早期食管癌的篩查診斷及治療的研究進(jìn)展

路 璐， 徐洪雨

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150000

早期食管癌是指癌組織局限于食管黏膜層或黏膜下層而未達(dá)到肌層者[1]。食管癌主要分為食管鱗癌和食管腺癌，在我國(guó)主要以鱗癌為主，研究[2]表明，在3～5年內(nèi)，輕度、中度、重度食管鱗狀上皮不典型性增生，發(fā)展為鱗癌的概率分別為24%、50%、74%。進(jìn)展期的消化道癌癥致死率較高，遠(yuǎn)期預(yù)后差，早癌的預(yù)后遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于進(jìn)展期，因此，早期食管癌及其癌前病變的診斷及治療成為了消化道疾病治療的重中之重。本文將對(duì)現(xiàn)階段早期食管癌的篩查、診斷、治療作一概述。

1 篩查和預(yù)防

現(xiàn)已知的鱗癌危險(xiǎn)因素包括飲酒、吸煙、賁門失遲緩癥、乙醇脫氫酶2型缺乏、食管腐蝕損傷、人乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染、缺乏使用質(zhì)子泵抑制劑等[3-4]。慢性胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)、肥胖和吸煙是腺癌的主要危險(xiǎn)因素[5]。雖超過90%的食管腺癌患者無巴雷特食管(Barrett’s esophagus,BE)病史，但仍建議對(duì)BE患者進(jìn)行篩查。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)的最新指南建議，除了BE或有兩個(gè)以上或多個(gè)危險(xiǎn)因素的患者外，對(duì)經(jīng)常出現(xiàn)胃食管反流癥狀的患者也應(yīng)進(jìn)行篩查[6]。篩查方式主要通過使用胃鏡來完成高?；颊叩脑\斷。在近期的一項(xiàng)研究[7]中篩查內(nèi)鏡檢查對(duì)食管鱗癌發(fā)病率較高的中國(guó)地區(qū)普通人群的影響，干預(yù)組患者接受Lugol碘液染色篩查，如果發(fā)現(xiàn)癌前病變或早期食管癌，隨后進(jìn)行內(nèi)鏡下根除治療。若黏膜下層或晚期食管癌采用標(biāo)準(zhǔn)治療，包括食管切除術(shù)和放射治療，結(jié)果顯示，在接受了內(nèi)鏡檢查的小組中，食管鱗癌患者的累積發(fā)病率(4.17%vs5.92%)和死亡率(3.35%vs5.05%)相對(duì)有所降低。有種較新的檢查方法“綁線膠囊”，其內(nèi)含有明膠包裹的海綿，吞咽后膨脹，取出后可收集食管黏膜細(xì)胞，可以幫助篩查檢測(cè)早期食管癌，能夠進(jìn)一步加深對(duì)食管癌的發(fā)生機(jī)制和基因突變情況的了解，但由于價(jià)格較高難以普及。由于早期食管癌篩查的局限性，預(yù)防食管癌極為重要。預(yù)防的方法除了生活方式干預(yù)如戒煙戒酒，還包括服用質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)、非甾體抗炎藥(NSAIDs)和他汀類藥物，有研究[8]表明，與使用組胺受體拮抗劑或不服用任何抗分泌治療的患者比較，PPIs降低了患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

2 診斷方法

現(xiàn)階段主要診斷方法主要有傳統(tǒng)及高清晰白光內(nèi)鏡、色素內(nèi)鏡(chromoendoscopy,CE)、計(jì)算機(jī)色素增強(qiáng)內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡等。行內(nèi)鏡檢查的主要目的是將食管癌精確分期，腫瘤浸潤(rùn)深度、腫瘤邊緣的范圍、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是決定治療方案的關(guān)鍵。使用白光內(nèi)鏡進(jìn)行檢查時(shí)可見病變處出現(xiàn)紅斑、糜爛、結(jié)節(jié)，可根據(jù)巴黎分型預(yù)測(cè)其浸潤(rùn)深度，Ⅰ型平坦型、Ⅱ型凹陷型，分為Ⅱa淺表隆起型、Ⅱb淺表平坦型、Ⅱc淺表凹陷型，Ⅲ型(凹陷型)，但由于病灶較小白光鏡下常難以發(fā)現(xiàn)。CE是一種通過局部應(yīng)用染色劑進(jìn)行診斷的檢查，Lugol碘染色是一種含有碘元素和碘化鉀的溶液，碘作用于正常鱗狀上皮的糖原并在幾分鐘內(nèi)將其染成黑色、深棕色或綠褐色。缺乏糖原的癌及癌前病變無染色或輕微染色，是早期鱗狀細(xì)胞食管癌的首選。亞甲基是另一種被腸上皮吸收而不被食管鱗狀黏膜的染色劑，這種選擇性吸收的特性使其成為BE的理想染料[9]。也可采用醋酸噴霧劑，在白光胃鏡中進(jìn)行醋酸染色內(nèi)鏡檢查。這一技術(shù)最初是婦科醫(yī)師在陰道鏡中使用，用來區(qū)分子宮頸柱狀上皮的化生變化。在食道中，醋酸噴霧導(dǎo)致巴雷特黏膜內(nèi)核蛋白的可逆乙?；梢鹧艹溲鸵阴；磻?yīng)，改變了微觀結(jié)構(gòu)模式。這些效果是暫時(shí)的，只持續(xù)幾分鐘非發(fā)育異常上皮因?yàn)樗岜恢泻?，可恢?fù)正常的外觀。近期有1篇Meta分析顯示，醋酸染色內(nèi)鏡診斷HGD/EC的敏感性、特異性、陽(yáng)性似然比(LRp)和陰性似然比(LR)分別是0.92(95%CI：0.83～0.97)、0.96(95%CI：0.85～0.99)、25.0(95%CI：5.9～105.3)和0.08(95%CI：0.04～0.18)[10]。通常情況下，腫瘤的橫向范圍通過染色內(nèi)鏡進(jìn)行判斷，但其可能導(dǎo)致食管炎使內(nèi)鏡治療變得更復(fù)雜[11]。內(nèi)鏡窄帶成像術(shù)(narrow band imaging，NBI)是利用濾光器過濾掉內(nèi)鏡光源所發(fā)出光波中的寬帶光譜僅留下窄帶光譜對(duì)消化道系統(tǒng)疾病進(jìn)行診斷的技術(shù)，NBI結(jié)合放大內(nèi)鏡可提高黏膜表面細(xì)微結(jié)構(gòu)及微細(xì)血管的對(duì)比度[12]。其優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在可以對(duì)消化道黏膜上皮進(jìn)行更精細(xì)的觀察，能有效地幫助內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)胃腸道上皮形態(tài)進(jìn)行區(qū)分，如BE中的腸化生上皮、早期腫瘤腺凹不規(guī)則改變和炎癥中血管形態(tài)的改變等[13]放大內(nèi)鏡(ME)和NBI兩種內(nèi)鏡技術(shù)可互相補(bǔ)充，提高食管早期腫瘤學(xué)病變的檢出率。放大內(nèi)鏡結(jié)合NBI可以清晰地觀察到上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管袢(intra-papillary capillary loop，IPCL)的形態(tài)。IPCL的形態(tài)變化對(duì)診斷早期食管癌有重要的意義。INOUE等[14]將內(nèi)鏡下IPCL的異常狀態(tài)主要包括擴(kuò)張、扭轉(zhuǎn)、口徑變化和非均勻性，將IPCL分為5型：Ⅰ型，正常IPCL;Ⅱ型，IPCL擴(kuò)張和延長(zhǎng);Ⅲ型，變化最小;Ⅳ型，IPCL擴(kuò)張、扭曲、粗細(xì)不一、形狀不同4個(gè)變化中的3個(gè);Ⅴ型，4個(gè)變化中的全部。其中V-1、V-2、V-3和V-N型病變的浸潤(rùn)深度相當(dāng)于M1、M2、M3(或SM1)和SM2層。V-2型病變以前各型可內(nèi)鏡下完全切除，V-3型病變只能行內(nèi)鏡下診斷性切除，術(shù)后根據(jù)病變基底情況決定是否追加外科手術(shù)，因此，臨床上應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意鑒別診斷V-2和V-3型，而V-N型病變可見腫瘤新生血管常提示癌變已侵犯黏膜下層深部，此時(shí)需要手術(shù)治療或放化療。近日，ME-NBI被用于評(píng)估病灶深度，日本食管協(xié)會(huì)根據(jù)微血管形態(tài)規(guī)則程度，建立了一個(gè)簡(jiǎn)化的放大內(nèi)鏡聯(lián)合NBI分級(jí)的方法來評(píng)估浸潤(rùn)深度[15]。BING發(fā)布文章指出根據(jù)BE在NBI檢查中所得的黏膜血管形態(tài)，鑒別其是否為高度不典型增生或腺癌的準(zhǔn)確率為85%[16]。NAGAMI等[17]對(duì)202例有患鱗狀細(xì)胞癌高危因素的患者使用NM-NBI和Lugol染色結(jié)合CE進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)NM-NBI優(yōu)于Lugol’s結(jié)合CE，前者的敏感度77%，特異度88.3%，精確度75.2%，而后者分別為68%、94.2%和64.0%。但GODA等[18]發(fā)現(xiàn)兩種檢查方法無顯著性差異，ME-NBI所需時(shí)間更短但精確度相似，對(duì)于哪種內(nèi)鏡檢查方式更有優(yōu)勢(shì)仍需進(jìn)一步評(píng)估。超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)是將超聲與普通內(nèi)鏡相結(jié)合進(jìn)行內(nèi)鏡下的超聲掃描，可以得到消化道管壁的組織學(xué)特征及周邊臟器的超聲清晰圖像，從而診斷消化道管壁黏膜下腫瘤的性質(zhì)、位置、浸潤(rùn)深度及生長(zhǎng)范圍。正常的食管圖像從里到外可分為高-低-高-低-高5層回聲結(jié)構(gòu)，食管癌腫瘤組織為不規(guī)則的低回聲影像，依照病灶浸潤(rùn)深度不同而出現(xiàn)不同的結(jié)構(gòu)紊亂。THOSANI等[19]發(fā)表的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，EUS對(duì)Tla期食管癌的敏感度為85%，特異度87%。

3 治療方法

內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)是指病灶的黏膜下層內(nèi)注射藥物形成液體墊后切除黏膜組織的方法。主要方式包括套扎式EMR、透明帽吸引EMR法、多環(huán)黏膜套扎切除術(shù)MEM等。EMR采用套扎切除病變的定位裝置將病灶定位，位于靶病變附近時(shí)，使用注射針進(jìn)行黏膜下注射使其黏膜隆起，用抽吸將病灶縮回入帽內(nèi)，形成一個(gè)假息肉后用高頻電切下黏膜。多帶黏膜切開術(shù)(multiband mucosectomy device，MBM)是一種使用改良的食管曲張靜脈套扎器的基礎(chǔ)上改善而來的多塊黏膜切除技術(shù)。EMR每次切除更換圈套器相比，MBM應(yīng)用一個(gè)套件(每個(gè)套件有6個(gè)套扎圈)即可將大多數(shù)病變?nèi)壳谐?。MBM切除標(biāo)本的最大直徑(18 mm)比EMR切除標(biāo)本直徑(21 mm)略小。雖然兩者均非常有效且安全，但有研究[20]表明，與EMR相比，MBM縮短了操作時(shí)間和耗費(fèi)的費(fèi)用更少。在最近的研究中MBM的完全切出率為92.3%，較低的急性出血并發(fā)癥的發(fā)生率為7.6%。遲發(fā)性出血及并發(fā)癥的發(fā)生率在本研究分別為1.9%和2.4%。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)比較了MBM和EMR-C對(duì)較大面積的腫瘤進(jìn)行切除的效果，發(fā)現(xiàn)兩種方法均安全有效[21]。

內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)是在EMR基礎(chǔ)上發(fā)展而來的一項(xiàng)治療技術(shù)，是指黏膜下注射后，利用各種電刀對(duì)>2 cm的病變行黏膜下剝離的技術(shù)，可以整塊切除較大的胃腸道黏膜。操作步驟為標(biāo)記、黏膜下注射、環(huán)周切開黏膜、黏膜下病變剝離。其中黏膜下注射是通過內(nèi)窺鏡通道注射鹽水來完成的。正常生理鹽水常用于黏膜下注射。然而，用生理鹽水做的緩沖液在幾分鐘內(nèi)就會(huì)消散。添加透明質(zhì)酸(HA)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、琥珀?；髂z、甘油和纖維蛋白原溶液等藥物，可以增加緩沖時(shí)間。目前，美國(guó)食品和藥物管理局還沒有特別批準(zhǔn)用于EMR的黏膜下注射液。稀釋的腎上腺素(1∶10 000～1∶20 000)算是一種加入黏膜下注射液的藥劑。它有潛在的好處，可減少出血和持續(xù)的黏膜下墊，通過減少血流和隨后延遲對(duì)液體的吸收。術(shù)中肌層損傷和穿孔很容易被染色。黏膜下注射的體積取決于病變的大小和溶液的類型。完全切除可能需要重復(fù)注射[22]。PARK等[23]對(duì)胃食管交界處病變的ESD進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析，分別在98.6%和87%的病灶中實(shí)現(xiàn)根治性切除和治愈性切除。根治性切除術(shù)后無局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。TSUJII等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、回顧性隊(duì)列研究ESD的臨床效果。11家醫(yī)院307例食管淺表性腫瘤患者接受ESD治療，共368處病變整塊切除率分別為96.7%和84.5%，穿孔、出血和食管狹窄發(fā)生率分別為5.2%、6.0%和7.1%，所有并發(fā)癥均采取保守治療。目前對(duì)關(guān)于ESD和EMR應(yīng)切除何種大小病變存在爭(zhēng)議，歐洲胃腸道內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(ESGE)[25]建議，在對(duì)腫瘤無明顯黏膜下浸潤(rùn)的食管鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)行精細(xì)的內(nèi)窺鏡檢查。如果使整體切除可行的話，EMR應(yīng)用于<20 mm的病灶。根據(jù)日本食管協(xié)會(huì)制定[26]的EMR的絕對(duì)適應(yīng)證為無靜脈和淋巴浸潤(rùn)，在食道管腔周長(zhǎng)<2/3的情況下，直徑<3 cm，病變1～3個(gè)，扁平的黏膜內(nèi)癌僅局限于上皮細(xì)胞和固有層。相對(duì)適應(yīng)證包括癌癥包括肌黏膜或<200 μm入侵到黏膜下層，和損傷擴(kuò)展的周長(zhǎng)超過3/4腔。JIN等[27]比較了ESD和EMR-MBM，發(fā)現(xiàn)兩種方法的完整切除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，當(dāng)然ESD的整塊切除率(100%)和根治性切除率(92.3%)要大于MBM(44.8%vs41%，P<0.05)，但ESD的耗時(shí)更長(zhǎng)且出現(xiàn)并發(fā)癥的概率較高。因此，EMR對(duì)<15 mm的病變更加安全有效，ESD可作為較大病變的首選。近期一項(xiàng)針對(duì)40例早期巴雷特氏腫瘤患者的前瞻性研究，隨機(jī)分為ESD或EMR，研究發(fā)現(xiàn)，盡管行ESD治療的患者有較高的治愈性切除率，但對(duì)于手術(shù)的需要、腫瘤的緩解和復(fù)發(fā)無顯著性差異[28]。

2～3級(jí)的根治性黏膜切除術(shù)也可出現(xiàn)食管狹窄問題，在平均隨訪40個(gè)月后，在98%的患者中完全緩解。內(nèi)鏡完整切除的一個(gè)缺點(diǎn)是食道狹窄的風(fēng)險(xiǎn)(30%)。然而，大多數(shù)受影響的患者(>96%)的反應(yīng)是2.5次內(nèi)鏡擴(kuò)張。使用局部皮質(zhì)類固醇也可以減少狹窄的風(fēng)險(xiǎn)[29]。在內(nèi)鏡切除后食管狹窄的主要危險(xiǎn)因素是環(huán)狀黏膜缺損，其中超過3/4的管腔內(nèi)腔圍是造成食管狹窄的主要危險(xiǎn)因素。在行ESD治療前口服和注射類固醇可以減少術(shù)后食管狹窄，兩種策略都顯著減少了需要術(shù)后內(nèi)鏡球囊擴(kuò)張的數(shù)量。可生物降解的食管支架也被開發(fā)并應(yīng)用于治療難治性良性食管狹窄[30]。WAKAHARA等[31]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較接受1周或2周內(nèi)注射類固醇注射液的患者，結(jié)果表明，2周類固醇注射液的治療持續(xù)時(shí)間減少，1周組治療的中位持續(xù)時(shí)間為37.0 d，2周組的治療時(shí)間為34.2 d，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.059)。特別是1周和2周組(42.5 dvs29.0 d，P<0.013)治療的中位持續(xù)時(shí)間在>50 mm的黏膜缺損患者中有顯著性差異。

射頻消融術(shù)(RFA)是一種熱凝固治療法，利用腫瘤細(xì)胞對(duì)熱耐受性差的特性對(duì)其進(jìn)行治療，已在過去的治療中證實(shí)其成功率高。但單行RFA的患者可能會(huì)有部分病灶處理不徹底，可結(jié)合EMR聯(lián)合治療。最近，一個(gè)多中心試驗(yàn)采用了這種聯(lián)合的方法，在12個(gè)月的治療結(jié)束后對(duì)可見的BE病灶進(jìn)行進(jìn)一步的EMR切除或氬離子凝固術(shù)(argon plasma coagulation，APC)治療。在隨訪36個(gè)月的情況下，該研究達(dá)到了92%的異型增生逆轉(zhuǎn)率和87%腸上皮生化逆轉(zhuǎn)率，只有4%的患者發(fā)生復(fù)發(fā)[32]。聯(lián)合EMR與RFA在發(fā)育不良的BE中有良好的效果。在最近的Meta分析中，DESAI等[33]將BE和(或)黏膜內(nèi)癌的患者分為兩組，一組直接接受標(biāo)準(zhǔn)的EMR治療，另一組行RFA治療后再接受EMR治療。結(jié)果表明，兩種方法均有相同的根除率。然而，標(biāo)準(zhǔn)EMR的出血、穿孔和狹窄發(fā)生率較高。APC使用氬氣的導(dǎo)電燒灼靶組織，APC是經(jīng)常被用來作為替代療法的輔助手段，因?yàn)樗莾r(jià)格便宜且容易治療較小的殘余病變。對(duì)比研究APC與RFA初步結(jié)果顯示，在12個(gè)月內(nèi)異型增生的逆轉(zhuǎn)率無顯著性差異[34]。

以上是對(duì)早期食管癌篩查、檢查及治療的簡(jiǎn)單總結(jié)，食管癌出現(xiàn)癥狀較晚導(dǎo)致預(yù)后較差，所以檢查方法至關(guān)重要，不斷發(fā)展的內(nèi)鏡檢查技術(shù)使早期食管癌患者的早診斷早治療成為了可能。希望有更完善的技術(shù)不斷涌現(xiàn)，并且能夠真正應(yīng)用到各基層醫(yī)院的臨床治療當(dāng)中。