IL—35與臨床疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

趙君雅 孫鴻宇 李薇 李威 李欣 官杰

[摘要]白細(xì)胞介素-35（IL-35）是IL-12 p35和EBi3亞基組成的異源二聚體，由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）特異性產(chǎn)生，被譽(yù)為最強(qiáng)抗炎因子。其能擴(kuò)增Treg細(xì)胞的數(shù)量，抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，并通過iTR35細(xì)胞正向促進(jìn)抑炎效應(yīng)。另一方面，當(dāng)IL-35過度表達(dá)時，效應(yīng)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞所受抑制顯著增強(qiáng)，甚至可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)免疫抑制狀態(tài)。本文就IL-35與相關(guān)疾病的國內(nèi)外最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]白細(xì)胞介素-35；免疫抑制；炎癥；腫瘤

[中圖分類號] R392.11 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）12（b）-0016-03

[Abstract] Interleukin 35 （IL-35） is produced exclusively by regulatory T cells， which is composed of two subunits， IL-12 p35 and EBi3. Known as the strongest anti-inflammatory factor， it leads to the amplification of regulatory T cells， the inhibition of production of effector T cells， and promotes anti-inflammatory effects through iTR35 cells. Besides， its overexpression can result in evidently inhibitory effects on T cells and macrophages， which even induces immunosuppression. This paper gives a general review about its latest advances in related diseases at home and abroad.

[Key words] Interleukin 35； Immunosuppression； Inflammation； Tumour

白細(xì)胞介素-35（interleukin 35，IL-35）是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）產(chǎn)生的細(xì)胞因子，于2007年由Collison等[1]首次報(bào)道。IL-35是IL-12 p35和EBi3亞基組成的異源二聚體[2]，被譽(yù)為抑制活性最強(qiáng)的新型抗炎細(xì)胞因子。其通過擴(kuò)增Treg細(xì)胞的數(shù)量[3]，抑制效應(yīng)T細(xì)胞（effector T cell，Teff）的增殖[4]，從而抑制炎癥反應(yīng)并防止自身免疫反應(yīng)的過度發(fā)生。此外，IL-35還能誘導(dǎo)新型Treg細(xì)胞（inducible IL-35-producing Tregs，iTr35）的產(chǎn)生，后者也能分泌IL-35，故通過正反饋的方式能夠促進(jìn)免疫抑制的進(jìn)程[5-6]。另一方面，在少數(shù)疾病中，過度表達(dá)的IL-35能誘導(dǎo)機(jī)體免疫微環(huán)境失調(diào)，此時Treg細(xì)胞在局部大量聚集，導(dǎo)致其對效應(yīng)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生過高的抑制作用，甚至可能抑制自身免疫[7]。本文旨在更新關(guān)于其產(chǎn)生、調(diào)節(jié)及應(yīng)用的最新進(jìn)展，進(jìn)一步探討其在疾病中的作用，現(xiàn)就近期研究報(bào)道進(jìn)行綜述。

1 IL-35的生物學(xué)特征

IL-35是由Treg細(xì)胞特異性產(chǎn)生的IL-12家族新成員，以IL-12的α鏈IL-12A亞基和IL-27的β鏈EBI3亞基參與組成[8]。該家族成員（如IL-12、IL-23）參與的多為促炎反應(yīng)，而IL-35多表現(xiàn)為對炎癥的抑制作用。Collison等[1]的研究顯示，IL-35任一條鏈的缺乏均會導(dǎo)致Treg細(xì)胞對Teff細(xì)胞抑制能力的減弱。盡管IL-35憑借對Treg功能的調(diào)控在免疫治療方面取得了良好的效果，但介導(dǎo)其抑制活性的因素很大程度上仍是未知，這也限定了IL-35的使用及發(fā)展。

2 IL-35與臨床疾病的關(guān)系

2.1 IL-35與胰腺癌

90%的胰腺癌為胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal carcinoma，PDAC）。大量實(shí)驗(yàn)顯示PDAC與腫瘤內(nèi)部、周邊的炎癥反應(yīng)以及失調(diào)的免疫監(jiān)視明顯相關(guān)[9]。金鵬[10]通過PCR分離外周單核淋巴細(xì)胞發(fā)現(xiàn)患者外周血漿中EBi3的mRNA水平顯著高于對照組，提示患者外周血漿中IL-35含量高于常人，并與國際抗癌聯(lián)盟（UICC）中的腫瘤分期及轉(zhuǎn)移范圍成正相關(guān)。Nicholl等[11]認(rèn)為IL-35在PDAC中表達(dá)增強(qiáng)，并有促腫瘤轉(zhuǎn)移的效果。Huang等[12]通過對病變組織的連續(xù)切片，發(fā)現(xiàn)構(gòu)成IL-35的亞基EBi3及p35在PDAC細(xì)胞中高度表達(dá)。研究者根據(jù)臨床及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，證實(shí)了IL-35是通過趨化單核-巨噬細(xì)胞浸潤，進(jìn)而誘導(dǎo)其分泌促血管新生因子，來促進(jìn)胰腺癌的血管新生[13]。因此認(rèn)為，IL-35能夠發(fā)出信號誘導(dǎo)血管生成，并促進(jìn)PDAC細(xì)胞的生長。

2.2 IL-35與炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）

IBD是一種反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病[14]。CD4+調(diào)節(jié)T細(xì)胞（regulation T cell，Treg cell）是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群之一，主要來源于胸腺，具有抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞和維持自身免疫耐受的功能[15]。IL-35的亞基EBi3早先被視為同IBD發(fā)病相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)劑[16]。但隨著近年來對IL-35的深入探索，這種理論受到質(zhì)疑。Wirtz等[17]針對EBi3基因缺陷小鼠在慢性炎性腸病中的表現(xiàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)缺乏EBi3基因的小鼠有明顯的結(jié)腸炎病理表現(xiàn)且存活時間更短。其中，活化的CD4+ T細(xì)胞亞群可阻礙輔助性T細(xì)胞Th1和Th17從而加速炎癥反應(yīng)。不僅如此，經(jīng)IL-12 p35鏈（rIL-35）用藥治療后，Th1、Th17和與之相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子T-bet和ROR-γT也受到抑制。此結(jié)果與先前資料[18]證明的“IL-35可抑制膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎”相吻合，這在一定程度上驗(yàn)證了IL-35潛在的免疫抑制性。

2.3 IL-35與1型糖尿病

1型糖尿病屬于自身免疫疾病，是由于多種異常自身免疫抗體損傷胰島B細(xì)胞造成的胰島素分泌不足。Bettini等[6]的研究顯示，IL-35是通過借助大鼠胰島素啟動子RIP Ⅱ作用于胰島β細(xì)胞。研究人員通過建立RIP-IL-35轉(zhuǎn)基因小鼠模型（即轉(zhuǎn)IL-35基因小鼠）對胰島中IL-35細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示胰島中的IL-35含量減少。研究人員發(fā)現(xiàn)，由于IL-35可在G1期抑制T細(xì)胞的增殖進(jìn)而造成T細(xì)胞減少，此效應(yīng)對疾病的進(jìn)展能起到一定的阻滯作用。此外，Manzoor等[19]所建模型中也得到相似的結(jié)果，該研究發(fā)現(xiàn)，注射有胰島素啟動子AAV8mIP-IL-35疫苗鼠有良好的抑制β細(xì)胞自免反應(yīng)的效果，可一定程度延緩病情的演進(jìn)。

2.4 IL-35與系統(tǒng)性硬化癥（systemicscleroderma，SSc）

SSc是由于反復(fù)慢性感染導(dǎo)致結(jié)締組織代謝及血管異常的自身免疫疾病。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為SSc患者產(chǎn)生的細(xì)胞因子能促進(jìn)膠原蛋白的合成[20]。Tomcik等[21]的研究顯示，轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）的活動可以導(dǎo)致SSc中一型膠原過度表達(dá)。在人體正常皮膚中IL-35組成成分EBi3蛋白處于低水平狀態(tài)，而在病灶區(qū)，由于受TGF-β的作用使EBi3上調(diào)[22]，導(dǎo)致IL-35在真皮成纖維細(xì)胞中過度表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞活化并釋放膠原。

2.5 IL-35與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatic arthritis，RA）

Nakano等[23]對RA患者的研究顯示，IL-35在體外可以提高免疫抑制效應(yīng)。在活動性RA患者血漿中，Treg細(xì)胞數(shù)量顯著減少，IL-35水平降低[24]，且該含量與在DAS28-ESR評分系統(tǒng)（此系統(tǒng)用于評價RA的病情及療效）中的指標(biāo)情況密切相關(guān)。IL-35通過與CD2、CD3和CD28的結(jié)合，從而抑制炎性因子（如IL-17和IFN-γ等）的含量以及效應(yīng)T細(xì)胞的生長[25]?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，RA患者中Treg數(shù)量的減少可以使IL-35含量降低[26]，而低含量的IL-35又反過來降低了促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖與分化的作用[27]，該結(jié)果造成反應(yīng)性T細(xì)胞的過度活化[28]，從而釋放大量炎性介質(zhì)，最終導(dǎo)致RA的發(fā)生。

3總結(jié)與展望

IL-35是由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分泌的一種新型抗炎因子，在炎癥性疾病和腫瘤中發(fā)揮重要作用[29]。炎癥是疾病以及其相關(guān)并發(fā)癥發(fā)展的關(guān)鍵步驟，精準(zhǔn)分析參與炎癥反應(yīng)的環(huán)節(jié)對疾病的診治大有裨益。IL-35具有誘發(fā)Treg及其效應(yīng)物的抗炎特性，因此成為自身免疫性疾病及感染性疾病中抗炎難題的靶向目標(biāo)。鑒于不同疾病，IL-35發(fā)揮的作用眾說紛紜。就目前而言，其表現(xiàn)的并非為絕對的免疫抑制作用，例如IL-35也可在一些疾病中推動病情進(jìn)展[30]，如SSc、PDAC等。IL-35的生物學(xué)功能及其在疾病中的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，隨著科技的進(jìn)展，IL-35有望成為免疫系統(tǒng)疾病新的治療靶點(diǎn)，并為今后治療該類疾病提供新的選擇。

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