• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    三氧化二砷與組蛋白修飾模式的作用研究進展

    2018-03-03 16:47:31張新宇陶宣辰
    胃腸病學和肝病學雜志 2018年3期
    關鍵詞:三氧化二砷乙酰化甲基化

    張新宇,陳 鵬,陶宣辰

    哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二臨床醫(yī)院普通外科,黑龍江 哈爾濱 150081

    表觀遺傳學就是通過改變非基因序列從而使基因表達水平發(fā)生改變[1],主要通過組蛋白甲基化、乙?;?、磷酸化等修飾模式的改變來發(fā)揮作用[2],在腫瘤的發(fā)病機制研究及治療領域、表觀遺傳學的研究扮演著極其重要的角色。自其被應用于治療白血病[3],三氧化二砷治療疾病的作用才被重視和挖掘,并開始推廣其應用于抗腫瘤、化療等[4],但目前具體機制尚不明確,有待進一步研究。三氧化二砷攝入人體后,主要代謝的部位在肝臟,在5′-甲基化轉移酶的作用下,形成了一甲胂酸(MMOL/LA)或二甲胂酸(DMA)而被解毒[5]。在自然界中砷劑雖有三價和五價兩種形式,三價毒性高于五價,但砷劑對細胞的毒性主要看細胞對砷劑的攝入量和積累量[6]。哺乳動物三價砷劑主要通過細胞膜上水通道及上皮細胞葡萄糖轉運體來吸收,所以三價砷劑是細胞毒性的主要參與者[7]?,F階段多數國內外學者在細胞分子生物及表觀遺傳學中對三氧化二砷的抗腫瘤機制的研究主要集中在組蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化修飾上。

    1 三氧化二砷與組蛋白乙?;揎椖J降母淖?/h2>

    1.1組蛋白乙?;揎棇虮磉_的調控作用組蛋白的乙?;揎椩诓溉閯游锏幕虮磉_調控中發(fā)揮重要作用,其中組蛋白乙?;揎椀乃街饕峭ㄟ^乙?;D移酶和去乙?;D移酶相互作用來維持及調控的,研究[8-9]證明乙?;D移酶起主要作用。大量實驗研究表明,利用控制變量分層研究方法,利用染色質免疫沉淀技術(CHIP)、流式細胞術(Flow Cytometry, FCM)、凝膠電泳(Gel electrophoresis)、聚合酶鏈式反應(PCR)、克隆技術、DNA測序或免疫印跡等證實在乙?;D移酶的作用下組蛋白乙?;皆鰪?,而基因的表達活性也相應增強,組蛋白乙酰化水平的改變直接影響染色質空間結構,進而影響著基因啟動子的表達及轉錄的開始[10-11]。這對于抑癌基因的啟動相當樂觀。

    1.2三氧化二砷對細胞增殖的影響當三氧化二砷在世界范圍內被當作一種有害物質時,20世紀70年代,我國學者首次應用其與全反式維A酸治療M3型白血病取得了顯著療效,至此,這個致癌物藥理價值及其相關機制才被醫(yī)學研究員們發(fā)現,從而進行了大量的相關研究。國內外學者經過大量體內外實驗研究發(fā)現,經三氧化二砷處理后的相應細胞的增殖較對照組被明顯抑制,同時還證明抑制的程度隨三氧化二砷的濃度的提高而趨于升高[12]。相關實驗[13]還證明,三氧化二砷直接參與了細胞的凋亡過程,且不只參與一個細胞信號的傳導通路,但具體作用機制尚不明確。

    1.3三氧化二砷與組蛋白乙?;揎椀南嗷プ饔猛ㄟ^細胞實驗及生化分子實驗,利用染色質免疫沉淀技術(CHIP)、流式細胞術(FCM)等證明[13],三氧化二砷能夠增強抑癌基因的表達,抑制細胞增殖、促進腫瘤細胞的凋亡[14-15],在表觀遺傳學中缺乏相關機制研究。最近研究[16]表明,三氧化二砷對細胞內相應組蛋白表達水平的降低,很大程度是由于砷原子與組蛋白乙酰轉移酶(HAT)hMOF之間的直接結合所導致的hMOF酶活性缺失造成的。通過體外對組蛋白乙酰轉移酶活性的檢測(HAT assay)證明,三氧化二砷直接抑制hMOF的酶活性。為了證明二者的相互作用機制,利用氨基苯基氧化砷(PAPAO)與瓊脂糖凝膠樹脂交聯技術,構建出As-親和樹脂(As-activated agarose),利用As-親和沉淀實驗證明,砷原子能直接結合hMOF。同時,采用MAIDI-TOF質譜檢測和紫外光譜吸收的實驗證明,砷原子直接結合在hMOF鋅指結構的C2HC部位。實驗[17]結果證明,三氧化二砷直接作用乙?;D移酶的鋅指結構上降低其活性,同時乙酰化轉移酶反作用三氧化二砷,降低三氧化二砷對組蛋白對應基因表達,降低其毒性。三氧化二砷對乙?;D移酶的作用力強于乙?;D移酶對三氧化二砷的作用力。三氧化二砷升高去乙酰化轉移酶的表達,但此作用并不能阻止三氧化二砷降低對應基因表達,同時去乙酰化轉移酶并不是直接影響乙?;D移酶的表達,而是間接影響。本實驗優(yōu)點:上述的實驗結論不涉及去乙化轉移酶的誤差影響,同時闡明了組蛋白乙酰修飾模式的改變與三氧化二砷的兩者相互作用,為以后探究兩者的其他相互作用提供了依據,實驗缺點:應該證明三氧化二砷是否也是直接作用去乙酰化轉移酶上而出現上述結論,同時缺少證明乙?;D移酶對三氧化二砷的反作用與三氧化二砷對去乙?;D移酶的作用是否相關。

    2 三氧化二砷與組蛋白甲基化修飾模式的改變

    2.1組蛋白甲基化修飾對基因表達調控的作用在表觀遺傳中組蛋白的修飾所引起染色質結構的變化,在哺乳動物的基因表達調控中發(fā)揮著重要的作用[18],其中組蛋白甲基化修飾尤為重要。學者們利用RT-PCR、亞硫酸氫鹽PCR測序(bisulfite-sequencing PCR, BSP)、染色質免疫共沉淀(ChIP)等實驗技術,進行相關生化及細胞學實驗[19]證明,經過甲基化轉移酶處理的對應組蛋白的表達增強,而其中主要的原因是組蛋白不同修飾模式通過改變組蛋白與DNA的結合,使染色質的空間結構改變,進而改變其他轉錄因子和基因啟動子的親和性來調控基因,上述結果的出現是因為組蛋白的甲基化修飾改變了染色質的結構,使染色質變得松散而出現控制基因表達的相關基因的活性增強,從而增強了組蛋白的表達,促進細胞的增殖。同時大量的實驗研究[20]證明,抑癌基因的啟動子對應組蛋白的甲基化導致轉錄失活在表觀遺傳學中同時也是一個可逆過程,通過改變基因的高甲基化狀態(tài),進而改變基因組表達,是去甲基化治療的理論基礎[21]。

    2.2三氧化二砷與組蛋白甲基化修飾模式的相互作用三氧化二砷的抗癌作用在表觀遺傳學中不僅表現在三氧化二砷對組蛋白乙?;揎椖J降母淖?,同時還表現在組蛋白甲基化修飾模式的改變上。三氧化二砷與去甲基化藥物聯合應用于體內和體外實驗,實驗[22-24]結果表明,二者聯用后的去甲基化作用增強,也證明三氧化二砷與去甲基化藥物具有協同作用。所以,三氧化二砷同時也應具有去甲基化的作用,實驗的優(yōu)點是證明了二者甲基化的機制既有相同的,即抑制甲基化轉移酶的活性而達到增強去甲基化的作用,不同在于,三氧化二砷代謝過程中可以消耗甲基的供體,而去甲基化藥物則不能通過消耗甲基供體而發(fā)揮去甲基化作用。實驗不足在于,沒有排除三氧化二砷與去甲基化轉移酶的相互作用對本實驗結果的影響。還有研究[25]表明,三氧化二砷還通過調節(jié)基因家族中的促凋亡與抗凋亡蛋白的表達活性,激活促凋亡基因使其表達增加,同時下調抗凋亡基因,此外,還可通過釋放細胞色素C途徑來使線粒體跨膜潛能喪失及促進活性氧化物的生成等途徑促進細胞凋亡。三氧化二砷還可抑制谷胱甘肽過氧化氫酶及半胱天冬酶的活性來促進凋亡。三氧化二砷在細胞內代謝會消耗S-腺苷甲硫氨酸(SAM),同時消耗甲基化轉移酶,而SAM又是細胞內甲基化轉移酶所必需的活性因子,同時SAM又是甲基生成原料,因此,上述結論有可能也發(fā)揮著去甲基化作用。綜上,三氧化二砷對腫瘤細胞的抑制作用在表觀遺傳學層面是組蛋白甲基化修飾模式中增強了組蛋白的去甲基化作用,但具體機制尚不完全清晰,這也是如今對三氧化二砷毒性作用研究的熱點。

    3 三氧化二砷與組蛋白磷酸化修飾的改變

    3.1組蛋白磷酸化修飾對基因表達的影響在二十世紀,組蛋白磷酸化被認為是組蛋白最常見的修飾方式,盡管組蛋白的磷酸化很難被發(fā)現。直到2009年,國外的5個獨立研究小組均發(fā)現并捕捉到組蛋白的磷酸化修飾,這一發(fā)現具有里程碑意義[26-27]。他們發(fā)現組蛋白的磷酸化修飾不僅參與細胞的損傷修復過程,而且還參與著細胞的凋亡過程,隨后研究團隊將研究拓展至腫瘤的生物學研究中,他們發(fā)現腫瘤在生物學的表達及調控中、染色質空間結構中等組蛋白的磷酸化也發(fā)生著重要變化,這對腫瘤疾病的研究開創(chuàng)了新思路。近年來,國內的學者也逐漸開始關注組蛋白磷酸化修飾,加大了對其研究的力度。國內學者也在人類多種腫瘤組織細胞中發(fā)現并證實了組蛋白磷酸化水平增高,并且發(fā)現主要集中在組蛋白H3上的相關氨基酸上,并且磷酸化的程度與腫瘤惡性程度密切相關。這些研究結果表明,組蛋白磷酸化修飾是調控細胞惡性轉化的重要表觀遺傳學改變。大量體外實驗證實,多種蛋白激酶包括RSK2(ribosomal protein S6kinase2)、MSK1(mitogen-and stress-activated kinase1)、IKK-α (IkappaB kinase-alpha)、PKC (cAMP dependent protein kinase C)、Fyn及PIM1等參與的多個信號通路調節(jié)組蛋白磷酸化水平[28],從而誘導腫瘤基因的表達??傮w來說,組蛋白磷酸化修飾密切參與著組織細胞有絲分裂染色體濃縮、細胞周期及基因轉錄[29]。

    3.2三氧化二砷與組蛋白磷酸化修飾的作用三氧化二砷對腫瘤細胞的抑制作用眾所周知,同時組蛋白磷酸化修飾也是組織細胞在增殖及凋亡中的重要環(huán)節(jié),所以三氧化二砷對腫瘤細胞的毒性作用與表觀遺傳中的組蛋白磷酸化修飾也是分不開的,這也是當今醫(yī)學科研工作者的一個探究方向。近期發(fā)表在《Nucleic Acids Res》雜志上的一篇論文[30],探究三氧化二砷促進細胞凋亡中組蛋白磷酸化修飾的改變,通過采用MTT法測定藥物對細胞增殖的影響,使用瑞氏染色法觀察細胞形態(tài)學變化,流式細胞術測定細胞凋亡率,用磷酸化酶試劑盒分析藥物對細胞內磷酸化酶活性的影響,Western blotting檢測細胞內PP2A各亞基表達。實驗結果顯示,磷酸化酶抑制劑能促進三氧化二砷對腫瘤的細胞凋亡,促進三氧化二砷對腫瘤細胞的增殖抑制作用,且隨著砷劑藥物濃度增加抑制作用顯著。最終證明,三氧化二砷在抑制細胞增殖及促進細胞凋亡中,通過抑制細胞組蛋白磷酸化水平來實現自身的毒性作用。此次試驗明確證實了砷劑對組蛋白磷酸化修飾的作用,但并未具體到抑制組蛋白磷酸化的哪個通路,且對組蛋白磷酸化對砷劑的不良反應未作進一步研究,我們認為,這些都可作為日后研究的方向。上述的結論與觀點在近期國內的大量實驗后也得到了論證,但依舊缺乏更進一步的研究。

    現階段的國內外學者主要集中揭開三氧化二砷對腫瘤細胞的毒性作用機制上,通過大量體內外的細胞實驗、分子實驗得出砷劑的毒理機制,目前我們的成果是豐碩的,但還有不足之處。我們認為,在實驗技術的完善及實驗設計中應加入個人的特色,敢于創(chuàng)新。未來在砷劑毒理機制表觀遺傳學研究中,應將多種修飾模式聯合研究,以便觀察各種機制相互作用。除主要修飾模式之外,組蛋白的其他修飾方式目前國內外研究甚少,不僅與表達活性難以捕捉相關,也與現階段的實驗技術及試劑的研發(fā)相關,個人認為,將來這些修飾模式在三氧化二砷的毒理作用機制中也會被發(fā)現。

    綜上所述,目前在表觀遺傳學層面對三氧化二砷的毒理機制研究最熱的依舊是組蛋白的乙?;揎?,在基因的表觀遺傳組蛋白修飾模式中,乙?;揎椧彩亲顬橹匾虼酸t(yī)學成果也是最多的。其次為甲基化及磷酸化,但甲基化修飾最為常見,對組蛋白甲基化修飾的研究目前在國內較之前相比明顯提高,但目前的研究結果有待提高,不過這也為我們對抗腫瘤藥物研制,及癌癥患者治療提供了新的思路。最后,組蛋白的磷酸化修飾在基因的轉錄調控、細胞染色質凝集、細胞凋亡中起作用,目前國內對其研究相對較少,我們認為在此方面應加強力度,因為清晰的機制是藥物研制的基礎,對未來聯合抗腫瘤藥物具有重要意義,對腫瘤患者也是福音。

    [1] 張順同, 孟宇, 寧怡蒙, 等. 三氧化二砷通過Akt信號通路抑制HGC-27細胞的增殖并促進其凋亡[J]. 胃腸病學和肝病學雜志, 2017, 26(8): 910-914. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2017.08.019.

    ZHANG S T, MENG Y, NING Y M, et al. Arsenic trioxide inhibits the proliferation and apoptosis of hgc-27 cells through Akt signaling pathway [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2017, 26(8): 910-914. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2017.08.019.

    [2] VEAZEY K J, CARNAHAN M N, MULLER D, et al. Alcohol-induced Epigenetic Altertions to Developmentally Crucial Genes Regulating Neural Stemness and Differentiation [J]. Alcohol Clin Exp Res, 2013, 37(7): 1111-1122.DOI: 10.1111/acer.12080.

    [3] 顧亞琴, 張良, 楊召聰, 等. 砷劑抗腫瘤作用研究進展[J]. 中藥藥理與臨床, 2016, 32(1): 224-227. DOI: 10.13412/j.issn.j.cnki.zyyl.2016.01.068.

    [4] MARSIT C J. Influence of environmental exposure on human epigenetic regulation [J]. J Expo Biol, 2015, 218(Pt 1): 71-79. DOI: 10.1242/jeb.106971.

    [5] 李述剛, 徐上知, 牛強, 等. 三氧化二砷染毒小鼠肝臟中砷甲基化水平與肝臟氧化應激的關系[J]. 環(huán)境衛(wèi)生學雜志, 2015, 5(2): 89-93, 98. DOI: 10.13421/j.cnki.hjwsxzz.2015.02.002.

    LI S G, XU S Z, NIV Q, et al. Relationship between arsenic methylation and oxidative stress in mice liver induced Contaminated by arsenic trioxide [J]. Journal of Environmental Hygiene, 2015, 5(2): 89-93, 98. DOI: 10.13421/j.cnki.hjwsxzz.2015.02.002.

    [6] ARITA A, SHAMY M Y, CHERVONA Y, et al. The effect of exposure to carcinogenic metals on histone tail modifications and gene expression in human subjects [J]. J Trace Elem Med Biol, 2012, 26(2-3): 174-178. DOI: 10.1016/j.jtemb.2012.03.012.

    [7] LOPEZ R, SARG B, LINDNER H, et al. Linker histone partial phosp. Horylation: effects on secondary structure and chromatin condensation [J]. Nucleic Acids Res, 2015, 43(9): 4463-4476. DOI: 10.109/nar/gkv304.

    [8] BENEDETTI R, CONTE M, ALTTUCCI L. Targeting histone deacetylases in diseases where are we?[J]. Antioxid Redox Signal, 2015, 23(1): 99-126. DOI: 10.1089/ars.2013.5776.

    [9] 王凡平, 張婧婧, 房麗敏, 等. 三氧化二砷對K562細胞增殖作用的影響和機制[J]. 中國實驗血液學雜志, 2016, 24(6): 1725-1729.

    WANG F P, ZHANG J J, FANG L M, et al. Effect of arsenic oxide on K562 cell proliferation and its mechanism [J]. Journal of Experimental Hematology, 2016, 24(6): 1725-1729.

    [10] CHEN P J, HUANG C, MENG X M, et al. Epigenetic modifications by histone deacetylases: Biological implications and therapeutic potential in liver fibrosis [J]. Biochimie, 2015, 116: 61-69. DOI: 10.1016/j.biochi.2015.06.016.

    [11] TALBERT P B, AHMAD K, ALMOUZNI G, et al. A unified phylogeny-based nomenclature for histone variants [J].Epigenetics Chromatin, 2012, 5: 7. DOI:10.1186/1756-8935-5-7.

    [12] RAHMAN S, HOUSEIN Z, DABROWSKA A, et al. E2F1-mediated FOS induction in arsenic trioxide-induced cellular transformation: effects of global H3K9 hypoacetylation and promoter-specific hyperacetylation in vitro [J]. Environ Health Perspect, 2015, 123(5): 484-492. DOI:10.1289/ehp.1408302.

    [13] DANGLEBEN N L, SKIBOLA C F, SMITH M T. Arsenic immunotoxicity: areview [J]. Environ Health, 2013, 12(1): 73.DOI: 10.1186/1476-069X-12-73.

    [14] ZHAO B, HE T. Chidamide, a histone deacetylase inhibitor, functions as a tumor inhibitor by modulating the ratio of Bax/Bcl-2 and P2 in pancreatic cancer [J]. Oncol Rep, 2015, 33(1): 304-310. DOI: 10.3892/or.2014.3595.

    [15] ZAMMATARO M, SORTINO M A, PARENTI C, et al. HDAC and HAT inhibitors differently affect analgesia mediated by group Ⅱ metabotropic glutamate receptors [J]. Mol Pain, 2014, 10: 68.DOI: 10.1186/1744-8069-10-68.

    [16] LIU D, WU D L, ZHAO L, et al. Arsenic trioxide reduces global histone H4 acetylation at lysine 16 through direct binding to histone acetyl transferase hMOF in human cells [J]. PLoS One, 2015, 10(10): e0141014. DOI: 10.1371/journal.pone.0141014.

    [17] FANG L, WUPTRA K, CHEN D, et al. Environmental-stress-induced chromatin regulation and its heritability [J]. J Carcinog Mutagen, 2014, 5(1): 22058. DOI: 10.4172/2157-2518.1000156.

    [18] 王雪瑋, 史衛(wèi)紅, 王熙才. DNA甲基化在腫瘤中的調控機制及其在肺癌中的研究進展[J]. 中國腫瘤生物治療雜志, 2017, 24(5): 558-566. DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2017.05.018.

    WANG X W, SHI W H, WANG X C, et al. Regulation of DNA methylation in tumors and research progress in lung cancer [J]. Chin J Cancer Biother, 2017, 24(5): 558-566. DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2017.05.018.

    [19] SHIN D, SUNG K H, KIN G Y, et al. Decitabine, a DNAmethyl transferases inhibitor, induces cell cycle arrest at G2/M phase through p53-independent pathway in human cancer cells [J]. Biomed Pharmacother, 2013, 67(4): 305-311. DOI: 10.1016/j.biopha.2013.01.004.

    [20] DU J, ZHOU N, LIU H, et al. Arsenic induces functional re-expression of estrogen receptor by demethylation of DNA in estrogen receptor-negative human breast cancer [J]. PLoS One, 2012, 7(4): e35957. DOI: 10.1371/journal.pone.0035957.

    [21] TAIPALE M, REA S, RICHTER K, et al. MOF histone acetyltransferase is required for histone H4 lysine 16 acetylation in mammalian cells [J]. Mol Cell Biol, 2005, 25(15): 6798-6810. DOI: 10.1128/MCB.25.15.6798-6810.2005.

    [22] SZYMANSKI P, OLSZEWSKA P, MIKICIUK-OLASIK E, et al. Novel tetrahydroacridine and cyclopentaquinoline derivatives with fluorobenzoic acid moiety induce cell cycle arrest and apoptosis in lung cancer cells by activation of DNA damage signaling [J]. 2017, 39(3): 1010428317695011. DOI: 10.1177/1010428317695011.

    [23] LI K K, LUO C, WANG D, et al. Chemical and biochemical approaches in the study of histone methylation and demethylation [J]. Med Res Rev, 2012, 32(4): 815-867. DOI: 10.1002/mrr.20228.

    [24] DROBNA Z, NARANMANDURA H, KUBACHKA K M, et al. Disruption of the arsenic (+3 oxidation state) methyltransferase gene in the mouse alters the phenotype for methylation of arsenic and affects distribution and retention of orally administered arsenate [J]. Chem Res Toxicol, 2009, 22(10): 1713-1720. DOI: 10.1021/tx900179r.

    [25] ZHAO B,HE T.Chidamide, a histone deacetylase inhibitor, functions as a tumor inhibitror by modulating the ratio of Bax/Bcl-2 and P21 inpancreatic cancer [J].Oncol Rep, 2015, 33(1): 304-310. DOI: 10.3892/or. 2014.3595.

    [26] SINGH R K, GUNJAN A. Histone tyrosine phosphorylation comes of age [J]. Epigenetics, 2011, 6(2): 153-160.DOI: 10.4161/epi.6.2.13589.

    [27] 劉寶玲, 趙園園, 于麗, 等. Ras和磷酸化ERK信號通路參與三氧化二砷逆轉耐藥作用機制的研究[J]. 中國腫瘤臨床, 2013, 40(9): 505-508, 512. DOI: 10.3969/j.issn. 1000-8179.2013.09.004.

    LIU B L, ZHAO Y Y, YU L, et al. Study on the role of Ras/p-ERK signaling pathway in the reversing effect of As2O3 on multi-drug-resistance [J]. Chin J Clin Oncol, 2013, 40(9): 505-508, 512. DOI: 10.3969/j.issn. 1000-8179.2013.09.004.

    [28] 徐喜慧, 歐陽建, 謝品浩, 等. 蛋白磷酸酶2A在三氧化二砷誘導NB4、MR2細胞株凋亡過程中的變化[J]. 中國實驗血液學雜志, 2008, 16(5): 1021-1025.

    XU X H, OUYANG J, XIE P H, et al. Changes of activity and expression of protein phosphatase type 2A during the apoptosis of NB4 and MR2 cells induced by arsenic trioxideI [J]. Journal of Experimental Hematology, 2008,16(5): 1021-1025.

    [29] 李穎, 張繼磊, 程盼盼, 等. As2O3介導彌漫大B細胞淋巴瘤細胞凋亡的JNK磷酸化機制研究[J]. 實用癌癥雜志, 2015, 30(8): 1107-1111. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5930.2015.08.001.

    LI Y, ZHANG J L, CHENG P P, et al. The involvement of JNK phosphorylation in diffuse large-B cell lymphoma apoptosis mediated by As2O3[J]. The Practical Journal of Cancer, 2015, 30(8): 1107-1111. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5930.2015.08.001.

    [30] LOPEZ R, SARG B, LINDNER H, et al. Linker histone partial phosphorylation: effects on secondary structure and chromatin condensation [J]. Nucleic Acids Res, 2015, 43(9): 4463-4476.DOI: 10.109/nar/gkv304.

    猜你喜歡
    三氧化二砷乙?;?/a>甲基化
    抑癌蛋白p53乙?;揎椀恼{控網絡
    ERK通路參與的未分化甲狀腺癌FRO細胞凋亡過程及三氧化二砷的調控作用研究
    癌癥進展(2016年9期)2016-08-22 11:33:16
    中國組織化學與細胞化學雜志(2016年4期)2016-02-27 11:15:53
    組蛋白去乙?;敢种苿┑难芯窟M展
    鼻咽癌組織中SYK基因啟動子區(qū)的甲基化分析
    胃癌DNA甲基化研究進展
    三氧化二砷聯合中藥治療晚期炎性乳腺癌1例
    基因組DNA甲基化及組蛋白甲基化
    遺傳(2014年3期)2014-02-28 20:58:49
    全甲基化沒食子兒茶素沒食子酸酯的制備
    三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病的療效觀察
    久久国产精品影院| 老熟女久久久| 亚洲精品国产av蜜桃| 99国产极品粉嫩在线观看| 欧美午夜高清在线| 成在线人永久免费视频| 男女无遮挡免费网站观看| 久久国产精品大桥未久av| 亚洲黑人精品在线| 亚洲avbb在线观看| 精品国产国语对白av| 妹子高潮喷水视频| av欧美777| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲国产欧美一区二区综合| 亚洲天堂av无毛| 电影成人av| 国产激情久久老熟女| 韩国精品一区二区三区| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 欧美一级毛片孕妇| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 黄片小视频在线播放| 国产成人系列免费观看| 久久人人97超碰香蕉20202| 精品一区在线观看国产| 精品熟女少妇八av免费久了| 久久99一区二区三区| 欧美黑人精品巨大| 999久久久精品免费观看国产| 在线观看免费高清a一片| 高清av免费在线| 色94色欧美一区二区| 日韩欧美国产一区二区入口| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 亚洲人成电影观看| 另类精品久久| 99国产精品99久久久久| 我的亚洲天堂| 国产国语露脸激情在线看| 中国美女看黄片| 69精品国产乱码久久久| 免费人妻精品一区二区三区视频| 免费高清在线观看日韩| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产日韩欧美在线精品| 下体分泌物呈黄色| 久久久久精品国产欧美久久久 | 9191精品国产免费久久| av网站在线播放免费| 国产成人影院久久av| 99国产精品一区二区蜜桃av | 欧美精品人与动牲交sv欧美| 亚洲国产看品久久| 亚洲国产欧美网| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 另类亚洲欧美激情| 国产在线一区二区三区精| 男男h啪啪无遮挡| 成年女人毛片免费观看观看9 | 婷婷色av中文字幕| 一级毛片精品| 夫妻午夜视频| 国产精品一区二区免费欧美 | 在线十欧美十亚洲十日本专区| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 最黄视频免费看| av片东京热男人的天堂| 亚洲一区二区三区欧美精品| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲成人国产一区在线观看| 亚洲成人免费av在线播放| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 天堂俺去俺来也www色官网| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 亚洲avbb在线观看| 亚洲国产av新网站| 麻豆国产av国片精品| 女警被强在线播放| 欧美日韩视频精品一区| 十八禁人妻一区二区| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 日本vs欧美在线观看视频| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产精品久久久久成人av| 精品久久久久久电影网| 高清黄色对白视频在线免费看| 国产成人精品在线电影| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 麻豆av在线久日| 色精品久久人妻99蜜桃| 欧美在线一区亚洲| 在线观看人妻少妇| 欧美国产精品va在线观看不卡| 桃花免费在线播放| 后天国语完整版免费观看| 久久久久国内视频| 成人手机av| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产精品 国内视频| 少妇的丰满在线观看| 久久久久视频综合| 大码成人一级视频| 黑人猛操日本美女一级片| 成年人免费黄色播放视频| 国产一卡二卡三卡精品| 久久狼人影院| 欧美在线黄色| 午夜视频精品福利| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 欧美亚洲日本最大视频资源| 在线观看一区二区三区激情| 另类精品久久| av线在线观看网站| 一个人免费看片子| 成在线人永久免费视频| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 亚洲国产av新网站| 91精品伊人久久大香线蕉| 国产老妇伦熟女老妇高清| 国产成人系列免费观看| 久久久久精品人妻al黑| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 免费人妻精品一区二区三区视频| 这个男人来自地球电影免费观看| 欧美日韩视频精品一区| 老司机午夜十八禁免费视频| 99香蕉大伊视频| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 十分钟在线观看高清视频www| 成年人黄色毛片网站| 久久精品国产亚洲av高清一级| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 国产区一区二久久| 又大又爽又粗| 操出白浆在线播放| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 美女大奶头黄色视频| 精品国产一区二区三区四区第35| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 中文字幕制服av| 99精品欧美一区二区三区四区| 男女边摸边吃奶| 午夜激情久久久久久久| 国产一级毛片在线| 国产精品九九99| 成在线人永久免费视频| av片东京热男人的天堂| 国产亚洲一区二区精品| 日本精品一区二区三区蜜桃| 两人在一起打扑克的视频| 亚洲国产欧美网| 性色av一级| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 夜夜夜夜夜久久久久| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 动漫黄色视频在线观看| 欧美激情高清一区二区三区| 国产成人欧美在线观看 | 欧美午夜高清在线| 久久九九热精品免费| 久久国产亚洲av麻豆专区| 不卡一级毛片| 啦啦啦 在线观看视频| 操美女的视频在线观看| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 欧美+亚洲+日韩+国产| 性色av乱码一区二区三区2| 成人国语在线视频| 一级毛片精品| 久久久欧美国产精品| 欧美激情高清一区二区三区| 两人在一起打扑克的视频| 人妻人人澡人人爽人人| 少妇精品久久久久久久| 在线观看免费日韩欧美大片| 午夜免费鲁丝| 精品人妻在线不人妻| 狠狠狠狠99中文字幕| av天堂久久9| 久久国产精品影院| 亚洲精品粉嫩美女一区| 日韩制服骚丝袜av| 国产精品一区二区精品视频观看| 男女床上黄色一级片免费看| 国产成人免费观看mmmm| 国产精品久久久久久精品电影小说| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 99香蕉大伊视频| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 色94色欧美一区二区| 在线观看人妻少妇| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 美女中出高潮动态图| 国产精品二区激情视频| 亚洲国产精品999| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| av视频免费观看在线观看| 国产一卡二卡三卡精品| tocl精华| av不卡在线播放| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产黄频视频在线观看| 91老司机精品| a 毛片基地| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 国产在视频线精品| 欧美在线黄色| av福利片在线| 欧美乱码精品一区二区三区| 欧美日本中文国产一区发布| 午夜福利在线观看吧| 黄色怎么调成土黄色| 欧美日韩黄片免| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 久久 成人 亚洲| 亚洲国产成人一精品久久久| 母亲3免费完整高清在线观看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 男人舔女人的私密视频| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 淫妇啪啪啪对白视频 | 中亚洲国语对白在线视频| 一级毛片电影观看| 亚洲三区欧美一区| 性色av乱码一区二区三区2| av网站在线播放免费| 欧美日韩精品网址| 亚洲精品美女久久av网站| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲欧美激情在线| 亚洲人成77777在线视频| 国产片内射在线| 亚洲三区欧美一区| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 国产精品一区二区免费欧美 | 后天国语完整版免费观看| 一级毛片女人18水好多| 99久久人妻综合| 精品免费久久久久久久清纯 | 波多野结衣一区麻豆| 色视频在线一区二区三区| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 人成视频在线观看免费观看| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲欧美色中文字幕在线| 后天国语完整版免费观看| 国产成人精品久久二区二区免费| 欧美变态另类bdsm刘玥| 一进一出抽搐动态| 动漫黄色视频在线观看| 亚洲精品粉嫩美女一区| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 老司机亚洲免费影院| 国产精品一区二区免费欧美 | 老司机福利观看| 中文字幕高清在线视频| 99国产精品免费福利视频| 后天国语完整版免费观看| 老司机在亚洲福利影院| 亚洲av美国av| av一本久久久久| 亚洲成人免费电影在线观看| 伊人亚洲综合成人网| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 嫩草影视91久久| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 黑人猛操日本美女一级片| 波多野结衣av一区二区av| 电影成人av| 亚洲国产欧美网| 国产在线观看jvid| 色婷婷av一区二区三区视频| 成年人午夜在线观看视频| a在线观看视频网站| 69精品国产乱码久久久| 亚洲国产精品成人久久小说| 亚洲七黄色美女视频| 大码成人一级视频| 少妇精品久久久久久久| 操美女的视频在线观看| 亚洲一区中文字幕在线| 国产欧美亚洲国产| 女人精品久久久久毛片| 自线自在国产av| 男女之事视频高清在线观看| 一级毛片精品| 99热全是精品| 国产亚洲欧美在线一区二区| 不卡av一区二区三区| a级毛片黄视频| 在线天堂中文资源库| 成人国语在线视频| 12—13女人毛片做爰片一| 老司机影院毛片| 国产男女内射视频| 999久久久国产精品视频| 欧美激情高清一区二区三区| 淫妇啪啪啪对白视频 | 男女午夜视频在线观看| cao死你这个sao货| 国产免费一区二区三区四区乱码| 国产主播在线观看一区二区| 色婷婷av一区二区三区视频| 亚洲专区国产一区二区| 国产男女超爽视频在线观看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 精品亚洲成a人片在线观看| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产片内射在线| 日本五十路高清| 久久99一区二区三区| 亚洲精品乱久久久久久| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 丝袜美腿诱惑在线| 国产1区2区3区精品| 91成人精品电影| 91国产中文字幕| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 亚洲专区字幕在线| 日韩视频在线欧美| 狂野欧美激情性xxxx| 丝袜脚勾引网站| 久久中文字幕一级| 国产精品一区二区免费欧美 | 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产成人精品久久二区二区免费| h视频一区二区三区| 午夜精品久久久久久毛片777| 9191精品国产免费久久| 久久久国产精品麻豆| 大码成人一级视频| 亚洲国产成人一精品久久久| 大型av网站在线播放| 国产精品 欧美亚洲| 国产精品国产三级国产专区5o| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 久久久久国产一级毛片高清牌| 老司机深夜福利视频在线观看 | 亚洲黑人精品在线| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 久久人人97超碰香蕉20202| 亚洲精华国产精华精| 男女国产视频网站| 啦啦啦免费观看视频1| 一级,二级,三级黄色视频| 女性被躁到高潮视频| 嫩草影视91久久| 美女主播在线视频| 老司机深夜福利视频在线观看 | 大码成人一级视频| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 男女之事视频高清在线观看| 91精品国产国语对白视频| 大香蕉久久网| 丰满迷人的少妇在线观看| 精品乱码久久久久久99久播| 极品人妻少妇av视频| 嫩草影视91久久| 电影成人av| 老司机亚洲免费影院| 久久人妻熟女aⅴ| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 黄色视频不卡| 精品一区在线观看国产| 亚洲国产精品999| 日韩中文字幕视频在线看片| 日韩视频在线欧美| 亚洲人成电影免费在线| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 我要看黄色一级片免费的| 丝袜美腿诱惑在线| 99国产精品99久久久久| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 亚洲五月婷婷丁香| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 亚洲欧美成人综合另类久久久| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| av超薄肉色丝袜交足视频| 精品高清国产在线一区| 精品国产乱码久久久久久男人| 久久久久久久精品精品| 国产三级黄色录像| 久久久精品94久久精品| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 最新在线观看一区二区三区| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产视频一区二区在线看| 丝袜人妻中文字幕| 9热在线视频观看99| 欧美国产精品一级二级三级| 国产日韩欧美亚洲二区| 亚洲人成电影免费在线| 日韩欧美国产一区二区入口| 国产欧美日韩一区二区精品| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产av又大| 一级a爱视频在线免费观看| 麻豆av在线久日| 精品久久久精品久久久| 51午夜福利影视在线观看| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 18禁国产床啪视频网站| 国产一区二区 视频在线| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| av在线老鸭窝| 午夜久久久在线观看| 午夜两性在线视频| 日韩人妻精品一区2区三区| 欧美少妇被猛烈插入视频| 国产又爽黄色视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国产免费av片在线观看野外av| 99国产精品一区二区蜜桃av | 国产精品一区二区在线观看99| 亚洲国产精品一区三区| 欧美变态另类bdsm刘玥| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 女人久久www免费人成看片| av一本久久久久| 亚洲,欧美精品.| www.精华液| 亚洲视频免费观看视频| 操美女的视频在线观看| 飞空精品影院首页| 一本综合久久免费| 搡老岳熟女国产| 久久精品亚洲av国产电影网| 中国国产av一级| 亚洲熟女毛片儿| 久久精品人人爽人人爽视色| 夫妻午夜视频| 午夜视频精品福利| 中国美女看黄片| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 欧美+亚洲+日韩+国产| 99国产精品一区二区蜜桃av | 国产国语露脸激情在线看| 一级a爱视频在线免费观看| 国产精品一区二区在线观看99| 午夜免费鲁丝| 亚洲欧美色中文字幕在线| 极品人妻少妇av视频| 欧美日韩精品网址| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 欧美在线一区亚洲| 中文字幕av电影在线播放| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 最黄视频免费看| 性色av一级| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲 欧美一区二区三区| 纯流量卡能插随身wifi吗| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 啦啦啦在线免费观看视频4| 纯流量卡能插随身wifi吗| 18在线观看网站| 在线观看免费高清a一片| 免费在线观看完整版高清| 国产一区二区在线观看av| 国产成人欧美| 99国产综合亚洲精品| 少妇人妻久久综合中文| 男女午夜视频在线观看| 欧美激情高清一区二区三区| 亚洲国产欧美网| 宅男免费午夜| 欧美大码av| 悠悠久久av| 久久人妻熟女aⅴ| 国精品久久久久久国模美| 在线观看一区二区三区激情| 亚洲熟女精品中文字幕| 啦啦啦在线免费观看视频4| 精品亚洲成a人片在线观看| 国产免费av片在线观看野外av| 男人操女人黄网站| 蜜桃国产av成人99| 久久中文字幕一级| 精品国产国语对白av| 久久亚洲国产成人精品v| 高清av免费在线| 悠悠久久av| 后天国语完整版免费观看| 国产成+人综合+亚洲专区| 日韩制服丝袜自拍偷拍| a级毛片在线看网站| 97精品久久久久久久久久精品| 国产有黄有色有爽视频| 一本久久精品| av有码第一页| 一级毛片女人18水好多| 亚洲第一av免费看| 最新在线观看一区二区三区| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 成年人免费黄色播放视频| 亚洲国产欧美在线一区| 国产精品久久久久久精品电影小说| 高清视频免费观看一区二区| 波多野结衣一区麻豆| 欧美日韩亚洲高清精品| 满18在线观看网站| 高清在线国产一区| 无遮挡黄片免费观看| 麻豆国产av国片精品| 国产精品一二三区在线看| 大陆偷拍与自拍| 国产男女内射视频| 日韩欧美一区视频在线观看| 一区二区三区精品91| 97人妻天天添夜夜摸| videosex国产| 脱女人内裤的视频| 国产又色又爽无遮挡免| 国产精品免费大片| 久久久久久人人人人人| 午夜福利免费观看在线| 亚洲欧美清纯卡通| 久热这里只有精品99| 久久性视频一级片| 9191精品国产免费久久| av视频免费观看在线观看| 欧美日韩福利视频一区二区| 12—13女人毛片做爰片一| 91av网站免费观看| 丰满少妇做爰视频| 精品乱码久久久久久99久播| 色婷婷av一区二区三区视频| 妹子高潮喷水视频| 亚洲国产欧美一区二区综合| 九色亚洲精品在线播放| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 久久热在线av| 亚洲,欧美精品.| 777米奇影视久久| 国产精品一二三区在线看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产av一区二区精品久久| 女人精品久久久久毛片| netflix在线观看网站| 另类亚洲欧美激情| 老鸭窝网址在线观看| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 国产有黄有色有爽视频| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 桃红色精品国产亚洲av| 久久久国产欧美日韩av| 日本av免费视频播放| 亚洲国产毛片av蜜桃av| av国产精品久久久久影院| 午夜福利免费观看在线| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 桃红色精品国产亚洲av| 丝袜喷水一区| 波多野结衣av一区二区av| 欧美一级毛片孕妇| 久久久水蜜桃国产精品网| 丁香六月欧美| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 成人国语在线视频| 日本精品一区二区三区蜜桃| 婷婷丁香在线五月| 亚洲精品粉嫩美女一区| 少妇 在线观看| 国产一区二区三区av在线| 欧美 日韩 精品 国产| 99久久精品国产亚洲精品| tube8黄色片| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 久久亚洲精品不卡| 最新在线观看一区二区三区| 日韩电影二区| 青青草视频在线视频观看| 女人久久www免费人成看片| 国产1区2区3区精品| 99精国产麻豆久久婷婷| 动漫黄色视频在线观看| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 99国产精品99久久久久| 国产欧美亚洲国产| 国产精品1区2区在线观看. | 丝袜喷水一区| 看免费av毛片| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| av国产精品久久久久影院| 男女边摸边吃奶| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 欧美中文综合在线视频| 叶爱在线成人免费视频播放| 丝袜脚勾引网站| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 精品乱码久久久久久99久播| 丝袜美足系列| 久久性视频一级片| www.自偷自拍.com| 国产高清videossex| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 老司机影院成人| 欧美成狂野欧美在线观看| avwww免费|