美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)百年發(fā)展歷程

王 鑫 劉曉中 甄 橙

（北京大學(xué)醫(yī)學(xué)人文研究院 北京 100191）

美國是世界強(qiáng)國，也是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)最發(fā)達(dá)的國家之一，其研發(fā)與市場在全球保持著舉足輕重的領(lǐng)先地位。作為一個(gè)由英國殖民地發(fā)展起來的后起之秀，美國從第一次世界大戰(zhàn)之后逐步超越老牌資本主義國家成為醫(yī)藥超級大國。筆者認(rèn)為，美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展歷程可以分為5 個(gè)階段，分別是孕育期（1775—1860年）、誕生期（1861—1869年）、起步期（1870—1929年）、發(fā)展期（1930—1983年）和高新期（1984年—至今）。美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的早期發(fā)展受戰(zhàn)爭的影響較大，和平年代受制度影響較大，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展與法律監(jiān)管相輔相成［1］。

1 孕育期（1775—1860年）

從1775年到1860年是美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的孕育期。為滿足戰(zhàn)爭對于醫(yī)藥的巨大需求，專門的藥品實(shí)驗(yàn)室和倉庫建立起來，藥學(xué)院逐漸誕生。由于沒有任何監(jiān)管法規(guī)，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在混亂中發(fā)展，“萬能藥”泛濫。有良知的藥劑師和醫(yī)生聯(lián)合起來請求國會(huì)立法禁止進(jìn)口低質(zhì)量的治療藥物，美國藥劑師協(xié)會(huì)應(yīng)運(yùn)而生。

1.1 獨(dú)立戰(zhàn)爭的影響 獨(dú)立戰(zhàn)爭（1775—1783年）對醫(yī)藥的大量需求孕育著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的勃勃生機(jī)，有效刺激了產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。藥物治療的供應(yīng)來自于藥劑師，但由于這種供應(yīng)不能滿足軍隊(duì)的需求，Andrew Craigie 在賓西法尼亞州建立了實(shí)驗(yàn)室和倉庫，向軍隊(duì)供應(yīng)藥物。賓夕法尼亞州是美國現(xiàn)代藥學(xué)的搖籃，1821年美國第1 個(gè)藥學(xué)院校賓夕法尼亞藥科大學(xué)建立，它是第1 個(gè)藥品生產(chǎn)中心。而此時(shí)的藥品生產(chǎn)是小規(guī)模和區(qū)域性的。

1.2 “萬能藥”泛濫 美國“專利藥”在19 世紀(jì)開始出現(xiàn)，但這不是現(xiàn)代意義上的“專利”。因?yàn)闆]有任何法規(guī)監(jiān)管，任何原料都可以被加工裝瓶后冠以某種療效而銷售?！皩＠帯眱H僅是為了保護(hù)市場獨(dú)銷而對配方保密。當(dāng)時(shí)的市場特點(diǎn)是“購者自慎”，即“一旦售出，概不退換”。有些制藥商為給患者制造服后“見好”的假象，在產(chǎn)品中添加不同程度的酒精（高達(dá)30%）、鴉片、嗎啡、海洛因和可卡因等，就連用于嬰兒牙科和疝氣痛的鎮(zhèn)靜糖漿也添加嗎啡和酒精。當(dāng)時(shí)對藥效可任意宣稱能治愈癌癥、關(guān)節(jié)炎、禿頂?shù)取?796年，Samuel Lee醫(yī)師申請了“膽汁片”（Bilious Pill）專利保護(hù)權(quán)，聲稱該藥可治療的疾病不勝枚舉，例如黃熱病、黃疸病、痢疾、浮腫及各種婦科疾病等。由于美國當(dāng)時(shí)對“萬能藥”膽汁片的需求量巨大，幾年內(nèi)就上市了多種不同配方的同名專利藥“膽汁片”。為了競爭和生存，醫(yī)藥公司都隨波逐流，開始做“萬能藥”廣告宣傳，一時(shí)間，無數(shù)的所謂“萬能藥”充斥藥房［2］。

1.3 APhA 成立 19 世紀(jì)初，大量“英國專利藥”涌入美國。這些“英國專利藥”實(shí)際上是由多種草藥制成的瓶裝液體，其中有些是東方草藥和英國本土草藥的混合物，制作方法是用酒精類的溶劑浸漬、萃取，再經(jīng)蒸煮濃縮而成。為了聯(lián)合抵制進(jìn)口的摻假藥品和效力不足的藥品，1852年10月6日美國藥劑師協(xié)會(huì)（American Pharmacists Association，簡稱APhA）成立，旨在反映行業(yè)呼聲、參與相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及政策制定。APhA 代表藥劑師和醫(yī)生呼吁國會(huì)立法，禁止進(jìn)口低質(zhì)量的藥物［3］。

2 誕生期（1861—1869年）

美國南北戰(zhàn)爭的爆發(fā)標(biāo)志著美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的誕生。美國南北戰(zhàn)爭（1861—1865年），又稱美國內(nèi)戰(zhàn)，其對藥品的需求推動(dòng)了產(chǎn)業(yè)發(fā)展。藥劑師John Wyeth、William Warner、Louis Dohme 和 醫(yī) 生Walter Abbott、William E. Upjohn 建立了當(dāng)時(shí)最重要的藥品生產(chǎn)公司。當(dāng)時(shí)大部分公司都生產(chǎn)類似產(chǎn)品，只有禮來、施貴寶和惠氏采取了創(chuàng)新戰(zhàn)略。例如，禮來開始了流動(dòng)提取物和漿汁的生產(chǎn)［4］。到19 世紀(jì)60年代，將藥品原材料運(yùn)給生產(chǎn)者，再把最終產(chǎn)品運(yùn)給消費(fèi)者的渠道已經(jīng)具備。醫(yī)藥生產(chǎn)從鄉(xiāng)村小工廠向有組織的大工業(yè)過渡的時(shí)機(jī)已經(jīng)成熟。

正在形成的工業(yè)和正在形成的職業(yè)無形聯(lián)地到了一起。醫(yī)師和藥劑師對那些名不副實(shí)的“萬能藥” 深惡痛絕。他們在學(xué)術(shù)會(huì)議上進(jìn)行批評、斥責(zé)、討論，卻沒有在社會(huì)上得到應(yīng)有的重視和支持，這種現(xiàn)象持續(xù)了幾十年。直到1865年美國內(nèi)戰(zhàn)結(jié)束后廣大民眾才逐漸意識到藥品監(jiān)管立法的迫切性。

3 起步期（1870—1929年）

隨著“萬能藥”騙局被打破，醫(yī)藥生物學(xué)時(shí)代來臨，制藥巨頭紛紛誕生，美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入“起步期”。政府加強(qiáng)了醫(yī)藥監(jiān)管的立法，醫(yī)藥協(xié)會(huì)發(fā)展起來。而第一次世界大戰(zhàn)則推動(dòng)了美國的制藥技術(shù)快速起步，使美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)逐漸趕超德國，成為一顆冉冉升起的新星。

3.1 “萬能藥”騙局被打破 隨著媒體對假藥騙局的不斷揭露，越來越多的美國民眾加入到抨擊隊(duì)伍中，反對“萬能”專利藥的呼聲越來越高。改革派作家也紛紛加入，在各國報(bào)刊上發(fā)表評論、刊登漫畫。其中，影響力最大的是撒母耳（Samuel Hopkins Adams），1905年10月7日，他在《科利爾周刊》（Collier′s）上發(fā)表題為“美國大騙局”（The Great America Fraud）的系列文章，公布了市場上各種所謂“萬能藥”的危害結(jié)果，使廣大民眾對藥品摻假問題感到氣憤和震怒。

3.2 醫(yī)藥生物學(xué)時(shí)代的來臨 19 世紀(jì)末20 世紀(jì)初生物學(xué)逐漸成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的主體。當(dāng)時(shí)，人們已經(jīng)學(xué)會(huì)從焦炭中提取染料，并且通過染色，殺死細(xì)菌?；瘜W(xué)家對這些染料進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改進(jìn)，使新合成的化合物更有效。此時(shí)期，合成化學(xué)得到了快速發(fā)展，很多當(dāng)時(shí)發(fā)明的產(chǎn)品至今仍然廣泛應(yīng)用，例如泰諾、百服寧、白加黑等藥品中使用的對乙酰氨基酚（撲熱息痛），它是N-乙酰苯胺和非那西丁的活性代謝產(chǎn)物。另一個(gè)例子是拜爾公司化學(xué)家Felix Hoffmann 從柳楊酸中合成了阿司匹林。

1895年美國紐約健康實(shí)驗(yàn)室委員會(huì)開始研究和生產(chǎn)白喉抗生素等。但是，由于缺乏監(jiān)管，時(shí)有悲劇發(fā)生。1901年，至少5 名兒童在接種被污染的白喉抗生素后死于破傷風(fēng)。此外也有大量的被接種天花的兒童感染破傷風(fēng)，類似報(bào)道頻出。1902年，美國國會(huì)通過了《生物產(chǎn)品控制法案》，對病毒、血清、毒素和類似產(chǎn)品進(jìn)行管制。

3.3 制藥巨頭的誕生 一些藥劑師開始在藥房生產(chǎn)當(dāng)時(shí)的常用藥（例如嗎啡、奎寧、馬錢子堿等），部分藥房發(fā)展為制藥企業(yè)（例如雅培制藥公司、史克制藥公司、禮來制藥公司、普強(qiáng)制藥公司和派德藥廠等）。而與此同時(shí)，一些染料企業(yè)和化工廠也開始建立實(shí)驗(yàn)室，投身于藥物的開發(fā)與生產(chǎn)，例如輝瑞制藥公司等［5］。19 世紀(jì)末，這些企業(yè)開始兼并重組，逐步成長為真正的制藥巨頭。

3.4 醫(yī)藥協(xié)會(huì)的發(fā)展 1909年美國化學(xué)學(xué)會(huì)成立了制藥化學(xué)分會(huì)。1910年，醫(yī)品生產(chǎn)商協(xié)會(huì)（American Association of Pharmaceutical Manufacturers）在底特律成立，這是美國歷史上第1 家醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)協(xié)會(huì)。最初的成員大部分是小型的、家族制的企業(yè)。1912年美國第2 個(gè)醫(yī)藥協(xié)會(huì)，國家醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)商協(xié)會(huì)（the National Association of Manufacturers of Medicinal Products，NAMMP）在紐約成立。這2 家協(xié)會(huì)都在關(guān)稅、法律、管制、生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)等方面促進(jìn)了產(chǎn)業(yè)內(nèi)的交流［6］。

3.5 一戰(zhàn)的影響 第一次世界大戰(zhàn)（1914—1918年）給美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)帶來了決定性的影響。一戰(zhàn)時(shí)，美國宣布德國生產(chǎn)的許多產(chǎn)品，例如撒爾弗散（salvarsan）、普魯卡因和巴比妥的專利無效。戰(zhàn)爭結(jié)束后，一些國外資產(chǎn)被外僑管理處（Alien Property Custodian）奪取或拍賣。在這一過程中，斯特林藥業(yè)公司（Sterling）以500 萬美元的價(jià)格獲得了拜耳公司的資產(chǎn)，包括拜耳的名稱和商標(biāo)使用權(quán)。大量公司開始進(jìn)行研發(fā)，最初的研發(fā)主要限于證實(shí)質(zhì)量、純凈和化驗(yàn)。禮來、默克、施貴寶建立了自己的研發(fā)機(jī)構(gòu)，追求純凈和應(yīng)用研究雙重目的。第一次世界大戰(zhàn)使美國開始自主開發(fā)生產(chǎn)阿司匹林、灑爾弗散、弗羅那（Veronal）等藥物，促使美國的制藥技術(shù)快速起步，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)逐漸趕超德國［7］。

4 發(fā)展期（1930—1983年）

縱觀美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展歷程，從1930年到1983年是美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的黃金時(shí)期。這段時(shí)期內(nèi)發(fā)明了大量的藥物，包括合成維生素、磺胺類藥物、抗生素、激素、抗精神病藥物、抗組胺藥物和新疫苗等。其中，有很多是全新的藥物種類。

4.1 二戰(zhàn)的影響 第二次世界大戰(zhàn)（1939—1945年）加速了藥物的研究開發(fā)（例如：青霉素、凍干血漿），有效刺激了制藥業(yè)的發(fā)展。大量創(chuàng)新藥和制藥技術(shù)不斷涌現(xiàn)。對于美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)來說，二戰(zhàn)后是一個(gè)快速拓展期。制藥公司擴(kuò)大了業(yè)務(wù)規(guī)模和經(jīng)營范圍，實(shí)現(xiàn)了醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)的快速擴(kuò)張，使美國成為世界制藥業(yè)的領(lǐng)跑者。

二戰(zhàn)后，現(xiàn)代藥物研究領(lǐng)域“藥物發(fā)現(xiàn)”的典型流程得以建立——制藥企業(yè)從天然物質(zhì)中分離提取出有效分子，表征之后轉(zhuǎn)向天然物質(zhì)結(jié)構(gòu)修飾，再到人工合成一系列全新化合物，最終從中篩選出最有效的新藥分子結(jié)構(gòu)（New Chemical Entity，NCE）。1945—1950年，美國FDA 批準(zhǔn)的新分子實(shí)體數(shù)出現(xiàn)一波高潮，大量新的化合物被快速發(fā)現(xiàn)和批準(zhǔn)上市。典型的化合物有： 鏈霉素（Merck，1945）、氯四環(huán)素（Lederle，1948）、氯霉素（Parke-Davis，1949）。這些藥品的市場利潤回報(bào)促使制藥企業(yè)更重視科研工作，并開始建立專門的科技園區(qū)。而得益于有效的專利保護(hù)制度，這個(gè)時(shí)期對創(chuàng)新藥的投資回報(bào)率高達(dá)21%［8］。

當(dāng)時(shí)全球創(chuàng)新藥中有大約60%是美國制造的。而嬰兒死亡率則下降了50%以上，兒童因?yàn)楦腥径劳龅牟±陆盗?0%。很多過去無法治療的疾病（例如：肺結(jié)核、白喉、肺炎等）都可以得到治愈，這在人類歷史上也是破天荒的第1 次。這是一個(gè)奇跡藥涌現(xiàn)、醫(yī)藥職業(yè)被贊美的時(shí)代［9］。

4.2 關(guān)注藥品安全性 伴隨美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入“發(fā)展期”，藥品安全性越發(fā)受到重視。1937年發(fā)生的磺胺事件導(dǎo)致100 多人（多數(shù)是兒童）死亡，這使美國藥品管理部門意識到藥品安全性在監(jiān)管法規(guī)中的缺失。1938年《食品藥品化妝品法案》頒布，要求依法審查臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并要求申請者增加試驗(yàn)項(xiàng)目，否則拒絕批準(zhǔn)其產(chǎn)品 上 市［10］。

5 高新期（1984—至今）

在沒有戰(zhàn)爭的和平年代，日益增長的醫(yī)療衛(wèi)生需求是產(chǎn)業(yè)持續(xù)發(fā)展的動(dòng)力。一系列創(chuàng)新藥問世，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗腫瘤藥物、抗感染藥物、抗病毒藥物（特別是治療愛滋病的藥物）等。而監(jiān)管法規(guī)在推動(dòng)產(chǎn)業(yè)良性發(fā)展上功不可沒。1984年頒布的Hatch-Waxman 法案在整個(gè)美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)史中具有劃時(shí)代的里程碑意義。該法案微妙的平衡了各方利益，標(biāo)志著美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入了高速發(fā)展的新時(shí)期，簡稱“高新期”。

5.1 國內(nèi)外需求的增漲 隨著社會(huì)發(fā)展，對于藥品的國內(nèi)外需求日益增長。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2014年美國醫(yī)療市場總值為3.1 萬億美元，包括醫(yī)藥、醫(yī)療器械、醫(yī)療服務(wù)、診斷、保險(xiǎn)等領(lǐng)域。2014年，美國的醫(yī)藥支出約為3 600 億美元，占美國整個(gè)醫(yī)療市場的12%。伴隨醫(yī)療衛(wèi)生費(fèi)用的逐年增長，美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)得以發(fā)展，創(chuàng)新水平不斷提升［11］。

5.2 監(jiān)管法規(guī)的影響 20 世紀(jì)80年代，仿制藥與創(chuàng)新藥的利益博弈受到關(guān)注；20 世紀(jì)90年代，創(chuàng)新不足成為公眾關(guān)切問題；進(jìn)入21 世紀(jì)，藥品審評積壓成為問題；而最近10年，藥品價(jià)格與醫(yī)保支付又成為各方關(guān)注焦點(diǎn)。美國國會(huì)在此過程中不斷探尋和出臺(tái)新的法律法規(guī)，實(shí)現(xiàn)各方利益的最佳動(dòng)態(tài)平衡。

1980年后，隨著國內(nèi)外需求的增加，特別是美國民眾對衛(wèi)生保障水平期望的日益上漲，以及未被滿足臨床需求的不斷加劇，創(chuàng)新藥廠商與仿制藥廠商在競爭中充斥著利益的博弈與平衡，美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)也在日臻完善的藥品監(jiān)管法規(guī)的推動(dòng)下高速發(fā)展。

在此過程中，聯(lián)邦法律法規(guī)始終是政府實(shí)施藥品監(jiān)管、平衡各方利益的前提與基礎(chǔ)。美國政府對藥品的監(jiān)管政策不但要平衡政治需要、經(jīng)濟(jì)利益，也要兼顧產(chǎn)業(yè)發(fā)展和民眾福祉，在嚴(yán)謹(jǐn)?shù)耐瑫r(shí)又需具有相當(dāng)?shù)目茖W(xué)靈活性和可操作性。1984年美國頒布Hatch-Waxman 法案，制定了專利鏈接制度、專利期補(bǔ)償制度、Bolar 例外制度、仿制藥簡化申請程序、藥品數(shù)據(jù)保護(hù)制度等，使得創(chuàng)新藥與仿制藥的利益得到了有效平衡，推動(dòng)美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展進(jìn)入“高新期”［12］。

5.3 產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展 在20 世紀(jì)80年代里根執(zhí)政時(shí)期，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的新分子實(shí)體數(shù)為217 個(gè)，較70年代的170 個(gè)多出47 個(gè)，而90年代達(dá)到了301 個(gè)。從2000年起，很多所謂重磅藥品專利到期，仿制藥企業(yè)開始乘機(jī)發(fā)展，其中包括跨國制藥企業(yè)。美國2004年版橙皮書中收載的醫(yī)藥產(chǎn)品有10 375 個(gè)，其中7 602 個(gè)有仿制藥。

生物制品是以微生物、細(xì)胞、動(dòng)物或人源組織和體液等為原料，應(yīng)用傳統(tǒng)技術(shù)或現(xiàn)代生物技術(shù)制成，用于人類疾病的預(yù)防、治療和診斷的藥品。20 世紀(jì)80年代中期至今是生物制品創(chuàng)新發(fā)展的最重要時(shí)期，生物技術(shù)得到了巨大應(yīng)用（例如干擾素、白介素、促紅細(xì)胞生長素、單克隆抗體等）。過去從動(dòng)物體提取胰島素，如今已經(jīng)可以從基因修飾的微生物中獲得高純度產(chǎn)品。經(jīng)過1999—2002年的新經(jīng)濟(jì)浪潮低谷后，生物技術(shù)企業(yè)已經(jīng)進(jìn)行了重新洗牌，有的生物技術(shù)企業(yè)已經(jīng)成為新的巨人，如Amgen 公司、Genentech 公司等［13］。

6 結(jié)論

從18 世紀(jì)至今，美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)歷了從孕育到誕生，從起步到發(fā)展、再到高新期的百年歷程。美國獨(dú)立戰(zhàn)爭孕育著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的萌發(fā)，藥品在混亂中發(fā)展，“萬能藥”泛濫。美國南北戰(zhàn)爭標(biāo)志著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)誕生，醫(yī)藥生產(chǎn)從小工廠向大工業(yè)過渡。在美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的起步期，“萬能藥”騙局被打破，醫(yī)藥生物學(xué)時(shí)代來臨，第一次世界大戰(zhàn)使美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)逐漸趕超德國。而后，美國迎來了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展期，二戰(zhàn)起到了巨大的推動(dòng)作用。隨著1984年Hatch-Waxman 法案的頒布，監(jiān)管法規(guī)助力醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)步入高新期，生物制品逐漸引領(lǐng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的浪潮。

美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的高速發(fā)展與其政府一系列法律制度對藥品市場上各種利益沖突的有效調(diào)節(jié)和平衡密不可分，美國藥品監(jiān)管法規(guī)與時(shí)俱進(jìn)的推動(dòng)了其醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。產(chǎn)業(yè)的發(fā)展不斷對監(jiān)管制度提出新的要求和挑戰(zhàn)，促進(jìn)監(jiān)管法規(guī)的出臺(tái)、變革與完善；監(jiān)管法規(guī)反過來平衡各方利益，推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。二者相輔相成，互為因果。

圖1 美國醫(yī)藥百年歷程縱覽

縱觀美國醫(yī)藥行業(yè)的百年歷程，藥品監(jiān)管法規(guī)的變革與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展環(huán)環(huán)相扣。從照搬英國制度的承襲期，到自主醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)后的覺醒期與起步期，再到重視藥品安全性、有效性監(jiān)管的發(fā)展期，最后進(jìn)入以Hatch-Waxman 法案頒布為標(biāo)志的完善期（圖1）。美國醫(yī)藥百年歷程是美國不同歷史時(shí)期聯(lián)邦與各州、政府與企業(yè)、產(chǎn)業(yè)與患者、創(chuàng)新藥廠商與仿制藥廠商等各個(gè)利益相關(guān)方之間博弈與協(xié)商的過程，體現(xiàn)了美國政府“保護(hù)公眾健康”的原則和決心［14］。