痛風(fēng)治療新理念

賈西+張進(jìn)安

摘 要 痛風(fēng)是一種常見的慢性炎癥性關(guān)節(jié)病，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，關(guān)節(jié)炎本身的嚴(yán)重性以及多樣化的并發(fā)癥使其成為困擾人類健康的一大難題。全文以2016年更新的歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）指南為主要參考，對(duì)痛風(fēng)診治的新理念進(jìn)行解讀。

關(guān)鍵詞 痛風(fēng)；診治；指南

中圖分類號(hào)：R589.7 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2018）02-0003-05

The new concept of treatment for gout： update points and explanation of EULAR 2016 guidelines on management of gout

JIA Xi1， ZHANG Jinan2（1.Department of Endocrinology， Jinshan Hospital of Fudan University， Shanghai 201508， China； 2.Department of Endocrinology and Rheumatology， Zhoupu Hospital affiliated to Shanghai University of Medicine & Health Sciences， Shanghai 201318， China）

ABSTRACT Gout is a common chronic inflammatory joint disease， and the incidence is increasing year by year. Because of the severity of arthritis and a variety of complications， the gout become a big problem for human health. This paper explains the new concept of diagnosis and treatment of gout based on the European League against Rheumatism （EULAR） guidelines updated in 2016.

KEY WORDS gout； treatment and diagnosis； guide line

痛風(fēng)是一種常見的慢性炎癥性代謝病或風(fēng)濕病。在中國(guó)大陸地區(qū)，一項(xiàng)2000年至2014年的調(diào)查顯示，高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病率分別為13.3%和1.1%[1]。痛風(fēng)的病理學(xué)基礎(chǔ)主要為嘌呤代謝紊亂和（或）高尿酸血癥，還與炎癥小體的激活有關(guān)。2006年，歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（european league against rheumatism，EULAR）首次發(fā)布了痛風(fēng)管理建議。至今，人們對(duì)痛風(fēng)的病理機(jī)制的研究更為深入，痛風(fēng)的管理方案如降尿酸治療（urate lowering therapy，ULT）也獲得了迅猛發(fā)展。2016年， EULAR痛風(fēng)工作組對(duì)有關(guān)痛風(fēng)治療方面的文獻(xiàn)進(jìn)行了全面回顧，對(duì)指南進(jìn)行了更新，提出3條首要原則和11條建議，以便醫(yī)生和患者進(jìn)一步了解痛風(fēng)的治療方法，并提供實(shí)現(xiàn)尿酸目標(biāo)值的最佳策略。

1 關(guān)于痛風(fēng)治療的3大首要原則的更新

1.1 患者教育

2016年更新的指南（簡(jiǎn)稱新指南）中特別強(qiáng)調(diào)了患者教育的重要性。雖然，痛風(fēng)是一種可治療的疾病，但近期一項(xiàng)研究表明，只有不到一半的痛風(fēng)患者系統(tǒng)性地接受了ULT治療，也常因用藥劑量不足而難以使血清尿酸（serum uric acid，SUA）水平達(dá)標(biāo)[2-3]。患者對(duì)痛風(fēng)相關(guān)知識(shí)的欠缺，以及治療上的低依從性，使SUA目標(biāo)濃度難以達(dá)到或維持。事實(shí)上，一項(xiàng)觀察性研究顯示，對(duì)患者進(jìn)行充分的痛風(fēng)教育可以增強(qiáng)治療依從性，在12個(gè)月內(nèi)，使高達(dá)92%的患者得到有效治療[4]。因此，患者教育是痛風(fēng)管理中必不可少的重要部分。

1.2 生活方式的建議

與2006版指南相比，含糖飲料（包括含果糖飲料，如橙汁和蘋果汁）是新發(fā)現(xiàn)的痛風(fēng)危險(xiǎn)因素[5]。與之相反，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，咖啡和櫻桃的攝入與痛風(fēng)的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，并且食用櫻桃可能減少痛風(fēng)急性發(fā)作的頻率[6]。另外，脫脂牛奶和低熱卡酸奶的日常攝入量與尿酸水平也呈負(fù)性相關(guān)，這可能與牛奶的促尿酸排出特性有關(guān)[7]。

1.3 篩查并發(fā)癥

痛風(fēng)患者常伴有其他并發(fā)癥，其中5%～10%的患者存在7種以上的并發(fā)癥[1]。新指南特別強(qiáng)調(diào)了對(duì)腎功能不全的篩查。一項(xiàng)美國(guó)人群的研究顯示，在SUA水平≥594.9 μmol/L的患者中，慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）≥2級(jí)患者的占比為86%；而在痛風(fēng)患者中CKD≥2級(jí)患者的占比為53%[8]。CKD可能是痛風(fēng)的一大主要危險(xiǎn)因素，并且痛風(fēng)可能會(huì)導(dǎo)致CKD。因此，對(duì)痛風(fēng)患者計(jì)算估測(cè)的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）非常重要，而且腎功能對(duì)于治療方案的選擇也有一定的影響。

2 關(guān)于痛風(fēng)治療的11條建議

2.1 痛風(fēng)急性發(fā)作應(yīng)盡早治療

應(yīng)提前對(duì)患者進(jìn)行充分的教育，使其完全了解本病，并在首次預(yù)警癥狀出現(xiàn)時(shí)即可自行用藥。對(duì)藥物的選擇應(yīng)基于禁忌證、既往的試驗(yàn)性治療、痛風(fēng)初始發(fā)病時(shí)間以及受累關(guān)節(jié)的數(shù)目和類型。新指南強(qiáng)調(diào)要盡早治療，因此強(qiáng)烈推薦痛風(fēng)患者隨身攜帶治療痛風(fēng)發(fā)作的藥物。另外，新指南還強(qiáng)調(diào)了藥物禁忌證的重要性。研究表明，有超過90%的患者對(duì)非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）出現(xiàn)了至少1種禁忌證[9]。接受秋水仙堿治療的患者中有三分之一存在至少1種主要禁忌證[10]。endprint

2.2 建議以秋水仙堿作為急性痛風(fēng)發(fā)作的一線治療藥物

秋水仙堿應(yīng)在痛風(fēng)發(fā)作開始的12 h內(nèi)使用，發(fā)病后第1天的負(fù)荷劑量為1 mg，1 h后再次給藥0.5 mg，和（或）聯(lián)用NSAIDs，如有必要可加用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI），口服皮質(zhì)類固醇類藥物（劑量等效于潑尼松龍30～35 mg/d，3～5 d），或關(guān)節(jié)內(nèi)注射皮質(zhì)醇類藥物。對(duì)腎功能嚴(yán)重受損患者應(yīng)避免使用秋水仙堿和NSAIDs。使用強(qiáng)效P-糖蛋白和（或）CYP3A4抑制劑（如環(huán)孢霉素或克拉霉素）的患者亦應(yīng)禁止使用秋水仙堿。

痛風(fēng)發(fā)作的主要藥物治療手段是秋水仙堿、NSAIDs及皮質(zhì)類固醇激素，工作組沒有對(duì)其選擇的優(yōu)先性進(jìn)行排序，因?yàn)椴]有對(duì)它們進(jìn)行直接比較的循證學(xué)證據(jù)。但與2006版指南相比，新指南的不同之處主要有3點(diǎn)：①目前有更多的證據(jù)表明這3種藥物治療痛風(fēng)是有效的；②對(duì)于痛風(fēng)嚴(yán)重急性發(fā)作患者，2006版指南僅指出低劑量秋水仙堿和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射長(zhǎng)效激素都是有效的，而在新指南中工作組建議考慮聯(lián)合給藥，比如秋水仙堿聯(lián)合使用1種NSAID或秋水仙堿聯(lián)合皮質(zhì)激素類藥物；③新指南對(duì)秋水仙堿的使用禁忌證進(jìn)行了更新。對(duì)于嚴(yán)重腎功能受損（GFR<30 ml/min）患者，不建議使用秋水仙堿，因?yàn)槠淝宄氏陆礫11]，而如果減少其使用劑量則會(huì)導(dǎo)致治療方案混亂和藥物誤用。使用強(qiáng)效P-糖蛋白和（或）CYP3A4抑制劑患者也應(yīng)禁用秋水仙堿，因?yàn)檫@些藥物會(huì)增加秋水仙堿的血清濃度，從而可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)[12]。

2.3 白細(xì)胞介素（IL）-1阻滯劑控制痛風(fēng)急性發(fā)作

對(duì)痛風(fēng)頻繁發(fā)作，但禁忌使用或無法耐受秋水仙堿、NSAIDs及皮質(zhì)激素類藥物（口服及注射均禁忌）的患者，應(yīng)考慮使用IL-1阻滯劑控制痛風(fēng)發(fā)作。

自2006年EULAR指南公布之后，新近發(fā)現(xiàn)IL-1β在單鈉尿酸鹽（monosodium urate，MSU）結(jié)晶誘導(dǎo)的炎癥中起關(guān)鍵作用，并且多項(xiàng)試驗(yàn)證明IL-1阻滯劑能有效緩解痛風(fēng)急性發(fā)作[13]。歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)將其用于禁忌使用或無法耐受秋水仙堿、NSAIDs及皮質(zhì)類固醇類藥物的嚴(yán)重痛風(fēng)患者。但是，使用IL-1β阻斷劑會(huì)增加膿毒血癥的風(fēng)險(xiǎn)[14]，因此工作組將近期感染史作為使用抗IL-1生物制劑的禁忌證之一。

2.4 痛風(fēng)發(fā)作的預(yù)防性治療

建議在ULT的最初6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行預(yù)防性治療。預(yù)防方案建議使用小劑量秋水仙堿，0.5～1 mg/d，腎功能受損患者應(yīng)減小劑量。對(duì)腎功能受損或正在接受他汀類治療的患者，應(yīng)意識(shí)到預(yù)防性使用秋水仙堿會(huì)有神經(jīng)毒性和（或）肌肉毒性的可能性，因此應(yīng)避免同時(shí)使用秋水仙堿和強(qiáng)效P-糖蛋白和（或）CYP3A4抑制劑。若患者禁忌使用或無法耐受秋水仙堿，但不禁忌NSAIDs，可考慮從低劑量開始應(yīng)用NSAIDs作為預(yù)防。

與2006版指南建議的第11條不同，當(dāng)時(shí)認(rèn)為在ULT的最初1個(gè)月內(nèi)應(yīng)給予預(yù)防性治療，新指南將時(shí)間定位在ULT的最初6個(gè)月內(nèi)，因?yàn)橛性囼?yàn)證明，使用低劑量秋水仙堿（0.6 mg/d）或低劑量NSAIDs（萘普生250 mg每日2次）長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月比使用8周能獲得更大的效益，而不良事件并沒有增加[15]。另外，新指南對(duì)于如何用藥考慮得更細(xì)致和規(guī)范，綜合考慮了患者的腎功能情況、與其他藥物聯(lián)合使用可能造成的嚴(yán)重不良反應(yīng)等，這對(duì)痛風(fēng)管理是一大進(jìn)步。

2.5 ULT

對(duì)任何初診即已明確診斷痛風(fēng)的患者，應(yīng)與其討論并考慮使用ULT。ULT適用于任何有痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作（≥2年病史）、有痛風(fēng)石、尿酸性關(guān)節(jié)病及（或）腎結(jié)石患者。對(duì)患病年齡較低（<40歲）或SUA極高（>480 μmol/L）或有合并癥（腎功能損害，高血壓，缺血性心臟病，心力衰竭）患者，應(yīng)推薦其在首次確診后立即開始ULT。

2006版指南建議僅對(duì)存在特定嚴(yán)重臨床癥狀的患者進(jìn)行ULT，這些臨床表現(xiàn)包括急性反復(fù)發(fā)作每年3次以上及痛風(fēng)石，而新指南建議與其有很大不同。目前工作組建議，第1次發(fā)病后就應(yīng)盡早開始ULT。大量研究顯示，適當(dāng)?shù)腢LT可以減少痛風(fēng)發(fā)作的頻率和痛風(fēng)石的大小及數(shù)量，并促使其消失，而當(dāng)所有的結(jié)晶都溶解后，就能有效地避免痛風(fēng)復(fù)發(fā)[14]。事實(shí)上，工作組認(rèn)為如果直到第2次或第3次痛風(fēng)發(fā)作時(shí)才進(jìn)行ULT，會(huì)使患者體內(nèi)尿酸結(jié)晶負(fù)荷更重，溶解更難，患者高尿酸血癥的持續(xù)時(shí)間也會(huì)更長(zhǎng)。另外，提早使用降尿酸藥物對(duì)心血管系統(tǒng)和腎臟均有益[16]。

2.6 SUA水平監(jiān)測(cè)

對(duì)進(jìn)行ULT的患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)其SUA水平，使其維持在<360 μmol/L。對(duì)嚴(yán)重痛風(fēng)（痛風(fēng)石、慢性關(guān)節(jié)病變、痛風(fēng)頻繁發(fā)作）患者，建議控制SUA水平<300 μmol/L，以促使尿酸結(jié)晶更快溶解，直至完全溶解，痛風(fēng)石消失為止。不建議長(zhǎng)期控制SUA<180 μmol/L。

工作組建議對(duì)一般痛風(fēng)患者，SUA應(yīng)控制在<360μmol/L水平，主要是由于該水平低于單鈉尿酸鹽的飽和濃度，可以使所有的尿酸鹽結(jié)晶得到溶解。而對(duì)嚴(yán)重痛風(fēng)患者，當(dāng)其尿酸結(jié)晶完全溶解后，即可將藥物減量，并將控制水平由<300 μmol/L提高到<360 μmol/L。值得強(qiáng)調(diào)的是，新指南增加了不建議長(zhǎng)期（如數(shù)年）控制SUA<180 μmol/L，因?yàn)橛胁糠盅芯勘砻鳎欢ǖ哪蛩崴綄?duì)神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用，并且可以防止部分神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生，如帕金森病、阿爾茨海默病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥[17]。

2.7 給藥模式

所有ULT均應(yīng)以低劑量起始，逐漸加量直到SUA降至目標(biāo)水平，并應(yīng)終生維持SUA<360 μmol/L。一項(xiàng)研究表明，在治療成功的患者中，有大約40%在撤去ULT 5年后出現(xiàn)痛風(fēng)復(fù)發(fā)[18]。因此，規(guī)律監(jiān)測(cè)SUA水平并加以維持是痛風(fēng)治療的一個(gè)關(guān)鍵。

2.8 腎功能正常患者的降尿酸藥物選擇endprint

建議將別嘌呤醇作為一線ULT藥物，低劑量（100 mg/d）起始，如需加量，則每2～4周加量100 mg。與2006版指南類似，新指南依然推薦以小劑量起始。最常用的別嘌呤醇劑量為300 mg/d，然而，在腎功能正?；颊咧校杂?0%～50%無法使SUA水平<360 μmol/ L[19]。對(duì)該類患者來說，可增加別嘌呤醇的使用劑量。當(dāng)別嘌呤醇劑量增至600～800 mg/d時(shí)，75%～80%患者的SUA水平可降至360 μmol/L以下[20]。

2.9 腎功能受損患者的降尿酸藥物選擇

別嘌呤醇的最大劑量應(yīng)根據(jù)肌酐清除率進(jìn)行調(diào)整，若在此劑量下仍無法使SUA達(dá)標(biāo)，則應(yīng)改用非布司他或苯溴馬隆，可與別嘌呤醇聯(lián)用或單用，但若患者eGFR<30 ml/min，則不可使用苯溴馬隆。

新指南納入了新藥非布司他，是新型非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑（xanthine oxidase inhibitors，XOI），于2010年3月引入法國(guó)市場(chǎng)，主要優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)CKD 3級(jí)患者依然有效，并且在腎功能損害患者中比別嘌呤醇更為有效[21]。另外，雖然對(duì)嚴(yán)重腎功能受損（eGFR<30 ml/min）者不建議使用苯溴馬隆，但輕中度腎功能受損者仍可酌情使用，因?yàn)槠渲饕ㄟ^肝臟代謝。

事實(shí)上，推薦小劑量起始的原因在很大程度上是因?yàn)楦咂鹗紕┝康膭e嘌呤醇可能導(dǎo)致嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)（serious cutaneous adverse reactions，SCARs），而2006版指南并未認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)。自2006年以后，人們更深入地研究了SCARs。新指南特別指出，對(duì)腎功能受損患者，由于別嘌呤醇的清除率下降，血清高水平的羥嘌呤醇可能引起細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)，并進(jìn)一步激發(fā)皮膚超敏反應(yīng)，造成SCARs[22]，包括嗜酸粒細(xì)胞增多性藥疹、系統(tǒng)性反應(yīng)、Stevens-Johnson綜合征（SJS）及毒性外周神經(jīng)炎[23]。別嘌呤醇導(dǎo)致的皮膚病雖發(fā)病率不高，在美國(guó)統(tǒng)計(jì)約0.7/1 000，但死亡率高達(dá)25%～30%[24]。

2.10 聚乙二醇化尿酸酶

在尿酸結(jié)晶明確、身體條件差、生活質(zhì)量低下的慢性痛風(fēng)患者，當(dāng)任何其他可用藥物（包括聯(lián)用）均無法使SUA達(dá)標(biāo)時(shí)，建議使用聚乙二醇化尿酸酶。聚乙二醇化尿酸酶是2006年之后新發(fā)現(xiàn)的強(qiáng)效降尿酸藥物，由于其安全性及對(duì)難治型痛風(fēng)的有效性都已得到充分證明[25]，新指南推薦將其用于臨床上嚴(yán)重的、難治性且結(jié)晶明確的痛風(fēng)患者。目前專家組對(duì)于該藥的使用劑量和療程尚未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)。

2.11 其他降尿酸藥物

接受袢利尿劑或噻嗪類利尿劑的患者如果出現(xiàn)痛風(fēng)，在可行情況下，應(yīng)該更換利尿劑。對(duì)高血壓患者，考慮使用氯沙坦或鈣通道阻滯劑，對(duì)高脂血癥患者，考慮使用他汀類或非諾貝特。新指南建議與2006版第12條的建議類似，但是，除氯沙坦外，工作組還建議考慮對(duì)痛風(fēng)患者使用鈣通道阻滯劑。大量流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，與近期使用鈣通道阻滯劑和氯沙坦有關(guān)的新發(fā)痛風(fēng)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為0.87（95% CI，0.82～0.93）和0.81（95% CI，0.70～0.94）[26]。最后，他汀或非諾貝特的排尿酸特性也已得到進(jìn)一步證實(shí)[27-28]。

總而言之，與2006版指南相比，新指南在高尿酸血癥治療方面最關(guān)鍵的變化是ULT推薦采用“極早期，低劑量起始，緩慢加量，終生維持”的方法。在治療原則上，新指南強(qiáng)調(diào)了患者教育的重要性，并在飲食方面提出了新的建議。在具體用藥方面，新指南推薦了幾類新的降尿酸藥物，包括IL-1阻滯劑、非布司他、聚乙二醇化尿酸酶和鈣通道阻滯劑。在用藥方式上，新指南提出應(yīng)根據(jù)病情聯(lián)合使用多類藥物，并充分考慮了各類藥物之間的互相影響、藥物使用的不良反應(yīng)和禁忌證。另外，雖然新指南加入了更多的新理念，但由于其內(nèi)容新穎且相對(duì)復(fù)雜，臨床醫(yī)生對(duì)其掌握程度不高。筆者建議對(duì)新指南作出適當(dāng)簡(jiǎn)化，并加入醫(yī)學(xué)院校課程、專家培訓(xùn)計(jì)劃和繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育項(xiàng)目中加以講授。

參考文獻(xiàn)

[1] Li Q， Li X， Kwong JS， et al. Diagnosis and treatment for hyperuricaemia and gout：a protocol for a systematic review of clinical practice guidelines and consensus statements[J]. BMJ Open， 2017， 7（6）： e014928.

[2] Annemans L， Spaepen E， Gaskin M， et al. Gout in the UK and Germany： prevalence， comorbidities and management in general practice 2000-2005[J]. Ann Rheum Dis， 2008， 67（7）： 960-966.

[3] Roddy E， Zhang W， Doherty M. Concordance of the management of chronic gout in a UK primary-care population with the EULAR gout recommendations[J]. Ann Rheum Dis， 2007， 66（10）： 1311-1315.

[4] Rees F， Jenkins W， Doherty M. Patients with gout adhere to curative treatment if informed appropriately： proof-of-concept observational study[J]. Ann Rheum Dis， 2013， 72（6）： 826-830.endprint

[5] Choi HK， Willett W， Curhan G. Fructose-rich beverages and risk of gout in women[J]. JAMA， 2010， 304（20）： 2270-2278.

[6] Choi HK， Curhan G. Coffee， tea， and caffeine consumption and serum uric acid level： the third national health and nutrition examination survey[J]. Arthritis Rheum， 2007， 57（5）： 816-821.

[7] Dalbeth N， Wong S， Gamble GD， et al. Acute effect of milk on serum urate concentrations： a randomised controlled crossover trial[J]. Ann Rheum Dis， 2010， 69（9）： 1677-1682.

[8] Jalal DI， Chonchol M， Chen W， et al. Uric acid as a target of therapy in CKD[J]. Am J Kidney Dis， 2013， 61（1）： 134-146.

[9] Keenan RT， OBrien WR， Lee KH， et al. Prevalence of contraindications and prescription of pharmacologic therapies for gout[J]. Am J Med， 2011， 124（2）： 155-163.

[10] Terkeltaub RA， Furst DE， Bennett K， et al. High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare： twentyfour-hour outcome of the first multicenter， randomized， double-blind， placebo-controlled， parallel-group， dosecomparison colchicine study[J]. Arthritis Rheum， 2010， 62（4）： 1060-1068.

[11] Terkeltaub RA， Furst DE， Digiacinto JL， et al. Novel evidence-based colchicine dose-reduction algorithm to predict and prevent colchicine toxicity in the presence of cytochrome P450 3A4/P-glycoprotein inhibitors[J]. Arthritis Rheum， 2011， 63（8）： 2226-2237.

[12] Martinon F， Pétrilli V， Mayor A， et al. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome[J]. Nature， 2006， 440（7081）： 237-241.

[13] Ottaviani S， Moltó A， Ea HK， et al. Efficacy of anakinra in gouty arthritis： a retrospective study of 40 cases[J]. Arthritis Res Ther， 2013， 15（5）： R123.

[14] Sundy JS， Baraf HS， Yood RA， et al. Efficacy and tolerability of pegloticase for the treatment of chronic gout in patients refractory to conventional treatment： two randomized controlled trials[J]. JAMA， 2011， 306（7）： 711-720.

[15] Wortmann RL， Macdonald PA， Hunt B， et al. Effect of prophylaxis on gout flares after the initiation of urate-lowering therapy： analysis of data from three phase III trials[J]. Clin Ther， 2010， 32（14）： 2386-2397.

[16] Stack AG， Hanley A， Casserly LF， et al. Independent and conjoint associations of gout and hyperuricaemia with total and cardiovascular mortality[J]. QJM， 2013， 106（7）： 647-658.

[17] Chen H， Mosley TH， Alonso A， et al. Plasma urate and Parkinsons disease in the Atherosclerosis Risk in Communities （ARIC） study[J]. Am J Epidemiol， 2009， 169（9）： 1064-1069.endprint

[18] Perez-Ruiz F， Herrero-Beites AM， Carmona L. A two-stage approach to the treatment of hyperuricemia in gout： the “dirty dish” hypothesis[J]. Arthritis Rheum， 2011， 63（12）： 4002-4006.

[19] Becker MA， Schumacher HR， Espinoza LR， et al. The uratelowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout： the CONFIRMS trial[J]. Arthritis Res Ther， 2010， 12（2）： R63.

[20] Reinders MK， Haagsma C， Jansen TL， et al. A randomised controlled trial on the efficacy and tolerability with dose escalation of allopurinol 300-600 mg/day versus benzbromarone 100-200 mg/day in patients with gout[J]. Ann Rheum Dis， 2009， 68（6）： 892-897.

[21] Goossens J， Lancrenon S， Lanz S， et al. GOSPEL 3： management of gout by primary-care physicians and office- based rheumatologists in France in the early 21st century –Comparison with 2006 EULAR recommendations[J]. Joint Bone Spine， 2017， 84（4）： 447-453.

[22] Yun J， Mattsson J， Schnyder K， et al. Allopurinol hypersensitivity is primarily mediated by dose-dependent oxypurinol-specific T cell response[J]. Clin Exp Allergy， 2013， 43（11）： 1246-1255.

[23] Halevy S， Ghislain PD， Mockenhaupt M， et al. Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel[J]. J Am Acad Dermatol， 2008， 58（1）： 25-32.

[24] Chao J， Terkeltaub R. A critical reappraisal of allopurinol dosing， safety， and efficacy for hyperuricemia in gout[J]. Curr Rheumatol Rep， 2009， 11（2）： 135-140.

[25] Baraf HS， Becker MA， Gutierrez-Urena SR， et al. Tophus burden reduction with pegloticase： results from phase 3 randomized trials and open-label extension in patients with chronic gout refractory to conventional therapy[J]. Arthritis Res Ther， 2013， 15（5）： R137.

[26] Choi HK， Soriano LC， Zhang Y， et al. Antihypertensive drugs and risk of incident gout among patients with hypertension： population based case-control study[J]. BMJ， 2012， （344）： d8190.

[27] Ansquer JC， Dalton RN， Caussé E， et al. Effect of fenofibrate on kidney function： a 6-week randomized crossover trial in healthy people[J]. Am J Kidney Dis， 2008， 51（6）： 904-913.

[28] Ogata N， Fujimori S， Oka Y， et al. Effects of three strong statins （atorvastatin， pitavastatin， and rosuvastatin） on serum uric acid levels in dyslipidemic patients[J].Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids， 2010， 29（4-6）： 321-324.endprint