血漿透析濾過(guò)對(duì)慢加急性肝衰竭患者血清細(xì)胞因子水平及預(yù)后的影響

劉春濤　武瑞　俞海燕　劉壽榮　傅曉晴

[摘要] 目的 探討血漿透析濾過(guò)（PDF）模式治療慢加急性肝衰竭（ACLF）患者的療效及臨床價(jià)值。 方法 收集2014年8月～2016年3月本院診斷ACLF住院患者40例，按治療方法進(jìn)行分組，血漿透析濾過(guò)30例（PDF組）和血漿置換10例（PE組）分別聯(lián)合常規(guī)內(nèi)科治療，比較兩組患者治療前基線水平及人工肝治療前后總膽紅素（TBIL）、肌酐（Cr）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素IL-1、IL-6、IL-8指標(biāo)變化，計(jì)算患者3個(gè)月的存活率。 結(jié)果 治療后，PDF組TBIL、InR、Cr、MELD評(píng)分、TNF-α、IL -1、IL-6、IL-8低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），PE組TBIL、InR、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），Cr、MELD評(píng)分低于治療前，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；PDF組治療后Cr、細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1）清除率低于PE組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），TBIL、InR、MELD 評(píng)分、細(xì)胞因子清除率（IL-6、IL-8）低于PE組治療后，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。PDF組（10.0%）不良反應(yīng)發(fā)生率低于PE組（30.0%），3個(gè)月后存活率PDF組（63.3%）優(yōu)于PE組（50.0%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 PDF模式治療慢加急性肝衰竭患者，在部分炎癥細(xì)胞因子清除方面及短期（3個(gè)月）預(yù)后均優(yōu)于PE模式，且并發(fā)癥低于PE模式，在臨床慢加急性肝衰竭患者人工肝模式的選擇上可優(yōu)先考慮。

[關(guān)鍵詞] 慢加急性肝衰竭；細(xì)胞因子；血漿透析濾過(guò)；預(yù)后

[中圖分類(lèi)號(hào)] R575.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）29-0013-04

Effect of plasma dialysis filtration on serum cytokine levels and prognosis in the patients with chronic and acute liver failure

LIU Chuntao WU Rui YU Haiyan LIU Shourong FU Xiaoqing

Department of Severe Liver Diseases， Hangzhou Xixi Hospital， Hangzhou 310023， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and clinical value of plasma diafiltration（PDF） in the treatment of patients with chronic and acute liver failure（ACLF）. Methods From August 2014 to March 2016， 40 patients who were diagnosed with ACLF and hospitalized in our hospital were collected. They were assigned to groups by treatment methods. Plasma dialysis filtration in 30 patients（PDF group） and plasma exchange in 10 patients （PE group） were combined with conventional medical therapy. The baseline levels of the total bilirubin （TBIL）， creatinine （Cr）， international normalized ratio （INR） and tumor necrosis factor-α （TNF-α）， and interleukin IL-1， IL-6， IL-8 indicators and the changes before and after treatment artificial liver therapy were compared between the two groups. The 3-month survival rate was calculated for the patients. Results After treatment， the TBIL， InR， Cr， MELD scores， TNF-α， IL-1， IL-6 and IL-8 in the PDF group were lower than those before treatment， and the differences were statistically significant（P<0.05）. In the PE group， TBIL， InR， TNF-α， IL-1， IL-6 and IL-8 were lower than before treatment， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Cr and MELD scores were lower than those before treatment， with no statistically significant difference（P>0.05）； Cr and the clearance rate of cytokines（TNF-α， IL-1） in the PDF group was lower than that in the PE group after treatment， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The TBIL， InR， MELD scores and the clearance rate of cytokines （IL-6， IL-8） were lower than those in the PE group after treatment， and differences were not statistically significant（P>0.05）. The incidence rate of adverse reactions in the PDF group （10.0%） was lower than that in the PE group（30.0%）. The 3-month survival rate in the PDF group（63.3%） was better than that in the PE group （50.0%）， with no statistically significant. Conclusion The PDF model in the treatment of patients with chronic and acute liver failure is better than the PE model in the elimination of partial inflammatory cytokines and short-term（3 months） prognosis， and the complications are lower than the PE model. In the clinical selection of artifical liver model in the patients with chronic and acute liver failure， this model can be given priority.

[Key words] Chronic and acute liver failure （ACLF）； Cytokines； Plasma dialysis filtration； Prognosis

肝衰竭是由多種病因引起的大片肝細(xì)胞壞死和廣泛組織結(jié)構(gòu)破壞所致的嚴(yán)重肝功能障礙，起病兇險(xiǎn)，進(jìn)展急劇，治療難，病死率高，對(duì)患者生命有極大威脅。近年來(lái)，人工肝治療模式的創(chuàng)新和肝移植技術(shù)的不斷發(fā)展，在一定程度上降低了肝衰竭的病死率。而血漿置換（plasma exchange，PE）是目前最常用的人工肝治療模式，但是其對(duì)于中晚期肝衰竭的作用仍非常有限，而肝移植費(fèi)用昂貴，肝源緊缺，不能作為常規(guī)開(kāi)展項(xiàng)目，所以進(jìn)一步探索有效的治療方法顯得尤為迫切。本研究通過(guò)血漿透析濾過(guò)（Plasma dialysis filtration，PDF）和PE兩種模式治療慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）患者40例，探討PDF對(duì)肝衰竭預(yù)后的影響，為臨床肝衰竭患者提供更多人工肝支持治療模式的選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年8月～2016年3月在杭州市西溪醫(yī)院住院，診斷為ACLF并接受人工肝治療的患者40例，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合ACLF診治指南（2012年版）[1]?；颊邿o(wú)活動(dòng)性出血或出血穩(wěn)定超過(guò)7 d，排除惡性腫瘤、妊娠或哺乳期婦女、高血壓、糖尿病、腎病等基礎(chǔ)疾病[2]。將40例ACLF患者按治療方法分為兩組，其中PDF 30例，PE 10例。PDF組：年齡25～70歲，平均（44.40±12.16）歲；男25例，女5例。PE組：年齡21～65歲，平均（42.00±14.85）歲；男8例，女2例。PDF組治療前在年齡、性別方面與PE組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。兩組患者均在治療前簽署知情同意協(xié)議書(shū)。

1.2 治療方法

所有患者均給予綜合內(nèi)科治療：臥床休息；能量支持；促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、腺苷蛋氨酸及血漿等藥物靜脈滴注，必要時(shí)加用核苷類(lèi)藥物抗病毒治療；聯(lián)合PDF或PE治療。人工肝治療使用日本川澄KM-9000人工肝治療機(jī)，首次治療留置股靜脈單針雙腔導(dǎo)管（艾貝爾11.5×13.5 cm）；PE使用血漿分離器為Plasma flow op-08w，每次置換血漿量2500～3000 mL，血流速度90～100 mL/min，血漿速度25～28 mL/min，補(bǔ)充血漿2000～2500 mL及5%人血白蛋白（瑞士杰特貝林生物制品有限公司，S20120070，20%50 mL）500 mL，治療時(shí)間約2.5 h；PDF使用選擇性血漿分離器Evacure2A（EC-2A），透析流量3000 mL/h，治療時(shí)間約6 h；預(yù)防血漿過(guò)敏，治療前靜脈注射甲強(qiáng)龍針（Pfizer Manufacturing Belgium，進(jìn)H20130301，40 mg）；抗凝劑選用肝素鈉針（上海第一生化藥業(yè)有限公司，H31022051， 1.25萬(wàn)U），劑量的大小則根據(jù)凝血功能而定。給予心電、血壓、氧飽和度全程監(jiān)護(hù)，密切觀察患者的病情變化。注：兩種人工肝治療區(qū)別，PDF使用的選擇性分離器Evacure2A（EC-2A）較PE小，大分子物質(zhì)丟失少；增加透析濾過(guò)功能，可以調(diào)節(jié)電解質(zhì)及腎功能；治療時(shí)間較PE長(zhǎng)，分離血漿速度緩慢，患者血液動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定。

1.3 觀察指標(biāo)

人工肝治療前（治療當(dāng)天晨）及人工肝治療后（次日晨）采血。生化指標(biāo)總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、肌酐（creatinine，Cr）采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）由凝儀檢測(cè)。留取標(biāo)本（靜脈血），高速離心后提取血清2 mL保存于-80℃低溫冰箱備用。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）在所有患者治療結(jié)束后一次性檢測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒使用美國(guó)Raybiotech人細(xì)胞因子。觀察治療后3個(gè)月患者的存活率，因病情惡化自動(dòng)出院的患者均按死亡統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MELD（Model for end-stage liver disease）評(píng)分使用Kamath改良公式 R=3.8×In[膽紅素（mg/dL）]+11.2×In（INR）+9.6In[肌酐（mg/dL）]+6.4×（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后生化指標(biāo)、INR、MELD評(píng)分及炎癥因子比較

治療后，PDF組TBIL、InR、Cr、MELD評(píng)分、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；PE組TBIL、InR、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），Cr、MELD評(píng)分低于治療前，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。PDF組治療后Cr下降低于PE組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），TBIL、InR、MELD 評(píng)分、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8與PE組治療后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 PDF組與PE組治療后炎癥因子清除率比較

治療后，PDF組炎癥因子TNF-α和IL-1清除率低于PE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），IL-6和IL-8清除率低于PE組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者3個(gè)月存活率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較

PDF組存活19例，存活率63.3%；PE組存活5例，存活率50.0%，兩組存活率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。PDF組：過(guò)敏1例，麻木1例，煩躁1例，不良反應(yīng)發(fā)生率10.0%；PE組：過(guò)敏1例，心慌胸悶1例，煩躁1例，不良反應(yīng)發(fā)生率30.0%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

ACLF是多種原因引起的一種嚴(yán)重肝功能損害的臨床綜合征，發(fā)病機(jī)制至今仍無(wú)統(tǒng)一。目前主要觀點(diǎn)是“三重打擊”學(xué)說(shuō)[3]，即免疫損傷、缺血缺氧和內(nèi)毒素血癥。而細(xì)胞因子風(fēng)暴在肝衰竭發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到至關(guān)重要的作用，不僅參與肝衰竭的免疫調(diào)節(jié)過(guò)程，且與肝衰竭發(fā)展過(guò)程中肝細(xì)胞壞死和預(yù)后密切相關(guān)[4-5]。羅光成等[6]在ACLF患者中發(fā)現(xiàn)，IL-6、IL-8、TNF-α明顯增加，與患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。同樣肝衰竭的二次損傷學(xué)說(shuō)也強(qiáng)調(diào)細(xì)胞因子的重要性，認(rèn)為特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞可以造成大量的肝細(xì)胞溶解和凋亡，引起原發(fā)性肝損傷，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，激活肝臟Kupffer細(xì)胞釋放大量細(xì)胞因子（如：TNF-α、IL-2、IL-6、IL-10、IL-17等）[7-9]，這些細(xì)胞因子在介導(dǎo)肝臟損傷的同時(shí)又進(jìn)一步引起大量非特異性炎性細(xì)胞聚集于肝臟，從而對(duì)肝臟造成嚴(yán)重的二次損傷，最終導(dǎo)致肝衰竭。TNF-α、IL-1是由一組單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，主要介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)。而肝衰竭的治療過(guò)程中，清除這些炎性細(xì)胞因子，阻斷細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的關(guān)聯(lián)，影響肝衰竭的進(jìn)程，有利于減輕肝臟損害，維持內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定，對(duì)阻止或延緩肝功能衰竭進(jìn)展從而改善預(yù)后有著十分重要的意義[10]。

通過(guò)各種不同人工肝裝置治療肝衰竭[11]，可以明顯降低肝衰竭患者的死亡率[12]。吳李賢等[13]報(bào)道，通過(guò)PE聯(lián)合血漿濾過(guò)治療ACLF中期的有效率為61.9%，晚期為33.3%，有效率明顯高于常規(guī)藥物治療，而王銘等[14]研究人工肝治療MELD<29的慢加急性肝衰竭患者的存活率高達(dá)83.6%，機(jī)制可能與清除過(guò)量的炎癥細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)維持細(xì)胞因子的平衡、為肝組織再生創(chuàng)造條件有關(guān)[15]。同樣溫海洋[16]和李曉非[17]等研究也發(fā)現(xiàn)，連續(xù)靜脈血液濾過(guò)治療肝衰竭可降低患者體內(nèi)IL-8、IL-6、TNF-α，與常規(guī)內(nèi)科綜合治療比較有顯著性差異（P<0.05），說(shuō)明人工肝能有效清除這些炎性細(xì)胞因子，并可能因此而改善重型肝炎的預(yù)后。王向槐[18]研究也發(fā)現(xiàn)PE聯(lián)合血液濾過(guò)治療肝衰竭，患者血清IL-17、IL-6水平明顯降低（P<0.05），與陳月橋[19]報(bào)道一致。因此本院對(duì)收治的40例ACLF患者在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上給予人工肝PDF與PE，治療前兩組患者基線水平比較無(wú)顯著性差異（P>0.05）；治療后，PDF組和PE組TBIL、InR、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），PDF組Cr、MELD評(píng)分低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而PE組Cr、MELD評(píng)分低于治療前，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示在PDF治療模式上，對(duì)肌酐指標(biāo)的穩(wěn)定上更具優(yōu)勢(shì)，最終導(dǎo)致患者的MELD評(píng)分下降。兩組治療后比較發(fā)現(xiàn)：PDF組治療后TBIL、InR、MELD評(píng)分指標(biāo)低于PE組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但Cr下降低于PE組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），細(xì)胞炎癥因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8指標(biāo)與PE組治療后比較，雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但細(xì)胞因子TNF-α清除率、IL-1清除率上PDF組低于PE組（P<0.05），也表明PDF治療方法在生化指標(biāo)方面與經(jīng)典的PE大致相同，但在細(xì)胞因子清除方面及肌酐清除方面優(yōu)于PE，機(jī)制可能與濾器的選擇及治療速度及時(shí)間有關(guān)。血漿透析濾過(guò)（PDF）是使用一個(gè)特殊膜的血漿分離器（高選擇性的Evacure膜），進(jìn)行血漿成分的濾過(guò)透析，透析濾過(guò)中丟失的血漿成分用血漿后稀釋法補(bǔ)充，連續(xù)進(jìn)行6 h左右或更長(zhǎng)時(shí)間的治療。Evacure膜孔徑直徑為0.01 μm，遠(yuǎn)小于常規(guī)非選擇性血漿分離器，在清除蛋白結(jié)合毒素的同時(shí)保留凝血因子不被丟失。并且可清除水溶性毒素（結(jié)合膽紅素），維持腎功能電解質(zhì)平衡；長(zhǎng)時(shí)間緩慢治療增強(qiáng)毒素清除效果，減少治療后反跳。最后兩組患者的3個(gè)月死亡情況比較，PDF組治療存活率（63.3%）優(yōu)于PE組（50.0%），而不良反應(yīng)發(fā)生率方面，PDF組（10.0%）較PE組（30.0%）又明顯減少，考慮與血漿分離器的結(jié)構(gòu)不同有關(guān)[20]。但這兩方面在統(tǒng)計(jì)上均無(wú)顯著性差異，可能與樣本量偏少有關(guān)。

因此通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn)PDF的優(yōu)勢(shì)主要有以下3個(gè)方面：首先PDF治療過(guò)程中能更好地維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定；其次PDF治療過(guò)程中安全性好，并發(fā)癥較少，不良反應(yīng)發(fā)生率較低；最后在清除細(xì)胞因子方面，部分因子清除PDF方法更優(yōu)于PE方法。綜上所述，臨床上在ACLF患者的人工肝治療選擇上，PDF模式可優(yōu)先考慮。本研究的局限性是樣本量偏少，下一步我們要擴(kuò)大樣本量，增加研究指標(biāo)，深入探討研究機(jī)制，進(jìn)一步論證本研究結(jié)論。

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（收稿日期：2018-04-04）