白介素17 與系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)生發(fā)展相關(guān)的研究進展

孔 迪，鄧丹琪

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚性病科，云南 昆明 650101）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種涉及多基因、多分子的復(fù)雜性疾病，發(fā)病主要與遺傳、免疫、環(huán)境、性激素有關(guān)，CD4+T 輔助細(xì)胞（T helper，Th）及細(xì)胞因子失調(diào)在SLE 中普遍存在［1］，且與 SLE 的發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)［2］，與SLE 發(fā)生有關(guān)的促炎細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素12（IL-12）、白細(xì)胞介素17（IL-17）、白細(xì)胞介素23（IL-23）等，IL-17 是激活炎癥級聯(lián)效應(yīng)的主要細(xì)胞因子，可作用于成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞，誘導(dǎo)上述細(xì)胞分泌細(xì)胞因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等炎性介質(zhì)，促進和維持SLE 炎癥過程［3］。

1 Th17 /IL-17 與SLE 的關(guān)系

1.1 Th17/IL-17 軸 在SLE、 狼 瘡 性 腎 炎（lupus nephritis，LN）中的改變 CD4+T 輔助（Th）細(xì)胞亞群中的 Th1、Th2、Th17 和 Th22 細(xì)胞參與 SLE 的自身免疫［4］，Th17 細(xì)胞及其分泌的IL-17 處于 SLE 發(fā)病機制的核心位置［5］。狼瘡的免疫特點為細(xì)胞內(nèi)容物釋放到細(xì)胞外、自身免疫耐受性破壞及自身抗體的產(chǎn)生，釋放到細(xì)胞外的成分通過危險相關(guān)分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMP）和toll樣受體4（toll-like receptor4，TLR4）誘導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC）成熟，成熟的抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生促進Th17 分化的關(guān)鍵細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子與Th 細(xì)胞中的各種受體結(jié)合，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator oftranscription3，STAT3）通路誘導(dǎo)IL-17的產(chǎn)生，所以，狼瘡患者存在Th17/IL-17 軸的過度激活［6］，過度激活的TH17/IL-17 軸促進狼瘡腎臟纖維化、腎臟結(jié)構(gòu)和功能的喪失，這是由于狼瘡患者Th17 細(xì)胞的遷移能力增強，并通過核因子kappa B（nuclear factorkappa B，NF-κB）激活因子的活性和鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶 IV（calmodulin kinase IV，CaMK4）途徑向腎臟募集 Th17 細(xì)胞所致［6］。在SLE 患者和狼瘡鼠中，靶器官中的 Th17 細(xì)胞數(shù)量及 IL-17 水平均增加，且與疾病活動相關(guān)［7］，表達IL-17 受體的漿細(xì)胞在IL-17 的刺激下產(chǎn)生抗dsDNA 抗體和腎臟IgG抗體［8］，促進SLE 的發(fā)生發(fā)展及器官損傷。

1.2 Th17 異常增殖參與SLE 發(fā)生發(fā)展的機制 Th17細(xì)胞異常增殖促進了SLE 的發(fā)生，介導(dǎo)Th17 細(xì)胞異常增殖的過程包括異常的T 細(xì)胞信號傳導(dǎo)、環(huán)境中細(xì)菌的暴露［9］和腸道菌群失調(diào)［10］。人類 T 細(xì)胞嗜淋巴細(xì)胞病毒 1 型感染和 Epstein-Barr 病毒感染等過程促進Th17 細(xì)胞的增殖分化［11］。異常增殖的Th17細(xì)胞通過促進IL-17、RAR 相關(guān)孤兒受體-γt、IL-22 和其他細(xì)胞因子的分泌來促進體內(nèi)炎癥參與 SLE的發(fā)展［12］。SLE 患者病變的皮膚、肺和腎臟中及狼瘡小鼠模型中均檢測到Th17 細(xì)胞異常增殖［11］，異常增殖的Th17 細(xì)胞可誘導(dǎo)血管炎癥、促進白細(xì)胞募集、B 細(xì)胞活化和產(chǎn)生自身抗體［13］。

此外，流式細(xì)胞術(shù)顯示SLE 患者調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）數(shù)量減少、Th17 細(xì)胞數(shù)量增加，導(dǎo)致Th17 / Treg 細(xì)胞失衡［14］，這種失衡導(dǎo)致血清中自身抗體及腎臟中的IL-17 和 IL-6水平升高，引發(fā)腎臟炎癥及器官損害［15］。狼瘡中STAT3 負(fù)責(zé)產(chǎn)生IL-17 的上游信號傳導(dǎo)過程，STAT3 可與轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）結(jié)合，導(dǎo)致 Th17 細(xì)胞標(biāo)志性轉(zhuǎn)錄因子的表達增加，從而誘導(dǎo)Treg 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為 Th17 細(xì)胞［16］，這些 Th17細(xì)胞通過產(chǎn)生 IL-17 促進SLE 疾病的發(fā)生。

1.3 IL-17 水平升高參與SLE 發(fā)生發(fā)展的機制 SLE患者的血清 IL-17 水平顯著高于對照組，尤其在SLE 合并LN 患者更明顯［17］，SLE 中誘導(dǎo)Th17 細(xì)胞分化和IL-17 異常表達的分子包括蛋白磷酸酶 2A（protein phosphatase2A，PP2A）、鈣/鈣調(diào)蛋白激酶 IV（calmodulin kinase IV，CaMK4）、Rho 相 關(guān)蛋白激酶（ROCK）和哺乳動物靶雷帕霉素復(fù)合物 1（mTORC1）等［18］，這些異常的T 細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）信號通路導(dǎo)致自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞增殖，并促使生發(fā)中心（germinal center，GC）進一步分化為B 淋巴細(xì)胞和濾泡輔助T（follicular helper T，Tfh）細(xì)胞，產(chǎn)生IgG 等自身抗體參與狼瘡的發(fā)病［10］。

首先，嗜中性粒細(xì)胞是 SLE 發(fā)病的關(guān)鍵細(xì)胞，IL-17 通過誘導(dǎo)其他炎癥趨化因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而促進單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞募集至靶器官，IL-17 與 B 細(xì)胞活化因子（B cell activating factor ，BAFF）協(xié)同作用，以促進 B 細(xì)胞增殖和自身抗體的產(chǎn)生［19］。在易患狼瘡的動物中，IL-17 可誘發(fā)嗜中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular trapping，NETs）的形成［18］，釋放的細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)會誘導(dǎo)漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC）激活 I 型干擾素（interferon，IFN ）途徑，最終導(dǎo)致 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞過度活化，啟動和維持SLE的免疫學(xué)改變［3］，含有組織因子（tissue factor，TF）和 IL-17的 NETs可促進SLE 的終末器官損害［20］。其次，IL-17 誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6，IL-6 為 Th17 誘導(dǎo)細(xì)胞因子，除促進 Th17 分化產(chǎn)生 IL-17 外，還能有效促進B 細(xì)胞分化為漿細(xì)胞并產(chǎn)生抗 dsDNA 等自身抗體。IL-17 / IL-6 軸的正反饋極大的促進了SLE的發(fā)展［21］。此外，IL-17 抑制 B 細(xì)胞的趨化因子12（CXCL12）和趨化因子13（CXCL13）依賴性化學(xué)趨化性，導(dǎo)致它們在生發(fā)中心（GC）中保留的時間延長，促進致病性性自身抗體的產(chǎn)生［22］。 IL-17A 還與 IL-23 和其他 Th-17 相關(guān)細(xì)胞因子（如IL-17 F、IL-22 、IL-21）協(xié)同促進炎癥、誘導(dǎo)器官組織損傷［23］?？傊?，IL-17水平升高可通過多種機制參與SLE的發(fā)生發(fā)展。

2 抑制IL-17 可以減輕SLE 自身免疫

2.1 靶向抑制DN T/TH17 細(xì)胞產(chǎn)生的 IL-17 精準(zhǔn)醫(yī)療是以個體化醫(yī)療為基礎(chǔ)，依靠基因測序技術(shù)快速發(fā)展起來的新醫(yī)療模式，意義在于利用疾病的生物標(biāo)志物，如干擾素（interferon，IFN）、巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）及其下游炎癥細(xì)胞因子［24］（包括 IL-1β 、IL-6、TNF 和 IFN-γ）等，對SLE、狼瘡性腎炎（LN）患者進行遺傳及病理生理學(xué)相關(guān)的免疫學(xué)分析，根據(jù)疾病特征解決個體患者的治療需求［25］，達到有效控制疾病發(fā)作、改善預(yù)后的目的。目前靶向 IL-17 治療SLE 的策略包括直接靶向 IL-17 和抑制 Th17 /DN T 細(xì)胞，從而減少其產(chǎn)生的IL-17 的方法［10］。

IL-17 可來源于Th17 細(xì)胞、雙陰性（double negative，DN）T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞［26］。在 SLE 進展期間，DNT 細(xì)胞及 Th17 細(xì)胞是 IL-17的主要來源［19］，IL-17 基因缺陷可以改善SLE 的一系列病理變化［27］。通過抑制DN T/TH17 細(xì)胞產(chǎn)生的 IL-17 用于治療SLE、LN 的藥物包括雷帕霉素（mTOR 通路抑制劑）與 IL-2 或全反式維甲酸（alltrans retinoic acid，ATRA）聯(lián)合使用、鈣/鈣調(diào)蛋白激酶 IV（CaMK4 ）抑制劑、STAT3 信號抑制劑、干細(xì)胞療法等，已經(jīng)在實驗中證實能改善狼瘡癥狀［6］。CaMK4 是一種多功能絲氨酸/蘇氨酸激酶，在 SLE、LN 患者和易患狼瘡小鼠的 T 細(xì)胞中異常增加，在T細(xì)胞信號傳導(dǎo)過程中通過激活各種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)基因表達，從而誘導(dǎo) Th17 的分化［28］，使用CaMK4抑制劑（KN-93）治療后，LN 患者的 γδT 細(xì)胞產(chǎn)生的 IL-17A 降低［17］、自身抗體生成減少，腎炎癥狀明顯改善［18］，所以使用CaMK4 抑制劑能夠治療SLE、LN。

STAT3 通路負(fù)責(zé)狼瘡中IL-17 產(chǎn)生的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，STAT3 直接結(jié)合 Th17 細(xì)胞的 IL-17 啟動子，腹膜內(nèi)注射小分子STAT3 抑制劑可以延緩易患狼瘡的 MRL/lpr 小鼠的蛋白尿的發(fā)生和降低自身抗體滴度［29］。STAT3 抑制劑如去甲斑蝥素已證實可以改善狼瘡鼠癥狀［19］，調(diào)節(jié)STAT3/IL-17 通路可以減少中性粒細(xì)胞浸潤和 NETs 形成［30］，對狼瘡有益。一種新型的中藥四硫化四砷通過抑制產(chǎn)生 IL-17 的DN T 細(xì)胞、抑制靶器官炎癥細(xì)胞的浸潤顯著改善狼瘡綜合征，從而延長了 MRL / lpr 小鼠的存活時間［31］。此外，某些細(xì)胞因子如IL-6、IL-1 或 IL-23 等可通過抑制Th17 細(xì)胞的分化，減少IL-17 的數(shù)量來治療SLE 并取得良好效果［22］。

2.2 IL-17 抑制劑 直接針對IL-17 治療SLE 的生物制劑有蘇金單抗和依克珠單抗［22］，目前正在進行臨床研究，包括蘇金單抗在活動性LN 患者中的安全性、有效性和耐受性（NCT04181762）及蘇金單抗在狼瘡皮膚表現(xiàn)中的安全性和有效性（NCT03866317）［6］。報告了一例以IL-17 作為靶點治療LN 并取得良好效果的病例［32］，MicroRNA 是器官纖維化的潛在調(diào)節(jié)因子，SLE 患者miR-125a-3p 可直接與 IL-17 mRNA的 3'非翻譯區(qū)（3' untranslated region，3'UTR）結(jié)合，降低IL-17 的水平來抑制腎臟纖維化的發(fā)展［33］。動物模型表明針對IL-17 的生物制劑將是治療SLE 的一種有前途的選擇，但IL-17 在人類中的確切作用機制需要進一步研究。盡管抗 IL-17 療法對易患狼瘡小鼠具有良好療效，但SLE 是一種高度異質(zhì)性疾病，抗IL-17 療法僅對由IL-17 通路驅(qū)動的 SLE 患者有效，并非適合所有患者［28］，需要尋找參與狼瘡發(fā)生的特異性生物標(biāo)記物，有助于針對靶點精準(zhǔn)治療疾病，最大程度地使患者受益［34］。

3 結(jié)語

綜上所述，IL-17 通過多重機制參與SLE 的發(fā)展，狼瘡鼠模型已證實抑制IL-17 不僅可以改善狼瘡鼠癥狀，還可以改善血清學(xué)指標(biāo)，未來開發(fā)針對IL-17 的生物療法和小分子藥物將是SLE 的一種有前途的治療策略。