急進高原腸黏膜損傷的研究進展*

潘曉莉 張方信 赫玉寶 胡璐璐

甘肅中醫(yī)藥大學1(730000) 蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院消化內(nèi)科2

胃腸道不僅具有消化吸收功能，同時還具有屏障功能，可阻止細菌等病原微生物以及內(nèi)毒素的入侵。腸黏膜屏障參與機體的應激反應和免疫應答，其中任何環(huán)節(jié)受損均會導致腸屏障功能障礙。海拔超過3 000 m的高原具有獨特的氣候特點，如氧分壓低、氣候寒冷、風速高、高蒸發(fā)、高輻射、氣候多變等。急進高原缺氧環(huán)境可引起人體各系統(tǒng)的應激反應，以急性肺水腫、急性腦水腫等多見。近年急進高原導致人體胃腸道的損傷引起了關注。劉淑紅等［1］對不同海拔高原官兵的胃腸道反應進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，不同海拔高原消化系統(tǒng)癥狀主要表現(xiàn)為食欲缺乏、腹瀉、腹痛、腹脹、便秘、惡心嘔吐和噯氣，且海拔越高，發(fā)生胃腸道反應的可能性越大。近年研究發(fā)現(xiàn)高原缺氧與腸黏膜損傷密切相關［2-3］，但目前對高原缺氧引起腸黏膜損傷的詳細機制并不清楚。明確高原環(huán)境中胃腸黏膜損傷機制對高原胃腸疾病的防治有重要意義。本文就急進高原腸黏膜損傷的機制研究作一簡要介紹。

一、高原缺氧引起腸黏膜損傷的機制

急進高原缺氧引起的腸黏膜損傷與海拔明顯相關，海拔高度越高氧氣越稀薄，腸黏膜損傷越嚴重。Anand等［4］發(fā)現(xiàn)81.4%的至安第斯山脈短期旅游的人群會出現(xiàn)消化道癥狀。張久聰?shù)龋?］發(fā)現(xiàn)急進高原個體消化系統(tǒng)典型癥狀主要表現(xiàn)為納差、惡心、腹脹、腹瀉、便秘等，其中56.7%的駐訓官兵出現(xiàn)腹脹、腹瀉、便秘等腸道反應。急進高原胃腸道反應可能與高原地理環(huán)境、氣候和缺氧有關，還可能與對高原缺乏正確的認識，產(chǎn)生緊張、焦慮、恐懼等心理因素有關，但缺氧致腸黏膜屏障損傷是導致急進高原個體發(fā)生消化道高原反應的最重要原因。

1.高原缺氧對上皮細胞間緊密鏈接的影響：腸上皮細胞間的緊密連接是腸機械屏障的重要組成之一，由occludin相關蛋白、claudin等多種蛋白組成，可與細胞骨架、黏附分子等組成阻止細菌和毒素入侵的屏障。Occludin蛋白由504個氨基酸殘基組成，包含4個結構域，N端與ZO-1結合形成緊密連接復合體，其連接部位的細胞膜通透性降低，從而僅允許小分子出入［6］。急進高原時缺氧應激使小腸occludin蛋白表達減少，小腸通透性增加。張方信等［7］的研究發(fā)現(xiàn)，急進高原大鼠腸上皮細胞occludin mRNA和蛋白表達顯著降低，造成緊密連接降低，從而導致腸黏膜屏障功能減弱。缺氧應激還可使occludin蛋白分布異常，進而影響緊密連接，使腸黏膜通透性增加。段云等［8］通過免疫組化法發(fā)現(xiàn)高原缺氧情況下可引起occludin等分布異常、表達減少甚至融解，導致結構和功能異常，細胞間隙增寬，進而使內(nèi)皮層通透性升高。這與燒傷應激引起的腸黏膜損傷不同。燒傷應激僅引起腸上皮細胞occludin分布發(fā)生改變，由緊密連接處向胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，合并感染時occludin表達下降［9］。

2.高原缺氧對腸黏膜內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的影響：腸道內(nèi)分泌細胞分泌的各種消化酶、溶菌酶、黏蛋白等化學物質(zhì)以及腸腔內(nèi)正常寄生菌產(chǎn)生的抑菌物質(zhì)，共同組成腸黏膜的化學屏障，滅活入侵的病原體，保護腸黏膜免受損害。腸道神經(jīng)系統(tǒng)與由腸到腦的迷走神經(jīng)形成突觸連接，構成腸道神經(jīng)系統(tǒng)-迷走神經(jīng)-腦信號轉(zhuǎn)導途徑［10］，具有獨立的神經(jīng)反射和內(nèi)分泌功能。Grubi?ic＇等［11］發(fā)現(xiàn)控制腸道局部反射的腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞不產(chǎn)生動作電位，但表達神經(jīng)遞質(zhì)受體，當受到外界刺激時，Ca2+增加可激活下游信號通路，引起腸運動/收縮功能的降低或增強。Cajal間質(zhì)細胞(interstitial cells of Cajal，ICC)分布于胃腸道平滑肌各層之間，主要通過SCF/C-Kit信號通路調(diào)節(jié)胃腸蠕動慢波。在海拔3 000 m的缺氧環(huán)境下，胃腸道內(nèi)ICC特異性表達的酪氨酸激酶受體C-Kit及其配體SCF mRNA表達下降，兩者的特異性結合減少，使腸蠕動減慢;而海拔達到5 000 m時，腸蠕動增快，胃腸功能發(fā)生紊亂［12］。急進高原缺氧時胃腸激素分泌紊亂，一氧化氮合酶減少，胃泌素水平升高，胃動素和P物質(zhì)降低，血管活性腸肽、胰高血糖素樣肽升高，胃、腸、膽囊等平滑肌收縮頻率降低，導致腸道分泌功能紊亂［13-14］。急進高原應激狀態(tài)可興奮交感腎上腺神經(jīng)系統(tǒng)，下丘腦-垂體-腎上腺軸激活后釋放的糖皮質(zhì)激素使兒茶酚胺分泌增加，引起黏膜小血管收縮，動靜脈短路開放，加重胃腸黏膜缺血、缺氧，進一步破壞腸黏膜屏障。

3.高原缺氧對生物屏障和微生態(tài)的影響：在正常情況下，人體腸道管腔和黏膜上皮中存在約10萬億個細菌，各菌間按一定的比例，互相制約，互相依存，形成的生物屏障可抵御外界刺激。賀銳等［15］證實腸道菌群不完善可能與易發(fā)生腸道功能障礙有關。高原缺氧等應激因素下，腸黏膜缺血、缺氧、小腸蠕動減弱引起小腸細菌過度繁殖，菌群明顯增加，腸道微生態(tài)環(huán)境失衡，腸道淋巴細胞感受到腸道內(nèi)菌群的改變，釋放大量細胞因子，進而作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起炎癥反應，加重腸黏膜損傷［16-17］。同時由于腸黏膜損傷、萎縮，細菌直接通過腸上皮細胞間緊密連接部或穿過細胞進入淋巴系統(tǒng)或門靜脈系統(tǒng)，產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物和毒素，有害物質(zhì)吸收入血，引發(fā)內(nèi)毒素血癥，誘發(fā)SIRS和MODS［18］。腸道革蘭陰性桿菌可產(chǎn)生脂多糖(LPS)［19］，誘導內(nèi)皮細胞與單核細胞分泌組織因子，激活凝血反應，導致血液中出現(xiàn)大量1型纖溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen-activator inhibitor type-1，PAI-1)，凝血-纖溶平衡被打破，導致微血管內(nèi)大量微血栓形成，引起組織灌流不足和器官功能衰竭。

4.高原缺氧對免疫調(diào)節(jié)的影響：腸黏膜固有層含有超過人體2/3的免疫細胞和淋巴組織，與腸道內(nèi)大量共生菌相互作用，形成免疫屏障，對抗原物質(zhì)產(chǎn)生特異性和非特異性免疫應答，維持免疫平衡。免疫細胞如巨噬細胞、樹突細胞和非免疫性腸上皮細胞通過表達模式識別受體，識別病原微生物表面的病原體相關分子模式并與之結合參與免疫應答。急進高原缺氧環(huán)境下，腸黏膜缺血、缺氧可引起機體免疫調(diào)節(jié)功能紊亂。缺氧時腸道合成sIgA的漿細胞數(shù)量減少，導致合成的sIgA減少，體液免疫受到抑制。核因子-κB(NF-κB)是免疫和炎癥過程中重要的調(diào)節(jié)中樞，在低氧為軸心的高原環(huán)境下參與機體細胞免疫，可引起機體免疫調(diào)節(jié)功能紊亂。缺氧可激活NF-κB促進炎癥介質(zhì)的表達，應對病原菌侵襲。NF-κB通過IKK/NF-κB信號通路誘導表達和釋放細胞因子和生長因子，激活基本宿主防御免疫反應，釋放大量TNF-α，誘導腸上皮細胞內(nèi)凋亡相關蛋白如Caspase-1的表達，而抑制抗凋亡蛋白如Bcl-2等的表達，誘導腸上皮細胞發(fā)生凋亡，破壞腸黏膜上皮完整性，加重腸黏膜損傷［20］。NF-κB與腸黏膜屏障的完整性密切相關。在小鼠結腸炎模型中發(fā)現(xiàn)低氧誘導腸上皮細胞適應性反應，小鼠腸上皮細胞NF-κB的缺失導致結腸炎易感性增加［21］。

5.高原缺氧與自噬：細胞自噬是細胞的程序性死亡，與癌癥、肌病、神經(jīng)退行性疾病等密切相關，近年研究發(fā)現(xiàn)細胞自噬還與急進高原胃腸黏膜損傷的保護作用有關。鄭曉風等［22］證實細胞自噬在急進高原缺氧引起的腸上皮損傷中起保護作用。自噬通過復雜、高度調(diào)控的信號通路調(diào)控和維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，對維持細胞存活、清除細胞內(nèi)衰老細胞器、物質(zhì)再利用起有重要作用。急進高原腸黏膜處于缺氧狀態(tài)時，激活經(jīng)典的PI3K/Akt/mTOR信號通路，mTOR與ULK1同系物、FIP200形成mTOR復合物1(mTORC1)，mTOR活性被抑制，Atg13去磷酸化與ULK1形成Atg13-ULK1復合物誘導自噬［23-25］。LC3、Beclin1分別是哺乳動物中酵母自噬相關基因Atg8、Atg6的同源物，屬泛素類蛋白，是自噬形成所必需的。陳剛等［26］證實缺氧條件下腸上皮細胞自噬作用增強。李文祥等［27］的研究發(fā)現(xiàn)急進高原組大鼠腸黏膜機械屏障損傷后自噬相關蛋白Beclin1和LC3B表達明顯增加。Beclin1表達上調(diào)能通過上調(diào)ClassⅢ PI3K活性，間接刺激自噬體膜形成，誘導自噬［28］。表明急進高原大鼠腸黏膜機械屏障損傷后細胞自噬活性上調(diào)。

二、結語

高原是以低壓、低氧為特點的生態(tài)環(huán)境系統(tǒng)，可引起多種高原特發(fā)性疾病，而急進高原引起的腸道損傷尤為突出，這可能主要與腸上皮細胞間緊密連接、神經(jīng)內(nèi)分泌與免疫調(diào)節(jié)、微生態(tài)改變、自噬調(diào)控等有關。但其詳細機制仍不清楚。對急進高原腸黏膜損傷具體機制的研究，將會是未來研究高原腸道疾病防治的新領域。

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