達(dá)托霉素治療萬古霉素致急性腎損傷2例

張生雷，劉 紀(jì)，范 昊（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇徐州221000）

近年來，由于抗菌藥物的大量使用，臨床上面臨多重耐藥菌的重度感染問題，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的產(chǎn)生。達(dá)托霉素為環(huán)脂肽類抗生素，對(duì)MRSA作用快速，被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于金黃色葡萄球菌所致的復(fù)雜性皮膚軟組織感染、血流感染及右心心內(nèi)膜炎的治療[1]。本研究對(duì)本院采用達(dá)托霉素治療的2例血流感染應(yīng)用萬古霉素后致急性腎損傷患者進(jìn)行評(píng)估，分析達(dá)托霉素治療急性腎損傷的臨床療效及安全性。

1 臨床資料

對(duì)2017年2月本院確診為血流感染并應(yīng)用萬古霉素抗感染治療后出現(xiàn)急性腎損傷而收入本科監(jiān)護(hù)治療的2例患者進(jìn)行回顧性分析。2例患者均予以達(dá)托霉素（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司產(chǎn)品，批號(hào)170204AJ，規(guī)格：每瓶50 mg）控制感染，其中行床邊持續(xù)血液濾過治療1例，保守治療1例。2例患者均符合美國(guó)疾病預(yù)防控制中心有關(guān)血流感染的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）血培養(yǎng)陽性在1次或1次以上，陽性病原體與其他感染部位無關(guān)。（2）患者至少有發(fā)熱（＞38℃）、寒戰(zhàn)或低血壓中的1項(xiàng)癥狀或體征，同時(shí)至少滿足以下任意1項(xiàng)：①若血培養(yǎng)為常見的皮膚定植菌，須有不同時(shí)間2次或2次以上的血培養(yǎng)陽性；②若血培養(yǎng)為常見皮膚定植菌，血培養(yǎng)僅1次陽性，則須同時(shí)有靜脈導(dǎo)管培養(yǎng)為陽性的同一病原菌；③血抗原測(cè)定陽性（如流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌或B群鏈球菌），且癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果不能用其他部位的感染來解釋。2例患者的一般資料、病原學(xué)特征見表1。

治療方案：達(dá)托霉素劑量為6 mg/kg，靜脈滴注，根據(jù)肌酐清除率決定用藥間隔，根據(jù)細(xì)菌病原學(xué)結(jié)果及患者臨床表現(xiàn)決定繼續(xù)或停止抗菌治療。達(dá)托霉素治療前后患者各項(xiàng)指標(biāo)變化情況見表2。

患者1雖然血肌酐水平較高，但因心力衰竭表現(xiàn)不重，利尿劑應(yīng)用后患者尿量可維持在1 500～2 000 mL/d，且考慮其家庭經(jīng)濟(jì)原因，未予床邊持續(xù)血液濾過治療?；颊?雖然血肌酐水平較低，但因感染性心內(nèi)膜炎、二尖瓣腱索斷裂，住院期間行二尖瓣置換，術(shù)后第2天出現(xiàn)連續(xù)6 h尿量小于0.5 mL/（kg·h），且心力衰竭表現(xiàn)明顯，故行床邊持續(xù)血液濾過治療。

表1 2例患者的一般資料、病原學(xué)特征

表2 達(dá)托霉素治療前后患者各項(xiàng)指標(biāo)變化情況

2 討 論

萬古霉素被認(rèn)為是治療MRSA感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物。萬古霉素主要通過破壞細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成發(fā)揮作用，尤其對(duì)MRSA感染具有較好的療效[2]。但該藥具有腎毒性，且個(gè)體差異較大，治療指數(shù)較小[3]。對(duì)于腎功能不全患者存在重大安全隱患，并且存在造成急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)。

達(dá)托霉素是近年來首個(gè)被批準(zhǔn)上市的環(huán)脂肽類抗生素，對(duì)需氧及厭氧甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌、MRSA、抗萬古霉素腸道球菌、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌等均有殺傷作用。其殺菌機(jī)制為：（1）插入細(xì)胞膜，依賴鈣離子（Ca2+）與革蘭陽性菌細(xì)胞膜不可逆結(jié)合；（2）泵出鉀離子（K+）、改變離子濃度梯度使細(xì)胞膜快速去極化；（3）抑制核酸和蛋白質(zhì)合成，破壞細(xì)菌生物系統(tǒng)導(dǎo)致細(xì)菌非溶解性死亡。這種獨(dú)特的作用機(jī)制，使其與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性，且對(duì)多重耐藥的革蘭陽性菌均有很好的滅菌作用[4-5]。

2011年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)MRSA感染指南以A1證據(jù)等級(jí)推薦達(dá)托霉素用于治療血流感染和自體瓣膜的感染。已有研究表明，達(dá)托霉素對(duì)革蘭陽性菌具有快速、濃度依賴性的殺菌作用，罕見耐藥性，且少有與其他種類抗生素產(chǎn)生交叉耐藥性[6]。另有研究顯示，達(dá)托霉素治療血流感染療效與萬古霉素相當(dāng)，而不良反應(yīng)低于萬古霉素[1]。MURRAY 等[7]對(duì)最低抑菌濃度（MIC）＞1 mg/L 的MRSA血流感染進(jìn)行了達(dá)托霉素與萬古霉素治療比較，結(jié)果表明，達(dá)托霉素可以顯著提高療效，其30 d病死率低于萬古霉素組，且減少了持續(xù)性血流感染的發(fā)生。

本研究中2例患者入院前均無腎臟疾病基礎(chǔ)，平時(shí)血肌酐水平和尿量正常，發(fā)病前后均無腎前性及腎后性腎損傷基礎(chǔ)。2例患者均系血流感染，藥敏試驗(yàn)均提示萬古霉素有效，故應(yīng)用萬古霉素抗感染治療。應(yīng)用萬古霉素總時(shí)長(zhǎng)及總劑量不等，但均出現(xiàn)急性腎損傷表現(xiàn)：血肌酐、胱抑素C升高，24 h尿量減少，并有心功能衰竭表現(xiàn)，考慮為萬古霉素導(dǎo)致的急性腎損傷，故停用萬古霉素后改用達(dá)托霉素繼續(xù)抗感染治療，患者在后續(xù)治療中并未出現(xiàn)進(jìn)一步腎功能損害，并且抗感染效果良好，患者體溫、血常規(guī)、降鈣素等感染指標(biāo)有明顯下降，并且血肌酐、胱抑素C明顯下降，尿量逐步恢復(fù)，腦鈉肽水平下降，心力衰竭癥狀逐步緩解，并且患者血肌酐水平并未出現(xiàn)反復(fù)，出院時(shí)血肌酐水平接近正常。表明達(dá)托霉素并未加重患者的腎功能損害，但是否具有改善腎功能效果尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。其中患者1為明確的MRSA血流感染，出現(xiàn)急性腎損傷改用達(dá)托霉素后患者感染情況控制良好，與MURRAY等[7]研究結(jié)果相符?；颊?雖不是MRSA血流感染，但患者由于血流感染出現(xiàn)感染性心內(nèi)膜炎，根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果反復(fù)調(diào)整抗生素，最終應(yīng)用萬古霉素控制感染，但患者出現(xiàn)腎損傷表現(xiàn)及心力衰竭癥狀，并且后期累及心臟瓣膜，出現(xiàn)二尖瓣腱索斷裂，心力衰竭癥狀加重，故行二尖瓣置換術(shù)，術(shù)后應(yīng)用達(dá)托霉素后感染控制效果良好，因患者心功能差，急性腎損傷表現(xiàn)明顯，雖然血肌酐水平較患者1低，但患者心力衰竭癥狀嚴(yán)重，故行床邊血液濾過治療2次，之后患者腎功能逐步恢復(fù)，無反復(fù)，治療后患者血肌酐水平接近正常。表明達(dá)托霉素抗感染性心內(nèi)膜炎療效好，且并未加重腎損傷。

綜上所述，達(dá)托霉素較萬古霉素未表現(xiàn)出腎損傷作用，并且抗血流感染效果好，由于價(jià)格因素，可考慮作為腎衰竭及萬古霉素致急性腎損傷的MRSA血流感染患者的首選及替代藥物。

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