炎癥性腸病口服藥物的新進(jìn)展*

郭雪云 林連捷 王東旭

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院消化內(nèi)科(110004)

炎癥性腸病(IBD)是一組慢性、復(fù)發(fā)性、非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。目前，IBD的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，涉及免疫、遺傳、環(huán)境、感染等多種因素間的相互作用[1]，其中腸黏膜固有層內(nèi)炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是IBD發(fā)病機(jī)制的基石。近二十年來，隨著對IBD發(fā)病免疫學(xué)機(jī)制的深入研究，其治療藥物已由傳統(tǒng)的5-氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑轉(zhuǎn)換為針對炎癥通路的靶向治療，如腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑、整合素拮抗劑等生物制劑，治療目標(biāo)也由癥狀的控制轉(zhuǎn)換為黏膜愈合和腸道功能的維護(hù)[2]。TNF拮抗劑英夫利西單抗(IFX)是首個(gè)被廣泛應(yīng)用于治療對傳統(tǒng)藥物無法耐受或無效、中-重度UC、瘺管型CD的生物制劑，但存在無應(yīng)答、失效、抗-抗體積累、嚴(yán)重感染、腫瘤誘發(fā)(淋巴瘤)和停藥后復(fù)發(fā)等問題[3-6]。以維多珠單抗(vedolizumab)為代表的整合素拮抗劑，近年被推薦作為治療IBD的次選生物制劑，對治療難治性IBD顯示出更好的安全性和有效性[7]，但由于給藥途徑通常為靜脈或皮下注射，也存在藥物免疫原性、注射部位過敏反應(yīng)、輸液反應(yīng)、感染等風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床上迫切需要基于IBD炎癥通路靶向治療的安全、有效、性價(jià)比高、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的口服藥物。本文就針對IBD炎癥通路的一些小分子口服藥物和反義寡核苷酸藥物的新進(jìn)展作一綜述。

一、整合素拮抗劑AJM300

整合素屬細(xì)胞黏附分子家族成員，是由α、β兩個(gè)亞基組成的跨膜糖蛋白，可作用于多條信號通路。由整合素介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞之間的黏附是炎癥細(xì)胞浸潤的先決條件，其中α4β1與血管細(xì)胞黏附分子-1(VACM-1)以及α4β7與黏膜血管地址素細(xì)胞黏附分子-1(MAdCAM-1)的結(jié)合在IBD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

AJM300是一種口服、活性、拮抗α4整合素的小分子苯丙氨酸衍生物，HCA2969是其活性代謝物，可抑制α4β1、α4β7整合素與VACM-1、MAdCAM-1的結(jié)合[8]。Sugiura等[9]對AJM300的研究發(fā)現(xiàn)，其活性成分HCA2969可與α4整合素特異性結(jié)合，且無人鼠源的種間差異。同時(shí)還指出，AJM300可抑制淋巴細(xì)胞歸巢，增加外周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，從而抑制結(jié)腸炎小鼠病情的發(fā)展，且對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)無影響。Takazoe等[10]的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)將71例CD患者分為不同劑量AJM300組(40、120、240 mg)和安慰劑組，治療8周后發(fā)現(xiàn)AJM300組CDAI評分下降幅度更明顯，且120、240 mg AJM300對活動(dòng)期CD更有治療意義。Yoshimura等[8]的研究將102例中度UC患者隨機(jī)分為AJM300治療組和安慰劑組，治療8周后發(fā)現(xiàn)兩組的臨床應(yīng)答率分別為62.7%和 25.5%(P=0.000 2)，臨床緩解率分別為23.5%和3.9%(P=0.009 9)，黏膜愈合率分別為58.8%和29.4%(P=0.001 4)。此外，AJM300≥480 mg tid口服時(shí)，其血藥濃度和濃度-時(shí)間曲線下面積均可達(dá)最大值，劑量為960 mg的AJM300血清濃度低谷值更高，且可維持一整天的藥物活性。

與那他珠單抗相同，AJM300可能會(huì)導(dǎo)致漸進(jìn)性多灶性腦白質(zhì)病(PML)。PML是JC病毒活動(dòng)性感染后引起的中樞神經(jīng)脫髓鞘改變，可導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾或死亡，多發(fā)生于嚴(yán)重免疫妥協(xié)患者，如獲得性免疫缺陷性疾病、應(yīng)用免疫抑制劑或生物制劑。一項(xiàng)納入近10萬例患者的研究[11]發(fā)現(xiàn)，那他珠單抗治療8個(gè)月內(nèi)尚未發(fā)生PML，JC病毒抗體陰性者的PML發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯低于JC病毒抗體陽性者，提示AJM300療程<8個(gè)月可降低PML的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且可通過檢測JC病毒抗體以監(jiān)測AJM300的臨床使用。一項(xiàng)Ⅱa期臨床試驗(yàn)[8]發(fā)現(xiàn)，AJM300的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相近(49.0%對56.9%)，主要為輕-中度不良反應(yīng)，且具有明顯自限性，尚未觀察到PML等嚴(yán)重不良反應(yīng)。此外，由于AJM300的藥效持續(xù)時(shí)間明顯短于那他珠單抗[8]，因此及時(shí)停用AJM300可降低PML的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但由于目前臨床試驗(yàn)存在樣本量小、觀察時(shí)間短的不足之處，今后還需更多長期臨床試驗(yàn)來觀察AJM300的有效性和安全性。

二、JAK抑制劑tofacitinib

JAK為細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，介導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生信號，并通過JAK-STAT通路進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[12]。JAK家族主要包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)四種細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，其中JAK1、JAK2和TYK2可表達(dá)于多種細(xì)胞內(nèi)，JAK3僅表達(dá)于造血細(xì)胞內(nèi)。細(xì)胞因子與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，激活JAK-STAT通路，將外界信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核中，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，最終改變細(xì)胞的功能，包括生長、分化、成熟和生存，以及炎癥和免疫反應(yīng)[13]。因此，JAK-STAT通路可為IBD提供新的有效治療靶點(diǎn)。

Tofacitinib是首個(gè)用于免疫相關(guān)性疾病治療的口服JAK抑制，其是一種小分子嘧啶類化學(xué)成分，主要抑制JAK1和JAK3。Krishnaswami等[14]將95例受試者隨機(jī)分為不同劑量tofacitinib組(0.1、0.3、1、3、10、30、60、100 mg)和安慰劑組，口服72 h后發(fā)現(xiàn)，tofacitinib誘發(fā)的不良事件以惡心、頭痛和消化不良多見，未觀察到嚴(yán)重的不良事件，如死亡、感染等。此外，該研究發(fā)現(xiàn)tofacitinib具有快速吸收入血(血清濃度峰值時(shí)間為0.5～1 h)、快速代謝(終末半衰期時(shí)間為2.3～3.1 h)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，且約25%以原型從尿中排出，不呈劑量依賴性。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[15]中，將194例中-重度活動(dòng)期UC患者隨機(jī)分為不同劑量tofacitinib(0.5 mg、3 mg、10 mg、15 mg bid)組和安慰劑組，口服8周后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，10 mg、15 mg tofacitinib組臨床應(yīng)答率、臨床緩解率、內(nèi)鏡緩解率明顯升高，而0.5 mg、3 mg組則無明顯差異。隨后Sandborn等[16]的Ⅲ期臨床試驗(yàn)將593例取得誘導(dǎo)緩解的UC患者隨機(jī)分為5 mg、10 mg bid tofacitinib組和安慰劑組進(jìn)行52周的維持治療，結(jié)果顯示不同劑量tofacitinib組的臨床緩解率明顯高于安慰劑組(34.3%、40.6%對11.1%，P<0.001)，黏膜愈合率亦明顯升高(37.4%、45.7%對13.1%，P<0.001)，說明tofacitinib誘導(dǎo)和維持中-重度UC緩解的療效明顯優(yōu)于安慰劑組。Sandborn等[17]另一項(xiàng)研究對tofacitinib治療中-重度活動(dòng)期CD進(jìn)行了為期4周的療效分析，以CDAI評分下降超過70%為終點(diǎn)應(yīng)答指標(biāo)，結(jié)果顯示1 mg、5 mg和15 mg tid tofacitinib組的應(yīng)答率分別為36.1%、57.6%和45.7%，與安慰劑組(47.1%)相比無明顯差異。

由于tofacitinib作用的JAK-STAT通路涉及多種炎癥因子，且作用廣泛，故使用tofacitinib治療時(shí)存在一些安全隱患，可導(dǎo)致惡心、頭痛和消化不良為等不良反應(yīng)[14]。此外，Lamba等[18]的研究對緩釋型和快速釋放型tofacitinib的藥代學(xué)和安全性進(jìn)行比較，緩釋型和快速釋放型達(dá)最大血藥濃度的時(shí)間分別為4 h和0.5 h，半衰期分別為5.9 h和3.2 h，兩者血漿濃度-時(shí)間曲線下面積和最大血藥濃度是相同的，且食物不影響曲線下面積，可使最大血藥濃度增加27%。此外，多次重復(fù)給藥后，緩釋型tofacitinib可在48 h內(nèi)維持穩(wěn)定的血藥濃度。緩釋型和快速釋放型tofacitinib的安全性均良好。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)[17-18]結(jié)果表明，tofacitinib治療UC的最常見不良事件為鼻炎和流感類癥狀(頭痛、關(guān)節(jié)痛)，其次為血清低密度膽固醇和高密度膽固醇濃度均增加，可于用藥將近第4周時(shí)穩(wěn)定在一定的水平，停藥后可下降至正常。在Ⅱ期tofacitinib誘導(dǎo)緩解的臨床試驗(yàn)中，10 mg組和15 mg組粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)<1 500×109/L的例數(shù)分別為1例和2例，無一例<1 000×109/L，10 mg組發(fā)生2例嚴(yán)重不良事件(1例術(shù)后膿腫和1例肛周膿腫)。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，誘導(dǎo)期發(fā)生了腸穿孔，維持期未見腸穿孔發(fā)生，且10、15 mg組的不良事件發(fā)生率與安慰劑組無明顯差異，包括帶狀皰疹病毒感染，未發(fā)生結(jié)核感染，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為5.1%、5.6%和6.6%，包括非黑色素瘤性皮膚癌、乳腺侵襲性導(dǎo)管腺癌以及心血管性疾病。因此，tofacitinib的安全性仍需更多長期臨床研究證實(shí)。

三、SMAD7反義寡核苷酸藥物mongersen

寡核苷酸治療的藥物主要包括反義寡核苷酸(ASO)、小干擾RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)和核酸適配體，該類藥物具有選擇性化學(xué)結(jié)構(gòu)、較高的安全性和靶向性。ASO是含有13～25個(gè)核苷酸的短單鏈聚合物，與特定的靶向信使RNA相互作用，調(diào)節(jié)特定分子的翻譯過程。在IBD炎癥活動(dòng)期時(shí)因SMAD7表達(dá)上調(diào)，競爭性抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)受體，從而導(dǎo)致TGF-β1無法逆向調(diào)節(jié)炎癥[19]。因此，利用特定的ASO特性，將SMAD7敲除，并修復(fù)IBD黏膜細(xì)胞對TGF-β1的應(yīng)答，從而實(shí)現(xiàn)抑制IBD炎癥的發(fā)展。

Mongersen是一種包含21個(gè)堿基對的硫代磷酸化的寡核苷酸口服制劑，可與SMAD7 mRNA特異性雜交，通過RNase將RNA氫鍵裂解，抑制SMAD7的產(chǎn)生，修復(fù)IBD黏膜細(xì)胞對TGF-β1的應(yīng)答。為評估m(xù)ongersen的安全性和耐受性，Monteleone等[20]在激素依賴或抵抗的CD活動(dòng)期患者中開展了一項(xiàng)隨機(jī)劑量分層對照的I期臨床試驗(yàn)。該研究將15例患者隨機(jī)分配至40 mg、80 mg和160 mg mongersen治療組，連續(xù)服藥7 d，隨訪84 d未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，且不良事件多為輕度，與藥物治療無關(guān)。此外，該研究發(fā)現(xiàn)mongersen可降低外周血中炎癥因子CCR9+T細(xì)胞百分比，且第8天CDAI評分呈劑量依賴性下降，并可維持較長的一段時(shí)間。進(jìn)一步對15例研究對象隨訪半年后發(fā)現(xiàn)，短期使用mongersen并不增加CD患者發(fā)生小腸狹窄的風(fēng)險(xiǎn)[21]。Izzo等[22]對腸纖維化的小鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，mongersen可減少腸道炎癥因子水平，抑制腸纖維化發(fā)展。在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)[23]中，165例激素依賴或抵抗的CD活動(dòng)期患者隨機(jī)分為10 mg、40 mg、160 mg mongersen組和安慰劑組，連續(xù)服藥2周，結(jié)果顯示40 mg和160 mg組的臨床緩解率明顯高于安慰劑組(55%、65%對10%，P<0.001)，10 mg組與安慰劑組之間的臨床緩解率無明顯差異(12%對10%)，而臨床應(yīng)答率則呈劑量依賴性增加(P<0.05)。此外，在隨訪終末期對研究對象進(jìn)行激素依賴或抵抗評估時(shí)發(fā)現(xiàn)，低劑量組激素緩解率與安慰劑組無明顯差異，但160 mg mongersen組明顯高于安慰劑組(67%對11%，P=0.04)。Feagan等[24]給予63例中-重度CD患者口服160 mg/d mongersen并隨機(jī)分為4周、8周和12周三組，最終52例CD患者在第12周末完成內(nèi)鏡評估，結(jié)果顯示僅37%的CD患者獲得內(nèi)鏡下改善，且不同療程治療組間無明顯差異。雖然mongersen的安全性值得認(rèn)可，但由于療效欠佳，目前已有提出暫停該藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的報(bào)道。

四、其他口服藥物

Laquinimod是一種新型的具有高口服生物利用度的小分子免疫調(diào)節(jié)劑，可抑制多種促炎因子的抗炎作用。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[25]已證實(shí)laquinimod能顯著改善活動(dòng)期CD的臨床表現(xiàn)，且具有良好的安全性。該試驗(yàn)納入117例活動(dòng)期CD患者，隨機(jī)分為laquinimod 0.5 mg、1 mg、1.5 mg、2 mg治療組和安慰劑組，持續(xù)8周。隨訪4周后發(fā)現(xiàn)，laquinimod組的藥物不良事件與安慰劑組相近(86.2%、96.7%、89.7%、89.7%對82.5%)，其中大部分不良事件為輕-中度，如腹痛、頭痛、淀粉酶升高，而嚴(yán)重不良事件幾乎均為CD惡化，發(fā)生率分別為10.3%、26.7%、3.4%、10.3%，而安慰劑組為11.1%。此外，最低劑量laquinimod即可使CD患者獲得臨床緩解(48.3%)，且不呈劑量依賴性。

Ozanimod是一種S1P(sphingosine-1-phosphate)1型和2型受體的口服激動(dòng)劑，可誘導(dǎo)外周淋巴細(xì)胞隔離，從而減少腸道循環(huán)中被激活的淋巴細(xì)胞數(shù)量[26]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[27]將197例中-重度UC患者隨機(jī)分為0.5、1 mg ozanimod治療組和安慰劑組，持續(xù)32周。結(jié)果顯示第8周時(shí)，與安慰劑組(6%)相比，ozanimod 0.5 mg和1 mg組的臨床緩解率分別為16%(P=0.048)和14%(P=0.14)；第32周時(shí)，安慰劑組緩解率仍為6%，而ozanimod治療組分別為21%和26%。此外，第8周時(shí)ozanimod治療組的淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)分別下降32%和49%。頭疼和貧血是最常見的不良事件。

總之，與目前應(yīng)用于臨床的生物制劑相比，小分子藥物因其安全、有效、無免疫原性、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、半衰期短、給藥方便(口服)、能極大提高患者的依從性、避免一些生物制劑治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)等多種優(yōu)勢，深受臨床工作者的期待。目前仍有大批不同炎癥通路的藥物正在進(jìn)行多期臨床試驗(yàn)，或許能在未來的臨床實(shí)踐中為IBD患者帶來無不良事件的臨床緩解和長期維持治療。