沙培林與恩度分別聯(lián)合PP 方案對(duì)肺腺癌合并惡性胸腔積液的療效觀察

曾曉媛 汪 砥 楊紅忠 陳劍波 彭甘霖 周麗華

惡性胸腔積液（MPE）是一種會(huì)導(dǎo)致呼吸困難、疼痛、惡病質(zhì)和體力活動(dòng)減少的嚴(yán)重疾病。近85%的肺癌患者被診斷為非小細(xì)胞肺癌[1]，而惡性胸腔積液（MPE）是其常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存時(shí)間。因此，有效控制惡性胸腔積液對(duì)改善肺癌患者癥狀、提高肺癌患者的生存質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期有重要意義。我科應(yīng)用沙培林與恩度分別聯(lián)合PP 方案治療肺腺癌合并惡性胸腔積液患者，取得不同程度的臨床療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取2014年3月～2016年3月我院收治的56例肺腺癌合并惡性胸腔積液患者，其中男25例，女31例，年齡30～75 歲，平均（60.3±5.6）歲。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A 組（沙培林+PP 方案），B組（恩度+PP 方案），每組28例，各組患者在性別、年齡、PS 評(píng)分方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。治療前完善下列檢查，包括胸增強(qiáng)CT、胸腔B 超給予胸水定位、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、凝血功能、心電圖等，治療期間未予其它生物制劑治療。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75 歲；②首次確診為肺腺癌并單側(cè)惡性胸腔積液，均經(jīng)病理學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)確診，B 超發(fā)現(xiàn)胸腔積液為中等量以上（中等量胸腹腔積液：坐位B超檢查胸腔積液≥40mm，臥位B超檢查胸腹腔積液≥30mm，并伴有胸悶氣短、腹脹不適等癥狀），且經(jīng)腫瘤組織基因EGFR、ALK 突變檢測(cè)均陰性；③至少有一個(gè)可測(cè)量腫瘤病灶，采用螺旋CT 掃描最大徑≥10mm；④PS 評(píng)分0～1 分；⑤預(yù)期生存期＞3個(gè)月；⑥心、肺等主要器官功能正常；⑦依從性好并簽署知情同意書，并愿意接受隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)造影劑過敏或甲亢者；②腦轉(zhuǎn)移者；③急性感染未控制者；④嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙，不能耐受化療者；⑤青霉素過敏者。

表1 入組患者一般資料比較[n（%）]

1.2 治療方法

1.2.1 兩組均聯(lián)合PP 方案 培美曲塞500mg/m2，d1，靜脈滴注；維生素B12500μg/次，肌肉注射，從治療前1 天開始，每個(gè)化療周期1 次；葉酸400μg/d，口服，從化療前1 天開始，至化療結(jié)束后21d；地塞米松10mg/次，靜脈推注，每日1 次，化療當(dāng)天。DDP 80mg/m2，d1，靜脈滴注。兩組均以21d 為1個(gè)化療周期。治療前后查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等，如出現(xiàn)輕度異常或1～2 級(jí)毒副反應(yīng)，給予對(duì)癥處理；出現(xiàn)3～4 級(jí)毒副反應(yīng)，藥物減量或推遲化療；連續(xù)兩個(gè)周期出現(xiàn)4 級(jí)毒副反應(yīng)則終止化療。每?jī)蓚€(gè)化療周期評(píng)價(jià)療效及毒副反應(yīng)。兩組患者均常規(guī)應(yīng)用止吐及護(hù)胃藥，使用皮質(zhì)類固醇對(duì)抗皮疹。

兩組患者均在PP 化療后第3 天開始于胸腔內(nèi)給藥治療。B 超胸水定位后于中心靜脈置管穿刺并留置引流管引流，2d 內(nèi)分多次排盡胸腔積液，先經(jīng)引流管向胸腔內(nèi)注入2%利多卡因10ml，囑患者改變體位（俯臥位、仰臥位、右側(cè)臥、左側(cè)臥）各4min 左右以充分麻醉胸膜，約15min 后將藥物經(jīng)引流管注入胸腔。術(shù)中患者如有明顯疼痛，則減慢注藥速度或暫停給藥，必要時(shí)給予哌替啶0.1g 肌肉注射止痛，疼痛緩解后再繼續(xù)胸腔內(nèi)給藥。給藥完畢后囑患者改變體位各保持30min 以充分接觸胸膜進(jìn)行胸膜粘連。

1.2.2 A 組（沙培林+PP 方案） 治療前24h 行青霉素皮試且結(jié)果呈陰性，將沙培林10 萬U（國(guó)藥集團(tuán)路亞制藥有限公司生產(chǎn)）溶解于20ml 生理鹽水中，經(jīng)引流管緩慢注入胸腔內(nèi)，給藥完畢后即拔除引流管，觀察7d 后復(fù)查胸腔B 超及胸片，若胸腔內(nèi)仍有液體，可定位后再次胸腔置管，再次注入沙培林，最多重復(fù)2 次。

1.2.3 B 組（恩度+PP 方案） 均在充分引流后給藥，治療前將恩度45mg（山東先聲麥得津生物制藥有限公司生產(chǎn)）溶解于20ml 生理鹽水中，經(jīng)胸腔引流管注入胸腔后關(guān)閉管。給藥時(shí)間均為d1、d4、d7，連續(xù)3次為1個(gè)療程，最多治療2個(gè)療程，引流管內(nèi)無胸水流出或完成治療后拔管。

1.3 療效評(píng)價(jià)

1.3.1 胸腔積液療效評(píng)價(jià) 完全緩解（CR）：治療后胸水吸收完全,B 超檢查胸膜腔無殘留液體,或殘留的胸腔積液被包裹、分隔，且最低持續(xù)1 個(gè)月無增多趨勢(shì)，穩(wěn)定4 周以上；部分緩解（PR）：胸腔積液減少＞50%,且顯著好轉(zhuǎn)；穩(wěn)定（SD）：胸腔積液減少＜50%，且無增加趨勢(shì)，部分癥狀緩解并至少維持4 周；無效（NC）：胸水減少＜50%或胸腔積液減少后4 周內(nèi)再次出現(xiàn),癥狀無明顯改善,持續(xù)4 周以上。有效率=（CR ＋PR）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 肺癌療效評(píng)價(jià) 按照RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。總有效率（ORR）=（CR ＋PR）/總例數(shù)×100%。毒副反應(yīng)按NCI-CTC AE（3.0 版）化療藥物毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定為0～4 級(jí)。

1.3.3 遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 無進(jìn)展生存期（PFS）為從開始治療到全身任何部位腫瘤進(jìn)展的時(shí)間；并比較兩組患者一年和兩年生存率。

1.3.4 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) KPS 評(píng)分提高20 分及以上為顯著改善，提高10 分為改善，提高或降低不足10 分為穩(wěn)定，降低10 分及以上為生活質(zhì)量下降。總改善率=顯著改善率+改善率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析,計(jì)量資料采用±s，用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier 法，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床近期療效比較 A 組有效率為92.9%，B 組有效率為60.7%，兩組比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床近期療效比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后生活質(zhì)量比較 兩組治療后KPS評(píng)分及生活質(zhì)量均提高，A 組較B 組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3、4。

表3 治療前后兩組患者KPS 評(píng)分比較（±s）

表3 治療前后兩組患者KPS 評(píng)分比較（±s）

注：與治療前比較，▲P＜0.05；與B 組比較，△P＜0.05

分組 + 治療前 + 治療后A 組 67.66±4.67 88.17±7.65△▲B 組 65.81±5.23 71.52±6.83▲

表4 治療后兩組患者生活質(zhì)量改善情況比較[n（%）]

2.3 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較 A 組患者生存期為（12.46±6.40）個(gè)月，B 組患者生存期為（9.11±4.98）個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A 組患者1年生存率為53.6%，B 組患者1年生存率為25.0%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者的2年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療遠(yuǎn)期療效比較

2.4 兩組復(fù)發(fā)率及無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）比較 A組患者治療有效26例，治療側(cè)胸腔積液后期復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率11.5%；B 組患者治療有效17例，治療側(cè)胸腔積液后復(fù)發(fā)13例，復(fù)發(fā)率76.5%。A 組治療側(cè)胸腔積液后期復(fù)發(fā)率低于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=18.549，P=0.000）。A 組患者中位PFS 為8.4個(gè)月，B 組患者中位PFS 為7.1 個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.589），見圖1。

圖1 兩組患者的無進(jìn)展生存曲線

2.5 兩組患者毒副反應(yīng)比較 A 組患者發(fā)熱及胸痛反應(yīng)發(fā)生率分別為78.6%、57.1%，均顯著高于B 組，體溫38℃左右，對(duì)癥處理即可；其余副反應(yīng)兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)及副反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

MPE 是肺癌常見的并發(fā)癥之一[2]，它對(duì)肺癌患者的預(yù)后及生活質(zhì)量均造成了嚴(yán)重的影響。肺癌患者M(jìn)PE 常見的發(fā)病原因是肺癌胸膜轉(zhuǎn)移導(dǎo)致患者毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生炎性反應(yīng)[3]，毛細(xì)血管通透性增加，部分患者經(jīng)放射治療后發(fā)生毛細(xì)血管纖維化，導(dǎo)致淋巴液流體靜壓增加，進(jìn)一步引發(fā)肺癌患者M(jìn)PE[4]。NSCLC-2-4 MPE 的治療方法包括胸腔穿刺引流、胸導(dǎo)管引流和腔內(nèi)化療[5，6]。目前，臨床多用胸腔內(nèi)置管引流的方式緩解患者因胸腔積液增多而引起的氣促等壓迫癥狀。治療肺癌合并惡性胸腔積液的方法主要有兩種，即全身化療和腔內(nèi)灌注治療。2010年版英國(guó)胸科協(xié)會(huì)胸膜疾病指南建議：如果患者預(yù)期生存期較長(zhǎng)，推薦置入小口徑胸腔引流管引流，胸腔內(nèi)灌注硬化劑行胸膜粘連固定治療[7]，但是腔內(nèi)灌注治療對(duì)患者胸腔外的病灶療效較差。而全身化療可針對(duì)肺癌患者肺部原發(fā)灶以及轉(zhuǎn)移灶癌細(xì)胞治療，但又不一定能有效控制患者的惡性胸腔積液生成。選擇更優(yōu)化的化療+局部給藥方案，緩解患者癥狀，提高患者生存質(zhì)量及延長(zhǎng)生存時(shí)間，值得臨床醫(yī)師探索。

臨床上減少胸腔積液的化療是惡性胸腔積液的一線治療方案。然而，人們發(fā)現(xiàn)高水平的VEGF有助于癌癥患者的血管生成和漿液腔的滲出，而惡性胸腔積液的出現(xiàn)則與此有關(guān)[8]。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度）是我國(guó)學(xué)者自主創(chuàng)新和研發(fā)的新型重組人血管內(nèi)皮抑制素，降低VEGF 的表達(dá)，使局部腫瘤新生血管形成減少、血管通透性降低，從而減少惡性胸腔積液的生成。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)多中心研究發(fā)現(xiàn)恩度單用或與化療藥物聯(lián)合使用治療多種晚期惡性腫瘤及合并惡性胸腔積液有效，可改善患者的生存狀況，且安全性好、不增加化療的毒副反應(yīng)[9]。2014年我國(guó)《惡性胸腔積液診斷與治療專家共識(shí)》指出胸膜固定治療是治療惡性胸腔積液（MPE）的有效方法，硬化劑可使用生物制劑短小棒桿菌、金黃色葡萄球菌素等。國(guó)產(chǎn)沙培林是經(jīng)青霉素處理的A3 型鏈球菌，一方面它調(diào)節(jié)腫瘤免疫，另一方面也可作為胸膜固定劑，胸腔內(nèi)注入沙培林可使胸腹膜漿膜層產(chǎn)生無菌性炎癥，引起胸腹膜炎，使胸腹膜增厚、粘連及纖維化，有效抑制胸腹腔積液生長(zhǎng)[10]。

本研究旨在探討肺癌合并MPE 的優(yōu)化治療方法。針對(duì)肺腺癌合并MPE 患者采用PP 方案（培美曲塞+順鉑）化療+胸腔內(nèi)注藥的方式，希望在治療腫瘤病灶的同時(shí)控制惡性胸腔積液，觀察PP 方案聯(lián)合不同藥物（沙培林和恩度）胸腔內(nèi)注入，兩組胸水控制短期有效率分別為92.9%、60.7%。A 組患者胸腔積液短期控制率更高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后KPS 評(píng)分及生活質(zhì)量較治療前均升高，A 組升高更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者中位PFS 無顯著差異，A 組一年生存期為（12.46±6.40）個(gè)月優(yōu)于B 組的（9.11±4.98）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），考慮可能與沙培林+PP 方案組患者的胸水控制率更高有關(guān)。A 組患者短期發(fā)熱及治療時(shí)胸痛反應(yīng)方面高于B 組，A 組發(fā)熱及胸痛患者給藥對(duì)癥處理均緩解，安全性尚可，其余副反應(yīng)兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

沙培林+PP 方案治療肺腺癌合并惡性胸腔積液安全性尚可，有較好的短期療效，能更好地提高肺腺癌合并惡性胸腔積液患者的生活質(zhì)量及一年生存率，不失為肺腺癌合并惡性胸腔積液患者治療的優(yōu)化方案。本研究樣本量較少，希望在將來的研究中有更大樣本量的研究。