外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值對(duì)初診T細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后判斷及療效評(píng)估的影響

魏天南　　方曉君

[摘要] 目的 探討初診時(shí)外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（Neutrophil/Lymphocyte ratio， NLR）對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤療效、預(yù)后的影響及其預(yù)測(cè)價(jià)值。 方法 回顧性分析2012年1月～2016年12月我院血液科收治的62例各型T細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床資料，根據(jù)入院時(shí)NLR分為低NLR組（NLR<3）和高NLR組（NLR≥3），分析兩組患者在性別、年齡、血紅蛋白、β2微球蛋白、血清LDH和Ann Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)、IPI評(píng)分、ECOG評(píng)分和總體生存期（OS）、臨床療效等方面的差異。 結(jié)果 共分析低NLR組28例，高NLR組34例。與低NLR組相比，高NLR組患者血清β2-MG、LDH偏高，Ann Arbor分期偏晚、IPI評(píng)分、ECOG評(píng)分偏高、總體生存期短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。低NLR組初始誘導(dǎo)治療后完全緩解率為33.3%，高于高NLR組的9.38%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012）；低NLR組中位生存時(shí)間為39個(gè)月，長(zhǎng)于高NLR組的26個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.035）。單因素分析顯示，Ann Arbor分期、IPI評(píng)分、LDH和NLR對(duì)患者的總生存均有影響。 結(jié)論 T細(xì)胞淋巴瘤患者初診時(shí)的NLR可以用來評(píng)估患者總體生存期及療效情況。

[關(guān)鍵詞] T細(xì)胞淋巴瘤；中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；療效；預(yù)后

[中圖分類號(hào)] R733.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）31-0001-04

Effect of peripheral blood neutrophil-lymphocyte ratio on prognosis and evaluation of therapeutic effect in patients with newly diagnosed T-cell lymphoma

WEI Tiannan1 FANG Xiaojun2

1.Department of Hematology， Fujian Provincial Hospital， Fuzhou 350001， China； 2.Department of Emergency Medicine， Fujian Provincial Hospital， Fuzhou 350001， China

[Abstract]Objective To investigate the effect of peripheral blood neutrophil- Lymphocyte ratio（NLR） on the efficacy and prognosis of T-cell lymphoma at the time of initial diagnosis and its predictive value. Methods The clinical data of 62 patients with various types of T-cell lymphoma admitted in the Department of Hematology in our hospital from January 2012 to December 2016 were retrospectively analyzed. According to the NLR at admission， they were divided into low-NLR groups（NLR<3） and high NLR group（NLR≥3）. The differences in gender， age， hemoglobin， β2 microglobulin， serum LDH and Ann Arbor staging criteria， IPI score， ECOG score and overall survival（OS）， clinical efficacy， etc. between two groups were analyzed. Results A total of 28 patients in the low NLR group and 34 in the high NLR group were analyzed. Compared with those of the low NLR group， the serum levels of β2-MG， LDH in the high NLR group were higher， Ann Arbor stage was later， IPI score and ECOG score was higher， and overall survival was shorter， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The rate of complete remission after initial induction therapy was 33.3% in the low NLR group， which was higher than 9.38% in the high NLR group. The difference was statistically significant（P=0.012）. The median survival time in the low NLR group was 39 months， longer than 26 months in the NLR group， and the difference between the two groups was statistically significant（P=0.035）. Univariate analysis showed that Ann Arbor staging， IPI score， LDH and NLR had an impact on overall patient survival. Conclusion The NLR at the time of initial diagnosis in patients with T-cell lymphoma can be used to assess overall survival and outcome.

[Key words] T cell lymphoma； Neutrophil to lymphocyte ratio； Efficacy； Prognosis

T細(xì)胞淋巴瘤是血液科臨床常見的淋巴瘤類型，亦是一組異質(zhì)性極高的惡性腫瘤，不同亞型的患者存在預(yù)后差異大、治療反應(yīng)難以預(yù)估的復(fù)雜情況。因此，盡早、并盡量準(zhǔn)確地評(píng)判T細(xì)胞淋巴瘤患者的預(yù)后，非常有利于患者整體治療方案的選擇。國(guó)際T細(xì)胞淋巴瘤工作組的資料顯示，T細(xì)胞淋巴瘤患者總體預(yù)后極差，5年無進(jìn)展生存率（PFS）不足30%[1]。目前臨床上常用國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）判斷患者的預(yù)后，但臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，相同分期的患者預(yù)后仍存在較大差別[2-3]。隨著人們對(duì)淋巴瘤疾病認(rèn)識(shí)的不斷加深，一些新的預(yù)后因素也不斷被發(fā)現(xiàn)，但普遍存在價(jià)格昂貴、取材困難等特點(diǎn)，在二三線城市和基層醫(yī)院推廣難度較大，從而限制其臨床應(yīng)用。一系列研究顯示，全身炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）是影響胃腸道間質(zhì)瘤、胰腺癌、婦科腫瘤、肺癌、多發(fā)性骨髓瘤等惡性腫瘤預(yù)后和生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[4-6]。我國(guó)曾有報(bào)道NLR可以預(yù)測(cè)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的預(yù)后[7]，但關(guān)于NLR與T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后關(guān)系的研究仍較少。本文回顧性分析我院血液科62例初治T細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床資料，分析NLR與患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)及總體生存率（OS）之間的關(guān)系，探討NLR在T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后判斷中的臨床價(jià)值。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月～2016年12月在我院血液科就診的62例初診T細(xì)胞淋巴瘤患者資料，其中男38例，女24例，中位年齡52歲（21～82歲）；所有患者診斷均經(jīng)淋巴結(jié)活檢或結(jié)外病理組織活檢所證實(shí)。病理類型：外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特指型22例，NK/T細(xì)胞淋巴瘤24例，ALK陰性的間變性大細(xì)胞淋巴瘤10例，血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤6例。所有病例均接受至少2個(gè)療程的化療。化療方案根據(jù)NCCN指南與中國(guó)患者在接受2個(gè)療程化療后均依照NCCN指南進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，治療有效的患者繼續(xù)選擇同樣的方案治療至少4個(gè)療程，無效的患者則改為二線方案化療。

1.2 方法

所有患者在治療前均接受血常規(guī)、生化全套、β2-微球蛋白、C反應(yīng)蛋白、PET-CT、骨髓穿刺活檢術(shù)等檢查。收集患者初診時(shí)的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（N）和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（L）并計(jì)算NLR。根據(jù)NLR將患者分為低NLR組（NLR<3）和高NLR組（NLR≥3）。共計(jì)數(shù)低NLR組28例，高NLR組34例。同時(shí)根據(jù)患者的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果和影像學(xué)檢查分析患者的年齡、性別、血紅蛋白、乳酸脫氫酶（LDH）、血清β2微球蛋白（β2-MG）、Ann Arbor分期、體能狀態(tài)（ECOG）評(píng)分、國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）等數(shù)據(jù)。

Ann Arbor分期：Ⅰ～Ⅱ期22例，Ⅲ～Ⅳ期40例。LDH正常32例，LDH升高30例。β2-MG≤2.5 25例，β2-MG>2.5 37例。ECOG評(píng)分：<2分40例，≥2分22例。IPI評(píng)分中0～1分（低危）22例，2分（低中危組）21例，3～5分（中高危組～高危組）19例。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

所有患者的療效判定均參照美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）2018年第3版的標(biāo)準(zhǔn)[8-9]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。62例患者中，共59例可評(píng)估療效。其中，完全緩解12例（20.3%），部分緩解15例（25.4%），疾病穩(wěn)定17例（28.9%），疾病進(jìn)展15例（25.4%）。

1.4 隨訪

2個(gè)療程化療后常規(guī)進(jìn)行療效評(píng)估，無效或疾病進(jìn)展等情況的患者改為二線化療方案，有效的患者在完成4個(gè)療程的治療后再次評(píng)估。治療結(jié)束后，對(duì)所有患者均進(jìn)行隨訪，隨訪方式包括門診復(fù)查、住院復(fù)查和電話隨訪。隨訪截止至2018年6月30日。總生存（OS）時(shí)間定義為從確診至死亡或隨訪結(jié)束時(shí)間。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)；生存率和臨床療效的計(jì)算和比較采用t檢驗(yàn)；采用單因素比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行預(yù)后危險(xiǎn)因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NLR與其他臨床數(shù)據(jù)的關(guān)系

62例患者中，高NLR組34例，低NLR組28例。兩組患者的疾病Ann Arbor分期、IPI評(píng)分、ECOG評(píng)分、LDH水平、β2-MG水平均存在顯著性差異（P<0.05）；而在性別、年齡、血紅蛋白等組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 NLR與治療緩解率的關(guān)系

62例T細(xì)胞淋巴瘤患者中，59例可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，其中低NLR組27例，高NLR組32例。至隨訪結(jié)束時(shí)，CR 12例，PR 15例，SD 17例，PD 15例。治療總緩解率為45.7%（27/59）。其中，低NLR組經(jīng)一個(gè)療程化療后CR率33.3%（9/27），高于高NLR組的9.38%（3/32），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012）。見表2。

表2 初診時(shí)不同外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）的

T細(xì)胞淋巴瘤患者臨床療效比較

2.3 NLR對(duì)總體生存率的影響和預(yù)后危險(xiǎn)因素分析

總生存（OS）時(shí)間定義為從確診至死亡或隨訪結(jié)束時(shí)間。全部患者隨訪時(shí)間為1～78個(gè)月（2012年1月1日起～2018年6月30日止）。低NLR組的中位OS時(shí)間為39個(gè)月，高NLR組為26個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.035）。使用單因素分析患者臨床數(shù)據(jù)與總生存率之間的關(guān)系結(jié)果顯示，可能影響患者總生存的單因素為：NLR、Ann Arbor疾病分期、LDH、IPI評(píng)分（P<0.05），而性別、年齡、血紅蛋白水平、β2-微球蛋白、ECOG評(píng)分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示并非影響總生存率的獨(dú)立因素，見表3。

3 討論

T細(xì)胞淋巴瘤是一組高度異質(zhì)性的惡性腫瘤的統(tǒng)稱，根據(jù)臨床亞型的不同，具備不同的生物學(xué)行為和疾病轉(zhuǎn)歸。給此病的診斷、治療以及預(yù)后判斷帶來了一定的難度與復(fù)雜性[10]。與B細(xì)胞淋巴瘤相比，T細(xì)胞淋巴瘤的臨床治療仍未取得令人滿意的結(jié)果，亦存在臨床進(jìn)展快、預(yù)后不良、易于進(jìn)展或復(fù)發(fā)等問題[11]。因此，積極尋找針對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤療效及預(yù)后分析的敏感、特異又易于獲得的指標(biāo)，具有十分重要的臨床意義。目前，國(guó)內(nèi)外臨床多采用普遍適用于各型淋巴瘤的指標(biāo)來判斷和預(yù)測(cè)T細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后，國(guó)內(nèi)外血液學(xué)、腫瘤學(xué)專家也在不斷尋找針對(duì)性強(qiáng)的生物學(xué)標(biāo)志物，如二代測(cè)序、突變檢測(cè)等，但上述指標(biāo)存在取材困難、價(jià)格昂貴、未經(jīng)多中心大樣本數(shù)據(jù)證實(shí)等問題。

系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，尤其與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[12-13]。中性粒細(xì)胞數(shù)量的增高和淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少均與患者的全身炎性程度反應(yīng)呈正相關(guān)。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）是臨床常見的非特異性系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)之一[14]，且血常規(guī)在臨床是一項(xiàng)非?；A(chǔ)、簡(jiǎn)便易行、任何醫(yī)療機(jī)構(gòu)都可實(shí)施完成的檢測(cè)項(xiàng)目。NLR的改變是中性粒細(xì)胞數(shù)量的相對(duì)增加或淋巴細(xì)胞數(shù)量的相對(duì)減少。這種現(xiàn)象目前有兩種廣泛被接受的解釋，一是淋巴細(xì)胞的減少導(dǎo)致淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能下降，導(dǎo)致腫瘤增殖加速；二是中性粒細(xì)胞數(shù)量的增加，可以通過釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[15-16]。無論是炎癥，還是免疫狀態(tài)，均是影響腫瘤微環(huán)境的重要因素。已有多項(xiàng)研究報(bào)道顯示，NLR可以影響多種惡性腫瘤的療效判定和預(yù)后評(píng)估[17-18]；國(guó)內(nèi)外亦有多篇報(bào)道提示，NLR可用于多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤的療效及預(yù)后評(píng)估[19-20]。不過，目前關(guān)于NLR用于T細(xì)胞淋巴瘤的療效及預(yù)后評(píng)判的文獻(xiàn)報(bào)道仍少見。我們回顧分析了我科收治的62例各型T細(xì)胞淋巴瘤患者的相關(guān)指標(biāo)，以期為T細(xì)胞淋巴瘤的診斷和預(yù)后尋找簡(jiǎn)便易行、準(zhǔn)確可靠的評(píng)估指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，以NLR 3.0為界的兩組患者的疾病Ann Arbor分期、IPI評(píng)分、ECOG評(píng)分、LDH水平、β2-MG水平均存在顯著差異（P<0.05）。上述結(jié)果顯示NLR≥3的患者與Ⅲ～Ⅳ期疾病分期、高腫瘤負(fù)荷（LDH、β2-MG水平升高）、結(jié)外受累和高IPI評(píng)分有相關(guān)性。在療效判定方面，低NLR組CR、PR和PD率與高NLR組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明NLR在T細(xì)胞淋巴瘤患者治療后的緩解情況方面也具備預(yù)測(cè)價(jià)值。在對(duì)總體生存率的評(píng)估上，NLR指標(biāo)亦顯示出其敏感性與準(zhǔn)確性。生存分析顯示，高NLR組比低NLR組OS時(shí)間短。單因素分析發(fā)現(xiàn)NLR≥3是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，NLR是一項(xiàng)簡(jiǎn)便易行、穩(wěn)妥可靠的腫瘤預(yù)后與療效判定指標(biāo)。NLR高的患者預(yù)后和療效相對(duì)差，在初次治療前檢測(cè)患者的NLR有助于判斷疾病的預(yù)后。根據(jù)這項(xiàng)指標(biāo)，我們可以初步預(yù)估患者的治療效果和生存期，并通過及時(shí)完善相關(guān)檢查，進(jìn)行全面評(píng)估。不過，本研究中患者樣本量較少，且雖然同為T細(xì)胞淋巴瘤，但腫瘤異質(zhì)性較大，幾種亞型本身在預(yù)后、生物學(xué)行為方面存在較大差異，可能也因此導(dǎo)致相關(guān)指標(biāo)存在差異和不確定性。這些情況都說明本次研究存在一定的局限性，進(jìn)一步的研究需要更多的樣本量、更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間來進(jìn)一步證實(shí)NLR在T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后和療效判定中的作用。

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（收稿日期：2018-08-01）