他汀類藥物在結(jié)直腸癌預(yù)防中作用的研究進展*

錢為芬 徐萍萍 韓 真

皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院消化內(nèi)科(241001)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer)是一種常見的消化道惡性腫瘤。2016年美國癌癥統(tǒng)計資料顯示，男性結(jié)直腸癌發(fā)病率在癌癥發(fā)病率中居第三位，女性發(fā)病率居第二位［1］。在我國，由于飲食方式的西方化以及部分地區(qū)健康保健設(shè)施和資源匱乏，其發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)上升趨勢。2011年我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率分別為23.03/10萬和11.11/10萬［2］，患者生命健康和生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，同時增加社會負(fù)擔(dān)。目前結(jié)直腸癌的治療手段主要有手術(shù)、新輔助化療和化療、放療。盡管研究發(fā)現(xiàn)非甾體消炎藥(NSAIDs)可預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生和術(shù)后復(fù)發(fā)，但可導(dǎo)致消化道出血、出血性卒中等風(fēng)險增加。

他汀類藥物于1976年上市，是一類3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過抑制肝細胞合成膽固醇過程中的限速酶HMG-CoA發(fā)揮降低膽固醇的作用，通常用于治療高脂血癥，預(yù)防心血管事件的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)服用他汀類藥物在結(jié)直腸癌、乳腺癌、前列腺癌等惡性腫瘤中可降低腫瘤發(fā)生風(fēng)險、腫瘤診斷時的臨床分期或腫瘤特異性死亡率［3-6］，但亦有研究顯示他汀類藥物并無延長無進展生存期、降低腫瘤特異性死亡率的作用［7-8］，甚至可能提高相關(guān)腫瘤的發(fā)生率［9-10］。盡管目前已有大量臨床試驗探究他汀類藥物在結(jié)直腸癌預(yù)防中的作用，但對其化學(xué)預(yù)防作用仍存在爭議，關(guān)于其在包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的惡性腫瘤中的作用機制亦不甚明確。本文通過總結(jié)國內(nèi)外相關(guān)研究，對他汀類藥物對結(jié)直腸癌和結(jié)直腸腺瘤的預(yù)防作用及其作用機制作一概述。

一、他汀類藥物對結(jié)直腸癌的作用

大量研究表明他汀類藥物可降低結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險。一項在以色列北部開展的基于人群的病例對照研究［11］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)校正NSAIDs、高膽固醇血癥、結(jié)直腸癌家族史、人種、飲食習(xí)慣等其他危險因素，口服他汀類藥物5年以上可使罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險降低47%(校正OR=0.53，95%CI：0.38～0.74)。對蘇格蘭人群的病例對照研究［3］亦顯示他汀類藥物與結(jié)直腸癌風(fēng)險降低顯著相關(guān)，但與腫瘤特異性死亡率無關(guān)。2014年一項納入42項病例對照研究、隊列研究和隨機對照試驗的meta分析顯示，口服他汀類藥物可使結(jié)直腸癌的整體風(fēng)險降低10%(RR=0.90，95%CI：0.86～0.95)，親脂性他汀類藥物效果更明顯，但未發(fā)現(xiàn)長期使用他汀類藥物(≥5年)影響結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險［12］。新近一項研究［6］探討了他汀類藥物對結(jié)腸癌患者總體生存率的影響，發(fā)現(xiàn)在具有完整骨形態(tài)生成蛋白(BMP)信號通路的確診結(jié)腸癌患者中，口服他汀類藥物可顯著降低總體和腫瘤特異性死亡風(fēng)險(校正 RR=0.39，95%CI：0.22～0.68)，且此作用不受K-ras基因突變狀態(tài)影響。

然而，亦有一些學(xué)者認(rèn)為他汀類藥物并不能降低結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險以及延長患者生存期。Shadman等［13］探討了NSAIDs和他汀類藥物與結(jié)直腸癌風(fēng)險的關(guān)系，該項基于女性人群的病例對照研究顯示，無論劑型(親脂性或親水性)和療程長短，他汀類藥物均不降低結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險，亦不對NSAIDs的保護作用產(chǎn)生影響。甚至有學(xué)者認(rèn)為之前研究發(fā)現(xiàn)的他汀類藥物可降低結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險可能是由系統(tǒng)性偏倚所致。Mamtani等［14］通過病例對照研究分析結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險與使用他汀類藥物之間的關(guān)系，盡管研究結(jié)果顯示長期和短期使用他汀類藥物均可降低結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險，但隨后的亞組分析顯示，持續(xù)服用他汀類藥物者與中斷服藥者間的結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險并無明顯差異，提示了偏倚的存在。此外，Krens等［7］的回顧性研究顯示，在接受化療聯(lián)合貝伐單抗和西妥昔單抗治療的K-ras基因突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，診斷時使用他汀類藥物并無改善無進展生存期的作用。

綜上，目前對他汀類藥物預(yù)防結(jié)直腸癌的作用尚無定論，需設(shè)計、開展更多大型前瞻性隊列研究、綜合性臨床和流行病學(xué)評估研究以及臨床試驗，以明確他汀類藥物對結(jié)直腸癌的預(yù)防作用。

二、他汀類藥物對結(jié)直腸腺瘤的作用

結(jié)直腸腺癌多由結(jié)直腸腺瘤發(fā)展而來，因此也有一些研究探討了他汀類藥物與結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的關(guān)系，但結(jié)論同樣存在爭議。Broughton等［15］開展的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，曾服用他汀類藥物與結(jié)直腸腺瘤性息肉的診斷呈顯著負(fù)相關(guān)(OR=0.40，95%CI：0.24 ～0.76)，其預(yù)防效果呈劑量和和時間依賴性，大劑量或長期服用作用尤為顯著。Mansouri等［16］對糞隱血試驗陽性結(jié)直腸癌篩查者的分析顯示，他汀類藥物使用者在結(jié)腸鏡檢查中檢出進展期結(jié)直腸瘤變(包括癌、中等危險腺瘤和高危腺瘤)的可能性明顯較小(OR=0.65，95%CI：0.55～0.78)，表明他汀類藥物具有化學(xué)預(yù)防作用。然而Wei等［17］對三項大型結(jié)直腸腺瘤化學(xué)預(yù)防試驗的數(shù)據(jù)進行二次分析，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物并不能減少結(jié)直腸腺瘤，包括多發(fā)性腺瘤和進展期腺瘤復(fù)發(fā)。

三、他汀類藥物在結(jié)直腸癌/腺瘤中的作用機制

鑒于臨床研究不能明確他汀類藥物能否降低結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險，國內(nèi)外學(xué)者開展了大量動物實驗和體外研究探討其可能的作用機制。目前發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對結(jié)直腸癌發(fā)揮抗癌效應(yīng)可能與抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和腫瘤血管生成、刺激細胞免疫功能以及細胞因子等的作用有關(guān)。抑制Ras信號通路和激活BMP信號通路在其抗癌機制中發(fā)揮重要作用。他汀類藥物能抑制Ras超家族蛋白的異戊二烯化，從而抑制細胞增殖，誘導(dǎo)細胞凋亡。Agarwal等［18］的研究發(fā)現(xiàn)，以洛伐他汀預(yù)處理結(jié)腸癌細胞可下調(diào)抗凋亡蛋白bcl-2表達，同時上調(diào)促凋亡蛋白bax表達，從而增強化療藥物誘導(dǎo)的細胞凋亡。結(jié)直腸癌細胞中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和原癌基因HER2呈高水平表達，參與腫瘤血管生成，而他汀類藥物可顯著抑制兩者表達，通過調(diào)節(jié)HER2/VEGF軸抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)［19］。Al-Haidari等［20］的研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可劑量依賴性地抑制趨化因子CCL17誘導(dǎo)的結(jié)腸癌細胞遷移，從而發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因1(MACC1)是多種實體瘤尤其是結(jié)直腸癌進展和轉(zhuǎn)移的重要標(biāo)記物，而洛伐他汀具有MACC1轉(zhuǎn)錄抑制潛能。在結(jié)直腸癌移植瘤小鼠模型中，洛伐他汀可顯著抑制MACC1表達和腫瘤肝轉(zhuǎn)移［21］。氧化應(yīng)激在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起有重要作用。NF-E2相關(guān)因子2(Nrf2)是一種可在氧化應(yīng)激反應(yīng)中激活抗氧化酶表達的轉(zhuǎn)錄因子，研究［22］發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可通過ERK和PI3K/Akt信號通路誘導(dǎo)結(jié)腸癌細胞Nrf2表達增加和核移位，從而上調(diào)多種抗氧化酶如血紅素加氧酶-1表達，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用。

四、結(jié)語

對于他汀類藥物在結(jié)直腸癌預(yù)防和治療中的作用目前仍不明確，但越來越多的研究提示該類藥物可能對預(yù)防結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生具有重要作用。期待今后有更多高質(zhì)量臨床和基礎(chǔ)研究，為他汀類藥物用于結(jié)直腸癌的一級和二級預(yù)防提供理論支持。

1 Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2016［J］.CA Cancer J Clin，2016，66(1)：7-30.

2 中華人民共和國衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)政醫(yī)管局;中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會.結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2015年版)［J］.中華外科雜志，2015，53(12)：881-894.

3 Lakha F，Theodoratou E，F(xiàn)arrington SM，et al.Statin use and association with colorectal cancer survival and risk：case control study with prescription data linkage［J］.BMC Cancer，2012，12：487.

4 Desai P，Lehman A，Chlebowski RT，et al.Statins and breast cancer stage and mortality in the Women’s Health Initiative［J］.Cancer Causes Control，2015，26(4)：529-539.

5 Marcella SW，David A，Ohman-Strickland PA，et al.Statin use and fatal prostate cancer：a matched case-control study［J］.Cancer，2012，118(16)：4046-4052.

6 Voorneveld PW，Reimers MS，Bastiaannet E，et al.Statin Use After Diagnosis of Colon Cancer and Patient Survival［J］.Gastroenterology，2017，153(2)：470-479.e4.

7 Krens LL，Simkens LH，Baas JM，et al.Statin use is not associated with improved progression free survivalin cetuximab treated KRAS mutant metastatic colorectal cancer patients：results from the CAIRO2 study［J］.PLoS One，2014，9(11)：e112201.

8 Mc Menamin U＇C，Murray LJ，Hughes CM，et al.Statin use and breast cancer survival：a nationwide cohort study in Scotland［J］.BMC Cancer，2016，16：600.

9 Farmer JA.Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis(the SEAS trial)［J］.Curr Atheroscler Rep，2009，11(2)：82-83.

10 Alsheikh-Ali AA，Karas RH.The relationship of statins to rhabdomyolysis， malignancy， and hepatic toxicity：evidence from clinical trials［J］.Curr Atheroscler Rep，2009，11(2)：100-104.

11 Poynter JN，Gruber SB，Higgins PD，et al.Statins and the risk of colorectal cancer［J］.N Engl J Med，2005，352(21)：2184-2192.

12 Liu Y，Tang W，Wang J，et al.Association between statin use and colorectal cancer risk：a meta-analysis of 42 studies］J］.Cancer Causes Control，2014，25(2)：237-249.

13 Shadman M，Newcomb PA，Hampton JM，et al.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and statins in relation to colorectal cancer risk［J］.World J Gastroenterol，2009，15(19)：2336-2339.

14 Mamtani R，Lewis JD，Scott FI，et al.Disentangling the Association between Statins，Cholesterol，and Colorectal Cancer：A Nested Case-Control Study［J］.PLoS Med，2016，13(4)：e1002007.

15 Broughton T，Sington J，Beales IL.Statin use is associated with a reduced incidence of colorectal adenomatous polyps［J］.Int J Colorectal Dis，2013，28(4)：469-476.

16 Mansouri D，McMillan DC，Roxburgh CS，et al.The impact of aspirin，statins and ACE-inhibitors on the presentation of colorectal neoplasia in a colorectal cancer screening programme［J］.Br J Cancer，2013，109(1)：249-256.

17 Wei JT，Mott LA，Baron JA，et al.Reported use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors was not associated with reduced recurrence of colorectal adenomas［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2005，14(4)：1026-1027.

18 Agarwal B，Bhendwal S，Halmos B，et al.Lovastatin augments apoptosis induced by chemotherapeutic agents in colon cancer cells［J］.Clin Cancer Res，1999，5(8)：2223-2229.

19 Li G，Zheng J，Xu B，et al.Simvastatin inhibits tumor angiogenesis in HER2-overexpressing human colorectal cancer［J］.Biomed Pharmacother，2017，85：418-424.

20 Al-Haidari AA，Syk I，Thorlacius H.HMG-CoA reductase regulates CCL17-induced colon cancer cell migration via geranylgeranylation and RhoA activation［J］.Biochem Biophys Res Commun，2014，446(1)：68-72.

21 Juneja M，Kobelt D，Walther W，et al.Statin and rottlerin small-molecule inhibitors restrict colon cancer progression and metastasis via MACC1［J］.PLoS Biol，2017，15(6)：e2000784.

22 Jang HJ，Hong EM，Kim M，et al.Simvastatin induces heme oxygenase-1 via NF-E2-related factor 2(Nrf2)activation through ERK and PI3K/Akt pathway in colon cancer［J］.Oncotarget，2016，7(29)：46219-46229.