關懷層面的治療還沒有廣泛實施。以上問題限制了我國兒童惡性實體瘤治療水平的迅速提高。

4.3 策略 今后在治療方面，要迅速完善各種兒童惡性實體瘤診療規(guī)范和臨床路徑，并借助各種學術平臺進行推廣，形成診療網絡，使更多的醫(yī)院能規(guī)范治療兒童惡性實體瘤。加快推進兒童惡性實體瘤多學科合作診療模式，使患兒的治療在各個學科間達到無縫連接。鼓勵更多的放療科醫(yī)師從事兒童腫瘤放療工作。關注晚期患者，重視開展舒緩治療等臨終關懷工作。吸引更多的社會資金投入兒童惡性實體瘤的救治?？上驳氖?，國家已開始重視腫瘤藥物的引進，放寬政策，這將是惡性實體瘤患兒的福音。

5 科研方面

由于兒童惡性實體瘤發(fā)病率低，單中心很難開展大樣本前瞻性臨床研究。國際協作組的方案均是建立在多中心前瞻性研究的基礎上，同一時期會有多個不同方案進行研究，最后從中篩選出療效較好、不良反應較小的方案在臨床上推行。而且，這種研究一直持續(xù)不斷，從而使惡性腫瘤患兒的預后得到不斷提升。以神經母細胞瘤為例，目前，大多數已完成或正在進行的神經母細胞瘤的臨床試驗研究，都關注于傳統化療藥物的配伍、給藥頻率和化療藥物的濃度，但這些藥物缺乏針對神經母細胞瘤特異性靶點的治療效果[33]。在過去的十年中，針對高危神經母細胞瘤的新型藥物，國外已經開展了許多多中心臨床試驗，以確定新的治療方案。一方面，評估用于成人癌癥治療的新藥在神經母細胞瘤的療效；另一方面評估針對如神經母細胞瘤特異性信號通路分子(如MYCN分子)的新型藥物的效果。目前在www.clinicaltrials.gov上已有511項臨床注冊研究與上述兩類治療方法相關[34,35]。近年來，我國已出現了一些多中心臨床研究報道[36-38]，但與歐美發(fā)達國家相比，這種多中心、前瞻性的臨床研究數量還較少，而且缺乏創(chuàng)新性、系統性和連續(xù)性。

免疫治療是惡性腫瘤尤其是晚期腫瘤治療的重要手段。然而，與成人腫瘤不同，兒童實體瘤腫瘤細胞表面表達的抗原數量有限，從而限制了很多免疫治療方法的運用[39]。GD2抗原就是少數在兒童實體瘤腫瘤表面進行表達的抗原，針對該抗原的靶向藥物，提高了高危神經母細胞瘤患兒的存活率。過去20年來，抗GD2治療已被納入高危神經母細胞瘤、腎母細胞瘤等兒童實體瘤的治療中[40]。來自COG的一項臨床試驗報道，聯合ch14.18、GM-CSF和IL-2治療的高風險神經母細胞瘤患者，2年總生存率增高了20%。一項歐洲研究應用ch14.18/CHO GD2抗體治療高危神經母細胞瘤患者，也顯示了存活率的增高[41,42]。美國和歐洲已經批準這種聯合抗體和細胞因子的治療方案，用于治療高危神經母細胞瘤。反觀國內，由于種種原因，我國兒童惡性實體瘤的免疫治療還開展的較少，一些治療還僅限于臨床研究。我國自主研發(fā)的用于兒童惡性腫瘤治療的新藥還較少。

建議今后政府投入更多的兒童腫瘤專項研究經費。依托現有診療中心開展更廣泛的多中心合作前瞻性系統臨床研究。積極利用患者資源優(yōu)勢開展國際科研合作。

6 結 語

在廣大兒童腫瘤工作者的共同努力下，我國惡性實體瘤患兒的預后已經有了很大改善，但與歐美發(fā)達國家相比，仍存在一定差距，今后要建立健全我國兒童惡性實體瘤登記系統；積極開展我國兒童惡性腫瘤的病因學研究；改善基層醫(yī)療條件，培訓基層醫(yī)師、開展產前檢查和出生后常規(guī)查體，以便對患兒腫瘤早發(fā)現、早診斷、早治療；積極推進多學科合作診療模式；成立協作組，開展更廣泛的多中心前瞻性臨床科研；積極引進新藥同時加強新藥的自主研發(fā)，以改變晚期患兒的預后。