早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床檢測方法的研究進(jìn)展

閔叢叢　張　靜　丁士剛

北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科(100191)

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，每年新發(fā)例數(shù)超過60萬，死亡例數(shù)超過40萬，占全世界胃癌死亡人數(shù)的一半以上[1]，對我國的經(jīng)濟(jì)和人民健康造成了嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。胃癌早期常缺乏特異性癥狀，多數(shù)患者明確診斷時(shí)已處于中晚期。近年隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展和胃癌篩查體系的完善，早期胃癌的檢出率逐漸增高，在日本可高達(dá)40%～60%[2]。早期胃癌系指腫瘤局限于黏膜層或黏膜下層，無論病灶大小和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。大量研究[3-4]已證實(shí)有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響早期胃癌患者預(yù)后的重要因素，對治療方式的選擇也具有重要意義。早期胃癌的預(yù)后較好，5年生存率達(dá)90%以上[3]，但有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌患者的5年生存率明顯低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者[5]。目前D2胃癌根治術(shù)仍是治療早期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但研究表明早期胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率僅為7.8%～18.3%[6-8]，這意味著大部分患者接受了不必要的胃大部切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)，不僅會增加手術(shù)創(chuàng)傷和并發(fā)癥，同時(shí)會降低患者的術(shù)后生活質(zhì)量。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)的治療創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，且長期治療效果可與外科手術(shù)相媲美[9]，故越來越多的早期胃癌患者接受內(nèi)鏡下治療。而無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是ESD治療早期胃癌的前提條件，故術(shù)前對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的精確評估有助于合理選擇早期胃癌患者手術(shù)方式和評估預(yù)后。目前國際上尚缺乏判斷早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本文就早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床檢測方法的研究進(jìn)展作一綜述，以期為早期胃癌患者選擇最佳的個(gè)體化治療提供新思路。

一、影像學(xué)檢查

目前臨床上早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的評估主要依賴于影像學(xué)檢查，包括B超、多排螺旋CT(MDCT)、內(nèi)鏡超聲(EUS)、MRI、PET/CT等，這些影像學(xué)檢查方法各具優(yōu)勢，但亦存在一定的缺點(diǎn)，其中CT、EUS、PET/CT在評估胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的應(yīng)用較多。

1. MDCT：MDCT是臨床上最常用的判斷惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法。嚴(yán)超等[10]的研究表明MDCT對早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移判斷的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為70.6%、85.9%和83.5%。但目前MDCT判斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。多項(xiàng)研究表明[11-12]應(yīng)用淋巴結(jié)短軸徑判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性優(yōu)于長軸徑，但其診斷閾值尚未統(tǒng)一。Ahn等[13]認(rèn)為，短軸徑≥8 mm可作為判斷早期胃癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的標(biāo)準(zhǔn)。趙建溪等[11]通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，診斷早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的短軸徑最佳閾值為5.95 mm，根據(jù)不同組織學(xué)類型和淋巴結(jié)解剖位置采用各自的閾值可使診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性和特異性有所提高；其中胃大彎區(qū)域閾值診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性和特異性均高于胃小彎區(qū)域，考慮可能與胃小彎區(qū)域緊鄰胰腺、十二指腸等，而胃大彎緊鄰腹壁，易于發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)；此外，診斷分化型早期胃癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的短軸徑閾值(6.25 mm)高于未分化型腫瘤(5.95 mm)，可能是由于未分化型腫瘤呈彌漫性生長，腫瘤浸潤并不直接影響轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的大小有關(guān)。Saito等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，判斷胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的短軸徑最佳閾值總體為9 mm，同時(shí)建議根據(jù)不同組織學(xué)分型和淋巴結(jié)位置采用不同的診斷閾值，準(zhǔn)確性均高于總體閾值(71.1%、76.6%對70.6%)。此外，MDCT的層厚對早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出率有一定影響。任剛等[14]的研究表明，2.5～5.0 mm層厚組診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性高于7.5～ 10.0 mm層厚組(75.0%對62.5%)，而準(zhǔn)確性降低，兩種層厚的診斷特異性和陰性預(yù)測值均相對較高，提示MDCT對早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測具有一定的臨床價(jià)值。Shinohara等[15]發(fā)現(xiàn)，與其他層厚相比(5.0 mm和7.5 mm)，2.5 mm層厚的MDCT診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性最高，且診斷準(zhǔn)確性亦最高。因此，MDCT的層厚對診斷早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性方面仍存在爭議。目前MDCT判斷早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，仍需大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

2. EUS：EUS不僅可幫助判斷早期胃癌的浸潤深度，而且可評估局部有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。EUS診斷早期胃癌黏膜下層浸潤的準(zhǔn)確性為71.74%，特異性為76.67%，腫瘤大小、病理分化程度可影響術(shù)前EUS對早期胃癌浸潤深度判斷的準(zhǔn)確性[16]。最近一項(xiàng)納入22項(xiàng)研究的meta分析[17]表明，EUS對胃癌N分期的診斷準(zhǔn)確性達(dá)64%，敏感性和特異性分別為74%和80%。有研究指出，EUS對早期胃癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的檢出率受檢測部位和淋巴結(jié)大小的影響，對腹腔動(dòng)脈周圍的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)檢出率較低[18]。此外，可通過EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺(EUS-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA)獲得可疑病變或淋巴結(jié)組織，從而協(xié)助確定胃癌的術(shù)前分期[19-20]，但相關(guān)研究并不多見。EUS為有創(chuàng)性檢查，目前僅在多數(shù)大醫(yī)院推廣應(yīng)用，且其對早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷與臨床醫(yī)師的操作經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)。最近有研究[21]顯示EUS聯(lián)合MDCT對胃癌術(shù)前N分期的診斷準(zhǔn)確性可提高至75.66%，未來應(yīng)行進(jìn)一步研究探討兩者聯(lián)合的診斷作用。

3. PET/CT：近年P(guān)ET/CT越來越多地應(yīng)用于診斷胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)大型系統(tǒng)性研究[22]表明PET/CT診斷胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性分別為54.7%和92.2%。Park等[23]的研究結(jié)果顯示，PET/CT對胃癌局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的特異性(88%對79%)和準(zhǔn)確性(58%對64%)與增強(qiáng)CT相似，但敏感性低于增強(qiáng)CT(34%對51%)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但研究[23-24]發(fā)現(xiàn)PET/CT診斷早期胃癌和印戒細(xì)胞癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的敏感性更低，可能與18FFDG攝取較低有關(guān)。盡管PET/CT對胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的敏感性不如增強(qiáng)CT，但對胃癌術(shù)前分期的判斷仍具有一定價(jià)值，尤其是判斷周圍病變侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

4. 其他影像學(xué)檢查：由于B超發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性較低，因此臨床應(yīng)用較少。研究表明MRI對胃癌術(shù)前N分期的判斷準(zhǔn)確性稍低于CT[18]，但敏感性和特異性均不令人滿意，尤其難以發(fā)現(xiàn)早期胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

二、前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node, SLN)檢測技術(shù)

SLN系指原發(fā)腫瘤淋巴液回流的第一站淋巴結(jié)，亦是最早發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。如SLN不存在轉(zhuǎn)移，理論上可推斷整個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)均未發(fā)生轉(zhuǎn)移，可施行縮小范圍的胃癌根治術(shù)，不但保證了手術(shù)的治療效果，而且減少了手術(shù)創(chuàng)傷和并發(fā)癥，提高患者術(shù)后的生活質(zhì)量[25]。因此術(shù)前或術(shù)中準(zhǔn)確預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)有助于選擇合理的手術(shù)方式以及判斷淋巴結(jié)清掃范圍。

1. 前哨淋巴結(jié)定位活檢技術(shù)(sentinel lymph node biopsy, SLNB)：SLNB是近年發(fā)展起來的一項(xiàng)新技術(shù)。根據(jù)示蹤劑的不同，分為染料法(如藍(lán)染料、靛青綠、納米碳等)、核素法、染料核素聯(lián)合法。目前多推薦采用雙示蹤法，在一定程度上克服了前兩種方法的主要缺點(diǎn)，可提高判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性[26]。此外，利用紅外線技術(shù)檢測SLN已成為目前研究的熱點(diǎn)[27]。

盡管胃癌的淋巴回流具有多向性和可變性，但80%～90%的早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在第一站淋巴結(jié)[3]。一項(xiàng)單中心研究[27]報(bào)道早期胃癌的SLN檢出率、診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和準(zhǔn)確性分別為55%～100%、40%～100%和70%～100%。Yan等[25]的一項(xiàng)前瞻性多中心研究顯示，利用納米碳進(jìn)行SLNB診斷早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為90%、100%和98.9%。說明SLNB對判斷早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定價(jià)值。

2. 前哨淋巴結(jié)導(dǎo)航手術(shù)(sentinel node navigation surgery, SNNS)：SNNS是通過SLNB檢測的SLN狀態(tài)而選擇性實(shí)施范圍縮小的淋巴結(jié)清掃和保留功能胃的切除術(shù)，是一種低侵襲性手術(shù)，可減少術(shù)后并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量。目前SNNS治療早期胃癌的研究取得了巨大進(jìn)展[27-29]，已實(shí)現(xiàn)SNNS輔助腹腔鏡胃癌切除術(shù)、楔狀切除術(shù)、袖狀切除術(shù)等，未來有望聯(lián)合EMR/ESD用于胃癌的治療。

然而，SLNB判斷早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在一定的假陰性率，約為2.6%～17%[30]，其原因可能為跳躍轉(zhuǎn)移、淋巴管阻塞、具體操作不當(dāng)、病理技術(shù)受限等。常規(guī)術(shù)中冰凍切片HE染色并不能發(fā)現(xiàn)潛在的淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移，是造成假陰性的主要原因，研究報(bào)道早期胃癌的淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移率約為8%～34%[31]。SLN微轉(zhuǎn)移檢測對指導(dǎo)術(shù)中淋巴結(jié)清掃范圍、術(shù)后精確的臨床分期和綜合治療具有重要意義。其他檢測方法如免疫組化染色、RT-PCR等目前還處于研究階段，未應(yīng)用于臨床。此外，SLNB技術(shù)難度大，對操作者的要求高，且在早期胃癌中的適應(yīng)證尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，仍需大規(guī)模前瞻性多中心研究進(jìn)一步探討其在早期胃癌中的可行性。

三、分子標(biāo)記物檢測

胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)分子標(biāo)記物的檢測已成為近年研究的熱點(diǎn)，目前已發(fā)現(xiàn)多個(gè)相關(guān)的分子標(biāo)記物，包括E-鈣黏蛋白、整合素、骨橋蛋白、金屬基質(zhì)蛋白酶(MMP)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等，但特異性并不高，導(dǎo)致臨床應(yīng)用受限，且作用機(jī)制亦未完全闡明。因此，篩選敏感性和特異性較高的分子標(biāo)記物，有助于判斷早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，指導(dǎo)手術(shù)方式的選擇，并針對特異性抗體進(jìn)行靶向治療，從而改善患者的預(yù)后。本課題組的前期研究[32]發(fā)現(xiàn)胃癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中巨噬細(xì)胞加帽蛋白(macrophage-capping protein, CapG)表達(dá)顯著高于胃癌不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，推測CapG可能在胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮一定的作用。進(jìn)一步對CapG促進(jìn)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究[33]發(fā)現(xiàn)，CapG過表達(dá)對AGS胃癌細(xì)胞的生長和增殖無明顯影響，但能促進(jìn)胃癌細(xì)胞遷移。Ichikawa等[34]亦證實(shí)CapG在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織中表達(dá)上調(diào)，并通過體外實(shí)驗(yàn)觀察到CapG表達(dá)下調(diào)后，胃癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力顯著降低，但對細(xì)胞增殖無明顯影響。Okugawa等[35]發(fā)現(xiàn)酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B, TrkB)在胃癌組織和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中高表達(dá)，導(dǎo)致失巢凋亡抵抗，使腫瘤表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲能力。趙梅莘等[36]表明伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌中TrkB表達(dá)明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(P=0.003)，多因素分析顯示TrkB是胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，Taban等[37]利用免疫組化和RNAscope法均發(fā)現(xiàn)胃癌中同源盒基因轉(zhuǎn)錄因子1(prospero homeobox protein l, Prox-1)表達(dá)明顯高于正常組織，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P=0.033)，淋巴管內(nèi)癌栓和受侵犯神經(jīng)的癌細(xì)胞中亦有Prox-1表達(dá)。體外研究[38]進(jìn)一步證實(shí)Prox-1敲除后可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖、減少淋巴管生成等過程，提示Prox-1可能促進(jìn)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散。目前還發(fā)現(xiàn)許多與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)的分子標(biāo)記物，但具體作用機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步研究探索。

四、小結(jié)與展望

早期胃癌的預(yù)后較好，有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者治療方式選擇和預(yù)后評估的重要因素。術(shù)前、術(shù)中準(zhǔn)確判斷淋巴結(jié)狀態(tài)可避免不必要的淋巴結(jié)清掃并縮小手術(shù)范圍，顯著提高術(shù)后生活質(zhì)量。EUS、CT等影像學(xué)檢查是臨床上較為常用的判斷胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法，但敏感性和特異性均不令人滿意，尤其難以發(fā)現(xiàn)早期胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，存在一定局限性。SLNB是一項(xiàng)能準(zhǔn)確評估早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的新技術(shù)，在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來的SNNS因可減小手術(shù)創(chuàng)傷、提高生活質(zhì)量而有望成為當(dāng)今外科治療早期胃癌的新趨勢，但仍需大規(guī)模多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移標(biāo)記物檢測可為早期正確判斷胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供理論依據(jù)，對治療方式選擇和評估預(yù)后具有重要意義，但目前主要處于實(shí)驗(yàn)室階段，還未真正應(yīng)用于臨床。由此可見，目前臨床診斷早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移仍存在一定的困難，相信隨著微創(chuàng)技術(shù)和分子生物學(xué)技術(shù)的不斷成熟和發(fā)展，未來會出現(xiàn)更多精確判斷早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法和技術(shù)，對早期胃癌患者的個(gè)體化治療具有重要指導(dǎo)意義。

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