干擾素抗病毒效力影響因素的研究進(jìn)展

甘霖，趙俊，陳敬賢,3，王明麗

1.安徽醫(yī)科大學(xué)微生物學(xué)教研室，合肥230032；2.安徽九川生物科技有限公司，蕪湖 241009；3.美國(guó)哥倫比亞大學(xué)病理和細(xì)胞生物學(xué)系， 紐約 10032

干擾素(interferon，IFN)是機(jī)體細(xì)胞受病毒感染或受核酸、細(xì)菌內(nèi)毒素和促細(xì)胞分裂素等作用后分泌的一類廣譜抗病毒糖蛋白。其最早作為一種抗病毒因子，由Isaacs和Lindenmann于1957年報(bào)道，當(dāng)時(shí)他們發(fā)現(xiàn)流感病毒感染的雞胚能分泌一種抗流感病毒的因子[1-2]。根據(jù)IFN的來源和理化性質(zhì)，可將其分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型。Ⅰ型IFN包括IFN-α、IFN-β、IFN-ω和IFN-τ等；Ⅱ型IFN即IFN-γ；Ⅲ型IFN包括白細(xì)胞介素28A(interleukin 28A，IL-28A)、IL-28B和IL-29等。IFN-α來源于病毒感染的白細(xì)胞，IFN-β由病毒感染的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，IFN-ω來自胚胎滋養(yǎng)層，IFN-τ來自反芻動(dòng)物滋養(yǎng)層，IFN-γ由抗原刺激T 細(xì)胞產(chǎn)生。Ⅲ型IFN是2003年報(bào)道的新的IFN樣細(xì)胞因子[3]。雖然所有細(xì)胞均能產(chǎn)生Ⅲ型IFN，但以粒細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞為主。本文就IFN基因變異、病毒抗IFN策略及不同類型IFN之間的協(xié)同/拮抗作用進(jìn)行綜述，以期能更好地理解其抗病毒作用。

1 IFN及其受體

Ⅰ型IFN通過誘導(dǎo)自噬參與病毒清除[4]，在急性病毒感染過程中起保護(hù)作用[5]，但在細(xì)菌感染和自身免疫性疾病中是否具有保護(hù)作用還不確定。Ⅱ型IFN主要在宿主早期抗感染過程中發(fā)揮功能，對(duì)IFN-α和IFN-β介導(dǎo)的抗病毒活性起放大作用[6]。因此，Ⅰ型和Ⅱ型IFN通常共同作用，激活多種天然和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而參與抗腫瘤免疫和清除病原體感染過程。Ⅲ型IFN的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)與Ⅰ型IFN(IFN-α和IFN-β)非常相似，它們的生物學(xué)功能也相似。Ⅰ型和Ⅲ型IFN都有體外抗病毒活性，且在病毒感染細(xì)胞中Ⅲ型IFN通常與Ⅰ型IFN同時(shí)表達(dá)[7]。

經(jīng)典的Ⅰ型IFN信號(hào)通路已于25年前闡明：IFN與受體結(jié)合后，激活受體相關(guān)Janus激酶1(Janus kinase 1，JAK1)和酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2，TYK2)，使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1(signal transducer and activator of transcription 1，STAT1)和STAT2的酪氨酸磷酸化，磷酸化的STAT1和STAT2形成二聚體并轉(zhuǎn)移入核，與IFN調(diào)節(jié)因子9(interferon regulatory factor 9，IRF9)結(jié)合形成三聚體的IFN刺激基因因子3(interferon-stimulated gene factor 3，ISGF3)。ISGF3與IFN刺激應(yīng)答元件結(jié)合，直接激活I(lǐng)FN刺激基因(interferon-stimulated gene，ISG)的轉(zhuǎn)錄。ISG抑制病毒的途徑主要有抑制病毒的轉(zhuǎn)錄、翻譯和核酸復(fù)制，降解病毒核酸，改變宿主細(xì)胞脂代謝。細(xì)胞對(duì)IFN與受體結(jié)合的反應(yīng)與細(xì)胞類型、所處環(huán)境有關(guān)，且在免疫反應(yīng)過程中不斷變化。雖然Ⅲ型IFN不使用Ⅰ型IFN受體復(fù)合物轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，但其最終均激活JAK/STAT信號(hào)級(jí)聯(lián)系統(tǒng)[8]。

2 IFN基因變異

遺傳學(xué)或表觀遺傳學(xué)上的變化會(huì)影響疾病的易感范圍和臨床表現(xiàn)，其中包括一些病毒感染引起的疾病。鑒于IFN在機(jī)體抗病毒和免疫反應(yīng)中的作用，不難理解IFN基因或病原體的基因變異可能導(dǎo)致多種疾病發(fā)生。近年來有研究顯示，IFN相關(guān)基因變異可引起病毒感染的臨床表現(xiàn)改變。例如，單純皰疹病毒1型(herpes simplex virus type 1，HSV-1)感染在世界范圍內(nèi)相當(dāng)普遍，大多數(shù)患者無明顯癥狀，但I(xiàn)FN-α/β和IFN-λ信號(hào)通路發(fā)生基因變異時(shí)，HSV1感染會(huì)引起單純皰疹病毒性腦炎(herpes simplex virus encephalitis，HSE)[9]。在HSE患者中，UNC-93B和Toll樣受體3(Toll-like receptor 3，TLR3)基因缺失，揭示了依賴UNC-93B的TLR-IFNα、IFN-β和IFN-λ信號(hào)通路在抵抗HSV1感染中的作用。另一方面，在TLR介導(dǎo)的IFN誘生途徑中，某些分子變異也會(huì)通過阻礙IFN合成而降低機(jī)體對(duì)病毒感染的抵抗力。例如，IL-1受體相關(guān)激酶4(interleukin 1 receptor-associated kinase 4，IRAK-4)缺失患者中，TLR7、TLR8和TLR9被激活后，IFN-α、IFN-β和IFN-λ的合成能力受損。

STAT1和TYK2基因變異也會(huì)通過影響IFN家族成員的抗病毒作用，導(dǎo)致一些病毒引起更嚴(yán)重的感染疾病[10]。IFN-γ基因缺陷患者會(huì)罹患遺傳性分枝桿菌易感綜合征(mendelian susceptibility to mycobacterial disease，MSMD)，其特征是弱致病性的分枝桿菌如結(jié)核分枝桿菌疫苗和非結(jié)核環(huán)境分枝桿菌能引發(fā)嚴(yán)重感染。IFN-γ由髓系細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子如IL-12和IL-23誘導(dǎo)分泌，IL-12/23-IFN-γ信號(hào)通路在機(jī)體對(duì)分枝桿菌的免疫防御中起關(guān)鍵作用。IL-12p40或IL-12Rβ1基因缺失及核因子κB必須調(diào)節(jié)蛋白(nuclear factor κB essential modulator，NEMO)變異是IFN-γ相關(guān)免疫力損傷和發(fā)生MSMD的原因[11-12]?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，不同種族人群中存在至少347種IFN-γ突變體和多種啟動(dòng)子區(qū)域或NF-κB結(jié)合區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)[13]，它們不僅影響傳染性疾病，尤其是肺結(jié)核和病毒性肝炎，還與再生障礙性貧血和銀屑病有關(guān)。

IFN基因多態(tài)性與藥物療效有關(guān)。使用PEG-IFN-α和利巴韋林(ribavirin，RBV)標(biāo)準(zhǔn)方法治療丙型肝炎后，臨床觀察到非洲裔患者的療效顯著低于歐洲裔患者[13]。2009年，通過全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ型IFN基因多態(tài)性是這一現(xiàn)象的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，它影響了PEG-IFN-α和RBV的療效及病毒的清除率[14-15]。 IFN-λ3和IFN-λ4基因附近的3個(gè)SNP與丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染的治療效果相關(guān)，且它們之間的連鎖不平衡值很高。其中rs12979860(C/T)位于IFN-λ3基因上游3 kb處[14-15]；rs8099917(T/G)位于IFN-λ2與IFN-λ3之間；rs368234815(TT/ΔG)(以前稱為ss469415590)在IFN-λ3基因上游引起移碼突變，使IFN-λ4編碼新的氨基酸序列[16]。此外，IFN-λ基因SNP與巨細(xì)胞病毒、人類T細(xì)胞白血病病毒、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)和HSV的感染有關(guān)[17]。

除基因變異，某些表觀遺傳學(xué)修飾也影響IFN表達(dá)。IFN-γ啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化水平增加可提高Th1細(xì)胞的IFN-γ表達(dá)，降低Th2細(xì)胞的IFN-γ表達(dá)，并導(dǎo)致哮喘。相反，減少IFN-γ啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化與舒張壓升高、膽汁閉鎖、牙髓炎癥和慢性牙周炎有關(guān)[12]。目前研究已證實(shí)，IFN基因變異會(huì)影響機(jī)體抗病毒和抗細(xì)菌感染的能力，還與一些非感染性疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

3 病毒抗IFN策略

病毒在宿主中的增殖和傳播依賴其逃避宿主防御體系識(shí)別和控制的能力，它們進(jìn)化出多種免疫逃避機(jī)制，特別是針對(duì)IFN及IFN誘生分子這類天然免疫效應(yīng)系統(tǒng)中的成員。

3.1 病毒抑制IFN誘生

細(xì)胞可通過位于細(xì)胞質(zhì)或內(nèi)體膜上的傳感器來感知病毒的入侵，這些傳感器包括視黃酸誘導(dǎo)基因Ⅰ(retinoic acid inducible gene Ⅰ，RIG-Ⅰ)和黑色素瘤分化相關(guān)基因5(melanoma differentiation associated gene 5，MDA5)RNA解旋酶、 IFN-β啟動(dòng)子刺激因子1(interferon β promoter stimulator 1，IPS-1)和某些TLR(如TLR3、TLR7、TLR8和TLR9)[18-21]。雙鏈RNA病毒由MDA5和TLR3識(shí)別；單正鏈RNA病毒主要由MDA5識(shí)別，部分由RIG-Ⅰ識(shí)別；單負(fù)鏈RNA病毒由RIG-Ⅰ識(shí)別；雙鏈DNA病毒由TLR9識(shí)別。一旦宿主細(xì)胞識(shí)別病毒入侵后，一系列的轉(zhuǎn)錄因子如IRF-3、NK-κB、活化蛋白1(activating protein 1，AP-1)和p300/CBP等被激活并轉(zhuǎn)移入核，與IFN啟動(dòng)子結(jié)合上調(diào)IFN表達(dá)。HPV的E6基因和甲型流感病毒的NS1基因可使IRF-3失活，從而抑制IFN產(chǎn)生[22-24]。白蛉病毒屬的托斯卡納病毒表達(dá)一種非結(jié)構(gòu)蛋白，可直接作用于RIG-Ⅰ，導(dǎo)致其降解[25]?？谔阋卟《?foot and mouth disease virus，F(xiàn)MDV)的L、3C和2B蛋白促進(jìn)RIG-Ⅰ mRNA表達(dá)，也能夠促進(jìn)RIG-Ⅰ蛋白降解[26]。HBV可促進(jìn)miR146a表達(dá)上調(diào)，后者直接作用于RIG-Ⅰ mRNA，降低其表達(dá)，從而抑制IFN生成[27]。登革病毒NS4A蛋白可直接作用于IPS-1，阻止其與RIG-Ⅰ結(jié)合[28]。豬繁殖與呼吸綜合征病毒(porcine reproductive and respiratory syndrome virus，PRRSV)的3CLSP 能直接作用于IPS-1 Glu268(E268/G269)，通過不依賴蛋白酶和半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase)的方式降解IPS-1[29]。HCV的NS3/4A也能降解IPS-1，抑制IFN誘生信號(hào)通路[30]。

3.2 病毒抑制IFN信號(hào)通路的激活

JAK/STAT信號(hào)通路在IFN抗病毒過程中起重要作用，質(zhì)膜上的IFN-α/β受體激活JAK1和TYK2分子，IFN-γ受體激活JAK1和JAK2分子，激活后發(fā)生磷酸化，使信號(hào)傳遞入核。副黏病毒和風(fēng)疹病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白V和C可通過降解STAT分子、阻止或降低磷酸化水平、限制核轉(zhuǎn)移等方式阻斷宿主細(xì)胞合成Ⅰ和Ⅱ型IFN。副黏病毒V蛋白還可直接作用于IFN-β啟動(dòng)子，阻斷宿主細(xì)胞表達(dá)IFN-β。正是由于病毒在宿主細(xì)胞中表達(dá)此類影響IFN合成信號(hào)通路的蛋白，導(dǎo)致病毒能在IFN敏感細(xì)胞中增殖。埃博拉病毒VP24蛋白可與核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(karyopherin)α結(jié)合，抑制STAT1核轉(zhuǎn)運(yùn)，從而使宿主細(xì)胞對(duì)IFN耐受[31]。病毒還可引起細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(suppressor of cytokine signaling，SOCS)表達(dá)，負(fù)調(diào)控JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[32-33]。例如，副黏病毒和風(fēng)疹病毒的V和C蛋白可干擾IFN誘導(dǎo)的蛋白激酶R和RNA腺苷脫氨酶1表達(dá)，從而防止病毒基因翻譯過程被抑制和宿主細(xì)胞凋亡，使病毒能在宿主細(xì)胞中存活和復(fù)制[34-35]。痘病毒可分泌一種與IFN-γ特異性結(jié)合的因子，阻止IFN-γ與受體結(jié)合[36]。最近發(fā)現(xiàn)的多食棘阿米巴巨病毒(Acanthamoebapolyphagamimivirus，APMV)可能是人類肺炎的病原體，它能誘導(dǎo)人外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)產(chǎn)生Ⅰ型IFN，通過STAT1和STAT2去磷酸化及病毒受體抑制ISG表達(dá)來對(duì)抗IFN-α，但對(duì)IFN-β敏感[37]。

4 IFN抗病毒的拮抗和協(xié)同作用

每一種IFN均可誘導(dǎo)多種基因表達(dá)，介導(dǎo)各種生物學(xué)效應(yīng)。雖然IFN可有效抑制水皰性口炎病毒(vesicular stomatitis virus，VSV)和腦心肌炎病毒(encephalomyocarditis virus，EMCV)在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，但幾乎所有病毒都進(jìn)化出對(duì)抗IFN的機(jī)制，并完全或部分抑制IFN的抗病毒作用。然而研究發(fā)現(xiàn)，病毒抵抗Ⅰ與Ⅱ型IFN的機(jī)制是不同的，聯(lián)合使用IFN可能克服病毒的IFN抗性。早在1979年，F(xiàn)leischmann等就觀察到Ⅰ和Ⅱ型IFN具有相互促進(jìn)作用，隨后還觀察到它們?cè)诳鼓[瘤方面也相互促進(jìn)。在HIV感染和自身免疫性疾病患者中同樣觀察到IFN的協(xié)同作用[38]。IFN-α/β和IFN-γ在體內(nèi)外均有協(xié)同抑制人巨細(xì)胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)復(fù)制的作用[39]。此外，多項(xiàng)研究顯示，IFN家族對(duì)HCV、拉沙病毒(Lassa virus，LASV)、水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)、HCMV和嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)均表現(xiàn)出協(xié)同抗病毒作用[40-44]。Peng等[45]研究Ⅰ和Ⅱ型IFN協(xié)同抑制HSV-1復(fù)制機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，IFN-β1和IFN-γ分別通過獨(dú)立的信號(hào)途徑對(duì)同一個(gè)效應(yīng)基因起作用，因此聯(lián)合使用IFN比單獨(dú)使用IFN具有更好的抗病毒效果。目前，Ⅰ與Ⅱ型IFN具有協(xié)同抗病毒的作用已得到公認(rèn)，對(duì)Ⅰ與Ⅲ型IFN的協(xié)同作用還存在爭(zhēng)議。有研究顯示Ⅰ與Ⅲ型IFN對(duì)HCV有協(xié)同抗病毒作用，但對(duì)HSV-2無協(xié)同抗病毒作用。最近有學(xué)者研究了IFN-α與IFN-λ對(duì)多種病毒的拮抗/協(xié)同抗病毒作用，結(jié)果顯示IFN-λ抑制病毒復(fù)制的效果沒有IFN-α明顯，且IFN-λ對(duì)IFN-α抑制病毒復(fù)制有拮抗作用。

5 結(jié)語(yǔ)

病毒已經(jīng)進(jìn)化出多種策略，通過阻斷IFN生成和ISG表達(dá)來規(guī)避宿主的天然免疫反應(yīng)。其他因素也影響IFN的抗病毒效應(yīng)。例如，臨床分離病毒株與實(shí)驗(yàn)室傳代病毒株可能具有截然不同的IFN反應(yīng)，尤其是RNA病毒。RNA病毒由于依賴RNA的RNA聚合酶保真性不高，在傳代培養(yǎng)過程中基因變異迅速積累引起表型改變。此外，細(xì)胞系的選擇也會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，因?yàn)樵S多永生化或轉(zhuǎn)化的傳代細(xì)胞系在關(guān)鍵的天然免疫信號(hào)中存在突變。同樣，基因敲除或下調(diào)的細(xì)胞系或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物也會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，特別是在使用過表達(dá)或下調(diào)方法破壞了內(nèi)源性蛋白相互作用時(shí)。研究病毒阻斷天然免疫反應(yīng)的機(jī)制對(duì)開發(fā)抗病毒感染的新策略非常重要，關(guān)鍵的免疫逃逸分子可能成為抗病毒治療的靶點(diǎn)，關(guān)鍵的抗病毒分子也可能成為抗病毒治療的潛在藥物。因此，深入了解免疫逃避關(guān)鍵因素的信息能推進(jìn)設(shè)計(jì)安全、有效的病毒疫苗和確定新現(xiàn)病毒的治療策略。

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