為了公共健康，請珍惜疫苗

■文/周葉斌

再有效的疫苗，也離不開人們對它的信任與接納。

從最早的牛痘疫苗開始，安全、有效一直是疫苗研發(fā)中同等重要的兩個標(biāo)準。

無論中外，只要是有關(guān)保健品的廣告宣傳，幾乎都會把“增強免疫力”列在主要功效里，似乎也沒人擔(dān)心它們的不良效應(yīng)。然而，接種疫苗這種真正“增強免疫力”的方式卻越來越受到質(zhì)疑。這些質(zhì)疑有各種原因，國內(nèi)更多是受近幾年多起疫苗生產(chǎn)質(zhì)量事故的影響，歐美主要是源于已被證偽的疫苗接種導(dǎo)致自閉癥的謠言。無論是何原因，我們都有必要讓公眾更多地了解疫苗的作用與意義。作為公共衛(wèi)生與健康的重要支柱，疫苗離不開大眾的信任。

與免疫學(xué)同齡的疫苗

如果把時間退回到18世紀，免疫這個詞根本不存在，也沒有疫苗，有的卻是肆虐歐亞的傳染病——天花。18世紀末的歐洲，每年死于天花的人估計有40萬。1796年，一位非常細心的英國醫(yī)生詹納（Edward Jenner）注意到，因工作緣故感染牛痘的擠奶工中沒人得天花。詹納大膽地把一位女?dāng)D奶工的牛痘接種到一個小孩身上，并用后續(xù)的天花病毒接種試驗證明了接種牛痘可以防止天花感染。人類歷史上的第一個疫苗就此出現(xiàn)！

隨著科學(xué)的進步，人類對疫苗的原理有了更深的認識，研發(fā)疫苗的方式也越來越多樣化。比如，我們可以用弱化的活體微生物做疫苗，也就是弱化疫苗，牛痘就是這類。我們還可以用已經(jīng)被殺死的病原體做疫苗，就是所謂的滅活疫苗。這些已經(jīng)死了的細菌或病毒，即便接種到人體內(nèi)也不能再繁殖擴張，但它們那些能被我們免疫系統(tǒng)識別的部分依然完好而且與活菌無異。隨著對疾病機理的了解，我們認識到很多疾病的病原體是通過釋放毒素來危害人體的。對于這些病原體，我們可以利用消除毒性的類毒素來開發(fā)相關(guān)疫苗。我國一類疫苗里的百白破疫苗中的兩個成分就是滅活后的白喉類毒素和破傷風(fēng)類毒素。

如何選擇疫苗

這么多種利用不同方法、原理制備的疫苗，很多人可能會想是不是有一種或幾種比其他的好？是不是有些會更“安全”？其實從最早的牛痘疫苗開始，安全、有效一直是疫苗研發(fā)中同等重要的兩個標(biāo)準?，F(xiàn)在，大部分疫苗都屬于弱化疫苗或滅活疫苗。那么，弱化的疫苗可不可以由滅活的來代替，畢竟弱化的細菌、病毒依舊有致病性。有一些病原體的疫苗，非常幸運可以有兩種不同的制作方式。在這種少數(shù)的有選擇的幸福時刻，我們?nèi)匀灰陀^、理性地來分析。一般來說，“活”的疫苗比滅活疫苗的效果更好。因為前者接種后仍然能在體內(nèi)有限增殖，在不致病的前提下激發(fā)更強的免疫反應(yīng)，保護時間也更持久。在實際應(yīng)用中，“活”的疫苗可能只要接種一次就能引起足夠的免疫反應(yīng)，滅活疫苗往往要追加多次接種。因此，一般來說，只要不是免疫功能有缺陷的健康人群，應(yīng)該優(yōu)先考慮弱化疫苗來獲得更好的免疫保護。

不同類型疫苗的選擇有時候還要考慮所在區(qū)域的具體情況。例如，現(xiàn)在世界上有兩種脊髓灰質(zhì)炎疫苗：一種是滅活疫苗，是通過注射來接種的，簡稱滅活脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗（IPV）；另一種是弱化疫苗，就是大家熟悉的口服糖丸疫苗（OPV），這恐怕是世界上接種最不痛苦的疫苗了。

目前認為，注射用的IPV免疫保護功效能夠持續(xù)多年（具體多久沒有定論），口服的OPV由于是活疫苗，目前普遍認為是終身保護。此外，由于OPV是口服，它還能在脊髓灰質(zhì)炎病毒的入侵處——腸道引發(fā)免疫反應(yīng)，起到保護作用，這是IPV不能做到的。然而，由于OPV是活病毒，有很小的概率發(fā)生突變，重新獲得致病性，IPV沒有這種風(fēng)險。這里必須強調(diào)這種概率極小（世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)是1/270萬），而且由于與感染野生脊髓灰質(zhì)炎病毒無法區(qū)別，報道發(fā)生的地方也一般在疫苗覆蓋率低的地區(qū)，有時候很難確定是否真是由疫苗突變造成的。

這些區(qū)別會怎樣影響接種選擇呢？2000年以后，美國只選用IPV而不再使用OPV，為什么呢？因為美國最早使用脊髓灰質(zhì)炎疫苗，起步早，推廣程度高，在1994年就已經(jīng)成功消滅了脊髓灰質(zhì)炎。OPV的腸道免疫優(yōu)勢在這樣的情況下意義就不大了，新生兒只要按時注射IPV就能夠得到足夠的保護作用，倒不如干脆避免哪怕極小概率的OPV突變風(fēng)險。但是，針對大部分不那么發(fā)達的地區(qū)，世界衛(wèi)生組織、聯(lián)合國兒童基金會與Rotary基金會在1988年開始的全球消滅脊髓灰質(zhì)炎行動中選擇了OPV。在脊髓灰質(zhì)炎疫情嚴重的地區(qū)，OPV由于有腸道免疫功能，即使攝入了病毒，也能在病毒侵入處起到更好的保護作用。對于不少醫(yī)療水平落后的地區(qū)，口服的便利性也是IPV不能比擬的（OPV更便宜）。在疫苗覆蓋率低的地區(qū)，OPV還有另一個加成效果，由于是口服，活病毒在腸道增殖后有一部分會隨糞便排出體外，這在衛(wèi)生條件差的地方可以作為一個傳播疫苗的途徑。OPV在全世界消滅脊髓灰質(zhì)炎的努力中起到了非常有效的作用。

因此，疫苗的安全更多的是依靠技術(shù)的完善與質(zhì)量監(jiān)控。如果做不到這些，無論哪種方式制備的疫苗都可能會出問題。另外，如果我們能通過推廣包括良好有效的疫苗接種計劃在內(nèi)的各種公共衛(wèi)生措施，大幅降低一些傳染病的感染率、發(fā)病率，我們會在疫苗接種上有更多的選擇余地。就像美國，在幾十年成功的疫苗接種運動后，他們可以選擇保護范圍稍有欠缺的IPV而不用擔(dān)心疾病暴發(fā)。另一個例子是卡介苗，卡介苗的有效性一直不是特別穩(wěn)定（特別是在成人中，不同地區(qū)顯示的保護率差異巨大），還有萬分之三的不良反應(yīng)率（大部分是輕微反應(yīng)，但在普遍推廣的疫苗里仍然是比較高的）。英國和法國從20世紀50年代開始要求學(xué)齡兒童全部接種，到了21世紀初，他們的結(jié)核病感染率、發(fā)病率都已經(jīng)很低，就停止了全民接種計劃，轉(zhuǎn)而只接種醫(yī)務(wù)人員等高風(fēng)險人群。隨著全世界成功消滅天花，我國也在1984年停止了天花疫苗的全民接種計劃。需要強調(diào)的一點是，停止某些疫苗的全民接種，很多情況下不是為了避免小概率的不良反應(yīng)，而是由于在這個地區(qū)感染可能性變得極小，投入巨大的人力、物力進行全民接種的回報很低，不如把這些投入轉(zhuǎn)到其他尚未得到良好控制的公共健康問題中。

公共健康的支柱

由于疫苗在對抗傳染病上的特殊作用，很多疫苗一問世就迅速成為公共健康的支柱。詹納發(fā)明牛痘疫苗后，我們用了170年左右時間，完全消滅了天花。實際上，很多曾經(jīng)肆虐的惡性傳染病，我們?nèi)缃癫辉俾犅?，最大的功臣就是疫苗的推廣。

在疫苗出現(xiàn)前，美國麻疹的發(fā)病率基本在每10萬人中200～600例，但從1963年第一個麻疹疫苗推廣開始，10年不到，就基本不再有病例發(fā)生。脊髓灰質(zhì)炎也是一樣，疫苗一出現(xiàn)就在幾年內(nèi)迅速降低了發(fā)病率。這兩類疾病疫苗在我國通過一類疫苗計劃大規(guī)模推廣，如今發(fā)病率也很低。

疫苗與其他藥物不同，是起到防患于未然的作用，這意味著通過疫苗來預(yù)防、消滅疾病的經(jīng)濟、健康以及社會代價往往遠低于其他醫(yī)療手段。接種疫苗的經(jīng)濟成本也遠低于染上惡性傳染病后住院治療的花費。此外，推廣大規(guī)模接種疫苗往往可以讓整個社區(qū)、社會獲得群體免疫，所有人都可以安心生活工作。相反，若僅依靠得病后再就醫(yī)，所有與病患接觸過的人都得提心吊膽，時刻擔(dān)心自己是否也會染病，這其中的社會、經(jīng)濟代價恐怕難以估量。大家可以回想21世紀初“非典”暴發(fā)時的情形，每確診一個患者往往意味著上百個人需要隔離，而交通集散處、學(xué)校、企業(yè)等都投入大量的人力、物力來檢測可能的感染者，這就是一個惡性傳染病在沒有疫苗可以預(yù)防、阻斷傳播情況下的破壞力?？梢哉f，很多疫苗在無聲無息中保護了我們，讓我們可以安心地生活。

新世紀的質(zhì)疑

在過去的200多年里，疫苗革命性地改變了我們對抗疾病的方法，對我們的公共健康做出的貢獻恐怕比抗生素還要巨大。但是，在很多國家和地區(qū)，疫苗，特別是一些被推薦全民接種的疫苗越來越受到各種質(zhì)疑。

歐美國家長期以來一直維持著很好的公共疫苗接種計劃，麻疹、脊髓灰質(zhì)炎等惡性傳染病已經(jīng)成了一種遙遠的記憶。在這種安逸的氛圍里，近20年里出現(xiàn)了對疫苗不良效應(yīng)的各種謠言，甚至對一些疫苗的接種率造成了不小的影響，已經(jīng)開始威脅公共健康。始作俑者是英國醫(yī)生韋克菲爾德（Andrew Wakefield）1998年發(fā)表在著名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）上的一篇聲稱MMR疫苗（麻疹、腮腺炎與風(fēng)疹三聯(lián)疫苗）與自閉癥、克羅氏?。ㄒ环N腸道炎癥）有關(guān)的論文。一開始他的文章并未引起社會關(guān)注，但當(dāng)時正值英國進行全國MMR兒童再接種，而歐美自閉癥自20世紀八九十年代起診斷數(shù)量又大幅上升，韋克菲爾德的工作幾年后被廣泛報道，而一些不幸被診斷為自閉癥的孩子的家長也開始公開質(zhì)疑疫苗是否安全。

疫苗的安全更多的是依靠技術(shù)的完善與質(zhì)量監(jiān)控。

實際上，由于MMR的廣泛使用，幾乎每個英國兒童，無論是否患有自閉癥，都有接種，韋克菲爾德的結(jié)論近乎于說中國的癌癥患者都吃過米飯所以米飯致癌。面對突如其來的公眾關(guān)注，很多科學(xué)家開始嘗試分析疫苗接種與自閉癥是否有關(guān)聯(lián)，可后續(xù)的研究，沒有一項重復(fù)出韋克菲爾德的結(jié)論。眼看著這要成為一樁科學(xué)懸案的時候，一位英國記者經(jīng)過深入調(diào)查，發(fā)現(xiàn)韋克菲爾德隱藏了自己關(guān)于疫苗研究的諸多利益沖突。概括來說，韋克菲爾德獲得了一些在起訴疫苗廠商的律師的經(jīng)濟支持，還在投資建立單獨的麻疹疫苗（MMR是三種疫苗的混合體，韋克菲爾德聲稱獨立的三種疫苗更安全）。后續(xù)的調(diào)查進一步發(fā)現(xiàn)韋克菲爾德篡改甚至捏造數(shù)據(jù)來得出MMR有安全隱患的結(jié)論。經(jīng)過漫長的爭論，《柳葉刀》在2010年終于撤回了韋克菲爾德的論文。遺憾的是，這起事件對公眾信心造成的打擊至今無法挽回。防范惡性傳染病的疫苗，陷入了各種謠言、謊言的渾水之中。更不幸的是，盡管科學(xué)家提供各種研究數(shù)據(jù)，反疫苗運動卻絲毫沒有減弱的趨勢。

同樣的問題，中國恐怕也難以避免。近幾年，幾次大批量的疫苗生產(chǎn)安全事故對公眾信心造成巨大打擊。遺憾的是，很多時候我們并沒有向公眾普及好不同的生產(chǎn)事故對疫苗安全性與有效性的可能影響。比如說，幾年前未執(zhí)行冷鏈運輸或最近的稀釋疫苗有效成分的行為，對疫苗的影響更多的在于有效性而不是本身的安全性。也就是說，這些不合格產(chǎn)品不能起到對疾病的預(yù)防保護作用，但還不至于直接造成身體傷害。更值得擔(dān)心的是，伴隨多次安全事故的，是對疫苗不良反應(yīng)的各種傳聞。幾年前未執(zhí)行冷鏈運輸?shù)囊呙缌魅胧袌龅男侣勂毓夂?，出現(xiàn)了很多疫苗不良反應(yīng)的消息，描述幼兒接種疫苗后出現(xiàn)各種不適甚至致殘致死。這些描述大部分情況下難以核實，很多也無法確定是否真與疫苗有關(guān)，但各種圖文并茂的文章嚴重打擊了公眾信心，有統(tǒng)計顯示，一些疫苗接種量在此后出現(xiàn)了大幅下滑。

如今曝光的疫苗龍頭企業(yè)長春長生公司多年屢次違規(guī)，篡改生產(chǎn)記錄，自然也不會對公眾信心的恢復(fù)有任何幫助?？杀氖牵嚓P(guān)監(jiān)管部門的一些行為不僅沒有幫助公眾了解真相、恢復(fù)信心，反而在消費自己并不富余的威信。我們依然沒有公開、透明、完整的疫苗不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫。當(dāng)公眾對疫苗的安全有疑慮時，我們不能列出實際數(shù)據(jù)，解釋實際發(fā)生的不良反應(yīng)到底是多少，有多少是嚴重的，有多少可能只是偶然，與疫苗其實無關(guān)。職能部門甚至沒有解釋清楚為什么有些企業(yè)可以那么多年生產(chǎn)不合格疫苗卻不被發(fā)覺。

疫苗的監(jiān)管過程有許多需要做到更透明。我們需要有切實的數(shù)據(jù)來告訴疫苗的使用者——普通大眾，我們的疫苗推廣計劃如何制定，生產(chǎn)廠家的招標(biāo)標(biāo)準、監(jiān)管抽查有多少步驟，發(fā)現(xiàn)了多少違規(guī)行為以及處理結(jié)果。我們需要有更多的調(diào)研報告來公布可信的疫苗實際效果，每個地區(qū)的普及率，對發(fā)病率產(chǎn)生了多大影響，不良反應(yīng)率是多少。雖然大規(guī)模推廣的疫苗安全性很高，但由于接種人數(shù)眾多，依然會出現(xiàn)不少不良反應(yīng)案例，部分甚至?xí)車乐?。我們?yīng)該正視這些案例，及時提供醫(yī)療補救措施，也應(yīng)參考不同國家的疫苗不良反應(yīng)處理方法，盡早建立一個良好合理的補償機制。

很多恐懼源于無知，我們不能僅僅讓公眾被動地接受疫苗接種，而是要讓大家都看到一個公開、透明的疫苗推廣監(jiān)管過程，能了解疫苗對疾病預(yù)防的積極作用，這樣才能維持疫苗的公眾信心，維護我們的公共健康。

前景堪憂的疫苗

實際上，即便沒有各種謠言打擊，疫苗的發(fā)展也已經(jīng)遇到了瓶頸。大家可以想一想，現(xiàn)在有多少人力、物力是投入在疫苗研發(fā)的？2016年，全球疫苗銷售總額是275億美元，看上去是個巨大的市場，但如果仔細看一下就會發(fā)現(xiàn)，這個275億的大市場，90%是在默沙東、輝瑞、賽諾飛與葛蘭素史克4家醫(yī)藥巨頭。再看一下具體的疫苗營收，輝瑞的13價肺炎疫苗貢獻了60億美元，默沙東的疫苗貢獻了24億美元，賽諾飛的流感疫苗貢獻了17億美元，可以說能成為重磅產(chǎn)品（一般指年銷售過10億美元的藥物）的疫苗也就是有限的幾個。

一個成功的疫苗確實有可能成為重磅產(chǎn)品并且保持與其他藥物類似的利潤率，這也是如今還有少數(shù)醫(yī)藥巨頭依然愿意開發(fā)新疫苗的原因。但不能忽視的是，能成為重磅藥的疫苗大多已經(jīng)不是傳統(tǒng)意義上的惡性傳染病了，疫苗也開始變“潮”了。這是不是因為過去的惡性傳染病已經(jīng)消失了呢？當(dāng)然不是，只不過是如今的發(fā)達國家與發(fā)展中國家的“健康差異”越來越大，那些過去讓人聞之色變的惡性傳染病越來越局限在落后地區(qū)，針對這些疾病的藥物包括改進現(xiàn)有疫苗或研發(fā)新疫苗，所能帶來的經(jīng)濟利益越來越低，自然少有企業(yè)涉足，甚至連基礎(chǔ)科研也會不可避免地受影響。結(jié)核病就是一個例子。卡介苗依然是目前唯一有效的結(jié)核疫苗，但如之前所提，卡介苗的效果非常不穩(wěn)定，有的地區(qū)保護效果統(tǒng)計研究出來可以到80%，另一些地區(qū)卻只有20%。而且卡介苗的菌株依然是將近100年前那兩位法國科學(xué)家培養(yǎng)出來的，新的耐藥結(jié)核菌不斷出現(xiàn)，卡介苗能不能對不斷推陳出新的變異菌一直保持有效也不好說?？梢哉f，改進卡介苗甚至是開發(fā)全新的結(jié)核疫苗是有社會需求的。

疫苗與其他藥物不同，是起到防患于未然的作用，這意味著通過疫苗來預(yù)防、消滅疾病的經(jīng)濟、健康以及社會代價往往遠低于其他醫(yī)療手段。

那么，現(xiàn)在的結(jié)核病主要發(fā)生在哪里？歐美國家基本沒有。之前說過，英國、法國已經(jīng)停止卡介苗廣泛接種計劃。美國甚至從來沒有推廣過卡介苗，靠自己相對普及和完善的醫(yī)療系統(tǒng)，直接篩查高危人群里的潛伏期患者進行治療，2016年全美結(jié)核病例是9 272例，每10萬人發(fā)病僅2.9例，還一直處于下降趨勢。這種情況下，還有哪家歐美企業(yè)愿意出大錢開發(fā)結(jié)核疫苗？然而，中國每年依然有90萬的新增結(jié)核病，僅次于印度。中國發(fā)病率最高的地區(qū)也是相對落后的新疆、西藏、貴州（新疆的發(fā)病率超過每10萬人100例）。

誰愿意為窮人或處于社會邊緣的人開發(fā)疫苗？這個問題在可預(yù)見的未來會一直困擾我們。很幸運，我們還有蓋茨基金會等一系列慈善組織愿意支持一些針對欠發(fā)達地區(qū)的疫病疫苗研制。但是，僅依靠這些組織的努力也只能緩解部分問題。一些在欠發(fā)達地區(qū)肆虐的疾病離我們的距離其實并不遙遠。埃博拉（Ebola）病毒在非洲時有暴發(fā)，西方發(fā)達國家基本處于看熱鬧的境地，但在2014年，美國終于無法幸免地發(fā)生了4例本土病例。在慌亂中，更改預(yù)防治療措施、增加監(jiān)測、加快治療方法與疫苗研發(fā)以及向非洲提供援助都提上了議程。2016年開始進入公眾視野的寨卡（Zika）病毒也是如此，在東南亞偏遠的雨林地區(qū)一直存在感染人群，只不過我們一直“看不見”或者選擇“不看見”這樣的病例。隨著全球化的深入和日益發(fā)達的國際交通、貿(mào)易，這種不知躲在哪個山溝里的疾病突然威脅到“養(yǎng)尊處優(yōu)”的“城里人”的可能性只會越來越大。

遺憾的是，現(xiàn)代制藥業(yè)與醫(yī)學(xué)研究日漸專注于發(fā)達地區(qū)的健康挑戰(zhàn)，對所謂的“熱帶疾病”的防備遠遠不足。發(fā)達國家有一些針對“熱帶疾病”藥物研發(fā)的激勵措施，最出名的是美國食品藥品監(jiān)督管理局“出售”快速審批權(quán)的做法。成功開發(fā)“熱帶疾病”藥物的公司可以獲得一個“快速審批”權(quán)（適用于任何新藥申請，不保證批準但保證快速獲得結(jié)果），這個“加速卡”可以出售給其他公司。這樣，一些小型制藥企業(yè)，通過轉(zhuǎn)賣“加速卡”也找到了新的經(jīng)營模式，在本不賺錢的疾病里獲得了商機。作為全球貿(mào)易中越來越重要的一員，同時自身又存在巨大地區(qū)經(jīng)濟差異的中國，我們也應(yīng)該考慮參考一些類似方法，參與到一些不受關(guān)注的傳染病的疫苗或藥物研發(fā)中來。

再有效的疫苗，也離不開人們對它的信任與接納。詹納發(fā)明天花疫苗后，拿破侖讓自己的軍隊全部接受疫苗接種。在英法戰(zhàn)爭時期，詹納寫信為被俘的英國士兵求情，拿破侖收到信后立刻釋放了所有戰(zhàn)俘，說自己不能不接受對人類社會助益最大的人的請求。在享受疫苗為我們帶來的保護時，請不要忘記這背后幾百年的曲折艱難，珍惜這來之不易的公共健康守護者。