自身免疫性肝病重疊綜合征診治進展*

王綺夏 馬 雄 ()

自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)等。其發(fā)病機制可能涉及遺傳、免疫、環(huán)境、感染等多個因素?；颊咄瑫r或在病程的不同階段存在兩種自身免疫性肝病的臨床、血清學(xué)、組織學(xué)特征，稱為自身免疫性肝病重疊綜合征(overlap syndrome)，以AIH-PBC重疊綜合征最為多見[1]。

一、AIH-PBC重疊綜合征

AIH表現(xiàn)為血清IgG水平升高，抗核抗體(ANA)和(或)抗平滑肌抗體(ASMA)高滴度陽性；組織學(xué)特征為肝實質(zhì)細(xì)胞炎癥，膽管損害較輕[2-3]。PBC是一種針對膽管上皮細(xì)胞的自身免疫介導(dǎo)、以小葉間膽管非化膿性破壞性膽管炎為特征的自身免疫性肝病，亞臨床期可長達(dá)10～15年，但在出現(xiàn)臨床癥狀后可迅速進展至膽汁淤積、肝硬化和肝功能衰竭[4]。PBC常見于中老年女性，臨床表現(xiàn)主要為疲勞、乏力、瘙癢等癥狀，生化檢查以肝功能異常[以γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)和堿性磷酸酶(ALP)升高為主]、抗線粒體抗體(AMA)陽性和IgM增高為特點；肝組織學(xué)主要表現(xiàn)為膽管周圍炎和膽管上皮的破壞。AIH-PBC重疊綜合征占所有PBC患者的5%～15%[2,5]，兼有AIH和PBC的血清生化學(xué)特征，主要包括血清ALT、AST、ALP、GGT以及IgM、IgG同時有不同程度的升高；自身抗體類型也是混合性的，如AMA陽性患者中存在高滴度ANA/ASMA或SLA陽性。需強調(diào)的是，典型AIH單純出現(xiàn)膽管損傷或典型PBC單純出現(xiàn)輕度界面性肝炎尚不足以診斷重疊綜合征，組織學(xué)檢查顯示膽管和肝細(xì)胞損傷同時存在、中重度界面性肝炎是診斷AIH-PBC重疊綜合征的必要條件。

1. 診斷：組織學(xué)依據(jù)對于診斷至關(guān)重要。界面性肝炎、淋巴-漿細(xì)胞浸潤、玫瑰花結(jié)和穿入現(xiàn)象是AIH的主要病理表現(xiàn)。其中，界面性肝炎是活動性AIH的病理學(xué)標(biāo)記，尤其在疾病發(fā)生時更為明顯。然而這一表現(xiàn)對于AIH而言是特征性而非特異性。界面性肝炎在其他慢性肝病，如病毒或藥物導(dǎo)致的慢性肝炎等中亦普遍存在，甚至膽汁淤積性肝病如PBC中也可見活動性界面性肝炎。AIH的界面性肝炎是指在肝門管區(qū)間質(zhì)與實質(zhì)交界處存在顯著的淋巴細(xì)胞浸潤，并伴隨肝細(xì)胞損害的組織學(xué)表現(xiàn)。CD8+T細(xì)胞是界面性肝炎區(qū)域內(nèi)主要的淋巴細(xì)胞，而CD4+T細(xì)胞則主要分布在門管區(qū)[6]。穿入現(xiàn)象是指淋巴細(xì)胞進入肝細(xì)胞胞質(zhì)的組織學(xué)表現(xiàn)，多見于活動性界面性肝炎區(qū)域。本課題組的研究[7]發(fā)現(xiàn)，穿入現(xiàn)象可見于65.3%的AIH患者，并與肝內(nèi)炎癥和纖維化程度相關(guān)；穿入肝細(xì)胞質(zhì)的淋巴細(xì)胞主要為CD8+T細(xì)胞，可導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生凋亡。PBC的診斷性病理特征是非化膿性膽管炎或肉芽腫性膽管炎。除AIH和PBC同時重疊外，PBC病程中也可發(fā)生AIH。AIH-PBC重疊時存在一些特征性組織學(xué)表現(xiàn)，如發(fā)生在膽管上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞上的炎性淋巴-漿細(xì)胞浸潤所致的膽管損傷、界面性肝炎以及實質(zhì)的壞死性炎癥三者的不同組合，實質(zhì)的壞死性炎癥與肝細(xì)胞腫脹和嗜酸小體有關(guān)。PBC組織學(xué)Ⅱ期具有門管區(qū)淋巴-漿細(xì)胞炎癥和界面性肝炎的特征性表現(xiàn)，如不存在彌漫性小葉性肝炎時便難以與AIH(AIH是作為主要疾病進程或重疊發(fā)生的另一組分)進行鑒別，需結(jié)合其他臨床和實驗室依據(jù)才能明確鑒別。病理學(xué)家需考慮重疊綜合征是一個臨床病理診斷。PBC患者可有較高的ANA陽性率，但目前并不認(rèn)為這一自身抗體能成為診斷重疊綜合征的指標(biāo)。AIH-PBC重疊綜合征患者的分類標(biāo)準(zhǔn)可能隨疾病進程以及向另一種疾病的轉(zhuǎn)變而改變。僅患有PBC時可有界面性肝炎的表現(xiàn)，后者提示了PBC向肝硬化轉(zhuǎn)變的可能。

1998年Chazouillères等[8]提出了AIH-PBC重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)(巴黎標(biāo)準(zhǔn))，即AIH和PBC三項診斷標(biāo)準(zhǔn)中各有二項同時或相繼出現(xiàn)。AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血清ALT≥5×ULN；②血清IgG≥2×ULN或血清ASMA陽性；③肝組織學(xué)提示中重度界面性肝炎。PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血清ALP≥2×ULN或血清GGT≥5×ULN；②血清AMA陽性；③肝組織學(xué)表現(xiàn)為非化膿性破壞性膽管炎。隨后，荷蘭的研究[9]發(fā)現(xiàn)，巴黎標(biāo)準(zhǔn)用于診斷AIH-PBC重疊綜合征有較好的敏感性和特異性，分別可達(dá)92%和97%；而AIH復(fù)雜和簡化積分系統(tǒng)的診斷價值相對較低；AIH-PBC重疊綜合征患者10年生存率為92%。但國際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)提出，AIH積分系統(tǒng)最初的目標(biāo)是用于診斷AIH，并不適用于重疊綜合征的診斷，主張將自身免疫性肝病分為AIH、PBC、PSC、小膽管PSC，而重疊綜合征并非獨立疾病，缺乏確定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。本課題組以滿足IAIHG 1999年積分系統(tǒng)[10]擬診重疊綜合征的52例PBC患者進行糖皮質(zhì)激素治療，40例患者在治療1年時獲得生化應(yīng)答(即ALT/AST和IgG水平均復(fù)常)。這些患者組織學(xué)界面性肝炎較嚴(yán)重，血清IgG水平≥1.3×ULN診斷激素敏感性PBC的敏感性為60%，特異性為97%。88%激素敏感的PBC滿足AIH簡化積分系統(tǒng)[11]“確診”標(biāo)準(zhǔn)(≥7分)[12]。因此，在中國人群普遍ASMA陽性率較低的前提下，將巴黎標(biāo)準(zhǔn)中血清IgG水平≥2×ULN調(diào)低至≥1.3×ULN，有助于檢出更多患者，從而及時調(diào)整治療方案。

2. 治療：明確是PBC還是AIH-PBC重疊綜合征診斷的意義在于兩者治療方法上可能不同。AIH-PBC重疊綜合征治療方案尚未統(tǒng)一，以經(jīng)驗性治療為主。治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、熊去氧膽酸(UDCA)、免疫抑制劑等。UDCA對大多數(shù)PBC患者安全并能延長存活期；而糖皮質(zhì)激素和(或)硫唑嘌呤免疫抑制劑治療則能顯著改善AIH患者的預(yù)后。相反，免疫抑制劑未被證實對PBC患者有益，且UDCA對AIH的療效亦不明確。是否對AIH-PBC重疊綜合征患者使用免疫抑制劑目前仍存在爭議。有研究認(rèn)為聯(lián)合UDCA和免疫抑制劑治療AIH-PBC重疊綜合征的療效優(yōu)于單用UDCA治療，并能減少肝纖維化的發(fā)生。AIH-PBC重疊綜合征的基本治療原則是根據(jù)ALP、GGT、AST、ALT水平不同而區(qū)別對待。應(yīng)分清患者的主次病因：若AST或ALT≥5×ULN，IgG≥2×ULN、ASMA陽性和(或)ANA滴度≥1∶1 000時，以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療為主；若AMA/AMA-M2亦陽性，伴GGT和ALP顯著增高，則加用UDCA治療。注意密切隨訪，及時調(diào)整藥物劑量?；颊咴贏ST、ALT、IgG、γ-球蛋白、血漿膽紅素等指標(biāo)達(dá)到正常或接近正常水平值后，可撤去硫唑嘌呤，而潑尼松(龍)能減為最低維持量(5～10 mg/d)，臨床和生化指標(biāo)能持續(xù)緩解。一項歐洲多中心研究[13]結(jié)果顯示，88例AIH-PBC重疊綜合征患者中，37%對UDCA單劑治療無應(yīng)答，重度界面性肝炎是無應(yīng)答的獨立危險因素。UDCA和免疫抑制劑聯(lián)合治療在73%初始治療或?qū)DCA單劑治療無應(yīng)答的患者中有效，而進展期纖維化與對聯(lián)合治療無應(yīng)答有關(guān)。二線免疫抑制劑(環(huán)孢素A、他克莫司和嗎替麥考酚酯)可誘導(dǎo)54%的對初始免疫抑制劑無應(yīng)答的患者生化緩解。因此，大多數(shù)具有重度界面性肝炎的PBC患者對UDCA單劑治療無生化應(yīng)答，需加用免疫抑制劑。對糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤無應(yīng)答者可考慮換用二線免疫抑制劑，從而使部分患者獲得治療應(yīng)答[14]。本課題組一項回顧性研究[15]發(fā)現(xiàn)，與單純PBC患者相比，具有AIH特征的PBC患者ALT、AST和IgG水平更高，UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療組的短期應(yīng)答率更高。應(yīng)重視具有AIH特征的PBC以及重度PBC患者的短期治療應(yīng)答，療效不理想的患者需及時調(diào)整治療方案。總膽紅素預(yù)測患者生存預(yù)后的效果最佳。

此外，由于AIH-PBC重疊綜合征大多伴有膽汁淤積，患者可出現(xiàn)皮膚瘙癢、脂溶性維生素缺乏、代謝性骨病、脂肪瀉等多種并發(fā)癥，應(yīng)根據(jù)輕、重、急、緩的不同對這些異常表現(xiàn)進行相應(yīng)處理[4]。

二、AIH-PSC重疊綜合征

PSC是一種較為少見的慢性膽汁淤積性肝膽疾病，其特征為肝內(nèi)外膽管彌漫性炎癥和纖維化，引起膽管變形和節(jié)段性狹窄，病情呈進行性發(fā)展，最終導(dǎo)致膽汁性肝硬化和肝功能衰竭。組織學(xué)表現(xiàn)為中等或大膽管周圍“洋蔥皮”樣管周纖維化伴隨膽管上皮變性、萎縮最終被透明瘢痕組織所取代。AIH-PSC重疊綜合征需在確診PSC的基礎(chǔ)上滿足肝組織學(xué)示界面性肝炎、淋巴漿細(xì)胞浸潤、中重度門管區(qū)周圍或纖維間隔周圍炎癥。只有存在典型界面性肝炎，同時出現(xiàn)明確的破壞性肉芽腫性膽管炎或纖維性阻塞性膽管炎時，才可考慮真性重疊綜合征診斷的可能。

AIH-PSC重疊綜合征主要發(fā)生于中青年男性，兒童發(fā)病率亦較高[16]。臨床特征包括疲勞、黃疸、腹痛和復(fù)發(fā)性膽管感染，血清學(xué)表現(xiàn)為明顯升高的ALP和GGT，以及血清轉(zhuǎn)氨酶和免疫球蛋白水平，且AST/ALP比值較高。AIH-PSC重疊綜合征患者的炎癥性腸病發(fā)生率較高；自身抗體滴度較單純PSC增高，主要為ANA和(或)ASMA滴度升高；組織學(xué)特征為膽管消失、界面性肝炎、淋巴漿細(xì)胞浸潤和玫瑰花結(jié)等[17-18]。PSC包括大膽管型和小膽管型PSC。ERCP/MRCP示大膽管型PSC可見膽管呈串珠樣改變；小膽管型PSC則顯示大膽管正常，但血清學(xué)有典型的PSC特征。因此AIH-PSC重疊綜合征包括大膽管型PSC-AIH重疊綜合征和小膽管型PSC-AIH重疊綜合征。

AIH-PSC重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)是相加性的，即在明確PSC診斷的基礎(chǔ)上，同時存在AIH(根據(jù)AIH積分系統(tǒng))。美國Mayo Clinic的一項研究[19]采用修訂的1999年積分系統(tǒng)對211例PSC患者進行評估，3例(1.4%)為“確定性”AIH診斷，13例(6.2%)為“可能性”診斷。之后，該課題組又進行了一項評估確診PSC患者(共147例)罹患AIH情況的研究[20]，簡化評分系統(tǒng)提示2例“可能的AIH”，無“確定的AIH”患者；而1999年AIH評分系統(tǒng)未能發(fā)現(xiàn)“可能或確定的AIH”患者。因此有觀點認(rèn)為簡化積分系統(tǒng)對AIH-PSC重疊綜合征的特異性更高。

PSC尚缺乏有效的藥物治療，雖然UDCA(15～20 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素(潑尼松龍)或許可改善AIH-PSC重疊綜合征患者的血清生化指標(biāo)，但組織學(xué)和長期療效未得到證實。norUDCA是一種側(cè)鏈縮短的UDCA C23同系物，在PSC小鼠中顯示出較強的抗膽汁淤積、抗炎以及抗纖維化特性。最近，一項來自歐洲的多中心隨機對照臨床試驗[21]在161例未接受過UDCA治療、伴血清ALP水平升高的PSC患者中評估口服norUDCA的安全性和療效，主要終點是ALP水平從基線到治療結(jié)束時的平均相對變化。在為期12周的治療過程中，norUDCA呈劑量依賴性地顯著降低ALP水平。期待后續(xù)更大樣本量的研究進一步證實norUDCA在PSC和AIH-PSC重疊綜合征患者中的作用。

三、PBC-PSC重疊綜合征

PBC-PSC重疊綜合征病例僅限于個案報道，Jeevagan[22]報道了1例PBC-PSC重疊綜合征，該患者ERCP呈典型的PSC特征，而組織學(xué)上可見門管區(qū)大量淋巴漿細(xì)胞浸潤，且在中小膽管周圍出現(xiàn)淋巴濾泡，AMA、SLA抗體、IgG、IgA、IgM均在正常范圍內(nèi)，M2弱陽性，生化檢查示總膽紅素和ALP明顯增高(>10×ULN)，給予UDCA治療(該患者同時存在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，予以潑尼松龍和硫唑嘌呤治療)后，患者的血生化指標(biāo)改善。

綜上所述，在診斷重疊綜合征時需結(jié)合臨床、血清學(xué)、自身抗體、組織學(xué)，甚至影像學(xué)、治療反應(yīng)等特征綜合分析。由于自身免疫性肝病的發(fā)病機制不明、起病隱匿，加上本組疾病的發(fā)生和發(fā)展過程相對緩慢，因而給基礎(chǔ)和臨床研究工作帶來極大困難。成功建立本組疾病的實驗動物模型、制訂各自身免疫性肝病重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)、探索并確立疾病的治療終點等均是目前急需解決的問題。

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