托拉塞米與氫氯噻嗪聯(lián)合精細(xì)化管理治療高血壓并收縮性心力衰竭患者臨床療效的對(duì)比研究

楊莉君，張邱兵，馮德剛，鄧麗，余田

心力衰竭是臨床常見的復(fù)雜綜合征，是各種心臟病的終末階段，可由任何損傷心室充盈或射血能力的心臟結(jié)構(gòu)性或功能性疾病導(dǎo)致，如心肌、心包、心內(nèi)膜、心瓣膜、心血管疾病或代謝性疾病等［1］。ACCOMPLISH研究結(jié)果顯示，約2%的高風(fēng)險(xiǎn)高血壓患者會(huì)在3年內(nèi)發(fā)生心力衰竭，約50%的高血壓患者存在不同程度心力衰竭［2］；高血壓是心力衰竭的主要危險(xiǎn)因素之一［3］。收縮性心力衰竭指左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%的心力衰竭，其治療原則為降低心臟前或后負(fù)荷、改善充血癥狀及增加心排血量［4］。目前，心力衰竭患者血壓管理一直是臨床難點(diǎn)之一。利尿劑是抗心力衰竭藥物中控制體液潴留的主要藥物，能有效降低容量負(fù)荷，進(jìn)而發(fā)揮降壓作用［5］。本研究旨在比較托拉塞米與氫氯噻嗪聯(lián)合精細(xì)化管理治療收縮性心力衰竭患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2018年1月廣元市中心醫(yī)院心內(nèi)科門診及病房收治的高血壓并收縮性心力衰竭患者122例，均符合2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）《急性與慢性心力衰竭診斷與治療指南》中收縮性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］及《中國高血壓基層管理指南（2014年修訂版）》［7］中高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用信封法將所有患者隨機(jī)分為氫氯噻嗪組與托拉塞米組，每組61例。氫氯噻嗪組患者中男34例，女27例；年齡56～75歲，平均年齡（70.0±6.5）歲；高血壓病程2～16年，平均高血壓病程（11.0±3.0）年；紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)：Ⅱ級(jí)26例，Ⅲ級(jí)35例。觀察組患者中男36例，女25例；年齡57～74歲，平均年齡（68.5±7.4）歲；高血壓病程1～17年，平均高血壓病程（10.6±4.4）年；NYHA分級(jí)：Ⅱ級(jí)29例，Ⅲ級(jí)32例。兩組患者性別（χ2=1.32）、年齡（t=1.89）、高血壓病程（t=1.64）及NYHA分級(jí)（χ2=0.86）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)廣元市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)者；（2）治療依從性良好者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高血壓、難治性高血壓者；（2）近1個(gè)月內(nèi)服用袢利尿劑治療者；（3）合并二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、心源性休克者；（4）正在使用且不能停用抗心律失常藥物者；（5）血糖控制不佳、糖耐量異常者；（6）嚴(yán)重肥胖者；（7）合并電解質(zhì)紊亂、嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病、呼吸功能不全及哮喘者。

1.3 治療方法 兩組患者均給予藥物干預(yù)聯(lián)合精細(xì)化管理治療1個(gè)月。

1.3.1 藥物干預(yù) 利尿劑聯(lián)合血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或鈣拮抗劑，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑為厄貝沙坦（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)北京海燕藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20100164），75 mg/次，1次/d；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑為卡托普利（國藥集團(tuán)汕頭金石制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H44024904），25 mg/次，3次/d；鈣拮抗劑為硝苯地平緩釋片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20180025），30 mg/次，1次/d。氫氯噻嗪組患者利尿劑為氫氯噻嗪（吉林省銀河制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H22023053），25 mg/次，1次/d；托拉塞米組患者利尿劑為托拉塞米（南京正科醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20052495），10 mg/次，1次/d，之后每周增加 5 mg。

1.3.2 精細(xì)化管理 由廣元市中心醫(yī)院心內(nèi)科護(hù)理人員組成精細(xì)化管理小組，具體內(nèi)容如下：（1）結(jié)合患者危險(xiǎn)因素及并發(fā)癥發(fā)生情況制定個(gè)性化生活干預(yù)方案，護(hù)理人員應(yīng)告知患者吸煙、飲酒、肥胖、心理壓力過大、睡眠障礙等均可影響血壓及心功能；（2）患者出院后負(fù)責(zé)醫(yī)生組建微信群，定期推送相關(guān)資料，并根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病科學(xué)制定飲食方案；（3）指導(dǎo)患者填寫血壓日記，每日記錄清晨血壓，每次隨訪時(shí)由患者反饋血壓情況，對(duì)調(diào)整降壓藥物后血壓控制不佳者進(jìn)行生活方式干預(yù)；（4）建立血壓隨訪機(jī)制，調(diào)整降壓藥物期間每2～4周電話隨訪1次，血壓控制穩(wěn)定后每3個(gè)月電話隨訪1次，血壓不達(dá)標(biāo)者預(yù)約復(fù)診。

1.4 觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者臨床療效，臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)［6］：以收縮壓和舒張壓均降低＞30 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或血壓達(dá)標(biāo)，NYHA分級(jí)改善至Ⅰ級(jí)為顯效；以收縮壓和舒張壓均降低＞20 mm Hg，NYHA分級(jí)改善1級(jí)為有效；以血壓及NYHA分級(jí)無明顯變化為無效。（2）比較兩組患者治療前后心功能指標(biāo)及血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平：采用超聲心動(dòng)圖儀（GE公司生產(chǎn)，型號(hào)：Vivid E9）檢測(cè)LVEF、左心室舒張末期容積（LVEDV）；采集患者清晨空腹靜脈血5 ml并置于肝素抗凝管中，5 000 r/min離心10 min（離心半徑2 cm），留取血清，采用放射免疫法檢測(cè)血清腦鈉肽（BNP）水平，采用激光散射比濁法檢測(cè)血清hs-CRP水平。（3）觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 托拉塞米組患者臨床療效優(yōu)于氫氯噻嗪組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=11.140，P＜0.05，見表1）。

2.2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)及血清hs-CRP水平比較治療前兩組患者LVEF、LVEDV及血清BNP、hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后托拉塞米組患者LVEF高于氫氯噻嗪組，LVEDV小于氫氯噻嗪組，血清BNP、hs-CRP水平低于氫氯噻嗪組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.3 不良反應(yīng) 治療期間，氫氯噻嗪組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為14.8%（9/61），托拉塞米組為3.3%（2/61）；托拉塞米組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率低于氫氯噻嗪組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.896，P=0.003）。

3 討論

2000年流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，我國成年人心力衰竭發(fā)病率約為0.9%，且其發(fā)病率隨年齡增長而明顯增加［8］。高血壓是心力衰竭最常見的可修飾危險(xiǎn)因素，心力衰竭患者中并高血壓者所占比例高達(dá)54.9%［9］。ALLHAT試驗(yàn)通過對(duì)32 804例高風(fēng)險(xiǎn)高血壓患者平均隨訪9年發(fā)現(xiàn)，1 716例（占5.3%）患者發(fā)生心力衰竭，證實(shí)高血壓是心力衰竭的危險(xiǎn)因素［10］。生理病理學(xué)研究表明，長期及持續(xù)高血壓可導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥厚及心肌損傷，進(jìn)而促進(jìn)左心室肥厚；左心室肥厚反過來會(huì)引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）及交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，導(dǎo)致一系列神經(jīng)內(nèi)分泌因子激活，進(jìn)而加重心肌重構(gòu)［10］。此外，高血壓所致的動(dòng)脈粥樣硬化還會(huì)增加血管阻力，降低血管順應(yīng)性，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，進(jìn)而促進(jìn)心力衰竭發(fā)展［11］。

目前，心力衰竭患者血壓管理一直是臨床難點(diǎn)之一。研究表明，心力衰竭患者血壓控制效果與病死率呈“U”字形趨勢(shì)，即血壓過高或過低均可導(dǎo)致心力衰竭患者病死率升高［12］。因此，心力衰竭患者血壓控制標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格［13］。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、鈣拮抗劑、β-受體阻滯劑及利尿劑是目前臨床指南推薦的治療高血壓并心力衰竭患者的一線藥物［14］。高血壓并收縮性心力衰竭患者的主要治療目標(biāo)是降低心臟前或后負(fù)荷，故臨床常優(yōu)先選擇利尿劑。噻嗪類利尿劑和髓袢利尿劑是臨床常用的利尿劑，二者利尿機(jī)制略有差異，噻嗪類利尿劑為中效能利尿劑，作用于髓袢升支遠(yuǎn)端和遠(yuǎn)曲小管近段，可抑制K+和Na+重吸收，適用于治療輕度心力衰竭［15］；袢利尿劑為高效能利尿劑，作用于髓袢升支粗段的K+-Na+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，利尿作用較強(qiáng)，適用于治療中晚期心力衰竭及腎功能不全的高血壓患者［16］。氫氯噻嗪是常見的噻嗪類利尿劑；托拉塞米為新型髓袢利尿劑，除影響K+、Na+、Cl-重吸收外，還可抑制前列腺素分解酶活性，增加血漿中前列腺素和前列環(huán)素濃度；同時(shí)降低醛固酮分泌，抑制腎小管細(xì)胞質(zhì)中醛固酮與受體結(jié)合，降低醛固酮活性，多途徑、多靶點(diǎn)地調(diào)節(jié)血壓［17］。

本研究比較了托拉塞米與氫氯噻嗪聯(lián)合精細(xì)化管理治療高血壓并收縮性心力衰竭患者的臨床療效，結(jié)果顯示，托拉塞米組患者臨床療效優(yōu)于氫氯噻嗪組，提示與氫氯噻嗪聯(lián)合精細(xì)化管理相比，托拉塞米聯(lián)合精細(xì)化管理能更有效地提高高血壓并收縮性心力衰竭患者臨床療效。BNP是由心臟分泌的短肽激素，具有排鈉、利尿、擴(kuò)張血管、抑制RAAS等作用，其可作為心力衰竭患者心功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)［18］。hs-CRP是心肌細(xì)胞損傷炎性標(biāo)志物，能促進(jìn)白細(xì)胞和心肌細(xì)胞間相互黏附，心肌重構(gòu)時(shí)hs-CRP表達(dá)明顯上調(diào)［19］。本研究結(jié)果顯示，治療后托拉塞米組患者LVEF高于氫氯噻嗪組，LVEDV小于氫氯噻嗪組，血清BNP、hs-CRP水平低于氫氯噻嗪組，提示與氫氯噻嗪聯(lián)合精細(xì)化管理相比，托拉塞米聯(lián)合精細(xì)化管理能更有效地改善高血壓并收縮性心力衰竭患者心功能，分析原因可能與托拉塞米較氫氯噻嗪利尿作用更強(qiáng)及作用靶點(diǎn)更廣泛有關(guān)。

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)及血清hs-CRP 比較（x±s）Table 2 Comparison of index of cardiac function and serum hs-CRP level between the two groups before and after treatment

既往研究表明，高血壓患者血壓控制不佳的主要影響因素為用藥方案、治療依從性及生活方式［20］。因此，本研究對(duì)高血壓并收縮性心力衰竭患者采取精細(xì)化管理，包括制定個(gè)性化生活干預(yù)方案、科學(xué)制定飲食方案、指導(dǎo)患者填寫血壓日記及建立血壓隨訪機(jī)制，以協(xié)助并監(jiān)督患者有效管理血壓。

綜上所述，與氫氯噻嗪聯(lián)合精細(xì)化管理相比，托拉塞米聯(lián)合精細(xì)化管理能更有效地提高高血壓并收縮性心力衰竭患者臨床療效并改善患者心功能，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。