泌尿系結(jié)石病因研究進(jìn)展

劉政道，易宏剛，佘 輝綜述，劉 航審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，重慶400016）

泌尿系結(jié)石簡稱尿石癥，是世界范圍內(nèi)的常見病及多發(fā)病，我國南方為該疾病的高發(fā)區(qū)域，是世界三大尿石癥流行區(qū)之一。尿石癥常以腰背疼痛、腹痛、血尿、惡心、嘔吐為主要表現(xiàn)，可引起嚴(yán)重的尿路感染、急性腎功能損傷、繼發(fā)性結(jié)石、輸尿管狹窄等嚴(yán)重不良后果。我國尿石癥患病率為5.8%[1]，治療后5年復(fù)發(fā)率可達(dá)50.0%[2]。因此，了解尿石癥的形成病因，有助于更好地對其進(jìn)行防治，現(xiàn)綜述如下。

1 尿石癥的病因

1.1 遺傳因素 SPIVACOW等[3]發(fā)現(xiàn)，大約1/3的尿石癥患者有家族史，其中一、二級親屬的發(fā)病率分別為32.9%、34.1%。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，目前已發(fā)現(xiàn)的尿石癥致病基因達(dá) 30多種，包括 AGXT、CLCN5、PRPS1、GR、APRT、XDH、CSNU1 等。胱氨酸尿癥和原發(fā)性高草酸尿癥均是常染色體隱性遺傳性疾病，原發(fā)性遠(yuǎn)端腎小管酸中毒則為常染色顯性遺傳性疾病。胱氨酸尿癥十分罕見，是形成胱氨酸結(jié)石唯一的病因，Ⅰ型胱氨酸尿癥基因為SLC3A1，位于2號染色體短臂的16.3或21號位，Ⅱ/Ⅲ型胱氨酸尿癥基因可能位于基因長臂19號上。Ⅰ型原發(fā)性高草酸尿癥患者存在乙醛酸代謝缺陷，經(jīng)證實為染色體2q37.3上的AGXT基因改變導(dǎo)致丙氨酸-乙醛酸轉(zhuǎn)氨酶缺陷，從而促使乙醛酸生成草酸[4]，形成草酸鈣結(jié)石。草酸鈣結(jié)石為最常見的尿石癥，有學(xué)者認(rèn)為，草酸鈣結(jié)石可能是一種多基因遺傳性疾病，其基因異常引起代謝異常，導(dǎo)致高鈣尿癥、高草酸尿癥、高尿酸尿癥、低枸櫞酸尿癥、低鎂尿癥等代謝異?，F(xiàn)象，并在一定條件下促成結(jié)石的形成[5]。

1.2 飲食因素 目前，已有多項流行病學(xué)及代謝研究顯示，飲食結(jié)構(gòu)因素影響著尿液的成分，并且調(diào)控腎結(jié)石的患病風(fēng)險[6]。近半個世紀(jì)以來，大部分國家和地區(qū)的上尿路結(jié)石發(fā)病率升高，而膀胱結(jié)石病例減少，在此期間環(huán)境因素變化較小，但飲食結(jié)構(gòu)變化巨大，因此，飲食也是影響尿石癥的重要因素之一。

1.2.1 飲水 增加飲水量可減少發(fā)生尿石癥的風(fēng)險[7]。飲水量的增加可增加尿量，降低了尿液中石頭成分的飽和度，當(dāng)尿量少于1.0 L/d時，正常個體尿液也會呈現(xiàn)出過飽和狀態(tài)，當(dāng)尿量大于2.5 L/d時，尿液中不容易形成結(jié)晶。充足的尿量也對大多數(shù)人包括高鈣尿癥及高草酸尿癥患者均起到保護(hù)作用。不同類型的飲品對尿石癥的發(fā)生有著促進(jìn)或抑制作用，目前認(rèn)為含糖的碳酸飲料可以增加發(fā)生尿石癥的風(fēng)險，而飲用咖啡、茶、啤酒、葡萄酒、橙汁則可降低其發(fā)生風(fēng)險[8]。茶是我國群眾最常用的飲品之一，過去認(rèn)為茶葉中含有大量草酸，飲用后會使人體攝入大量草酸，因此將飲茶考慮為尿石癥的致病因素之一。但目前已有動物實驗結(jié)果顯示，飲茶對發(fā)生腎結(jié)石起著保護(hù)作用，并認(rèn)為其保護(hù)機(jī)制主要與茶的利尿作用和抗氧化作用相關(guān)[9]。對于水質(zhì)與尿石癥的相關(guān)性研究目前尚存在爭議，在一項橫斷面調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，飲用硬水人群的尿石癥患病率為12.5%，而飲用中度硬水者患病率為1.6%[10]；有學(xué)者認(rèn)為，這是由于硬水中碳酸鈉過高，鈣、鎂比例失衡，因而更容易形成結(jié)石。但也有研究發(fā)現(xiàn)，飲用硬水和軟水與尿石癥之間并沒有直接關(guān)系[11]，甚至在一些水質(zhì)偏軟的地區(qū)與水質(zhì)偏硬的地區(qū)尿石癥發(fā)病率存在與之相反的現(xiàn)象，如美國東南部、泰國、中國東南地區(qū)腎結(jié)石發(fā)病率較高，但飲用水為軟水，英格蘭北部、蘇格蘭、中國西北地區(qū)飲用水為硬水，但尿石癥發(fā)病率并不高。

1.2.2 蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)是酸性食物，經(jīng)過代謝生成酸性產(chǎn)物會導(dǎo)致一過性的代謝性酸中毒，引起骨鈣入血及腎小球?qū)︹}濾過的增加，同時抑制鈣在遠(yuǎn)曲小管的重吸收，從而通過增加尿鈣排泄導(dǎo)致形成結(jié)石的風(fēng)險增加；另外代謝性酸中毒還降低了尿pH值，當(dāng)尿pH處于4.50～5.50時，最有利于尿酸結(jié)晶的析出形成結(jié)石。蛋白質(zhì)含有較多草酸前體物質(zhì)、嘌呤及其前體物質(zhì)，經(jīng)代謝后可增加草酸及尿酸的排泄，促進(jìn)結(jié)石的形成。除對尿鈣、草酸、尿酸的影響外，高蛋白飲食還可以減少結(jié)石形成抑制物（如枸櫞酸和酸性黏多糖）的排泄。一項研究分析了不同動物蛋白攝入量對尿液成分的影響，通過對6 129份尿液的分析發(fā)現(xiàn)，高動物蛋白攝入組（日均攝入64.7 g）相較于低動物蛋白攝入組（日均攝入24.3 g），其24 h尿酸排泄量增加了24.00 mg，而尿枸櫞酸排泄量下降了54.00 mg，尿pH值下降了0.13[12]，以上均可增加尿石癥患病風(fēng)險。一項基于我國病例對照研究的meta分析結(jié)果顯示，高蛋白質(zhì)飲食可使尿石癥發(fā)生率增加2.09倍[13]。在另一項5萬余例的前瞻性調(diào)查研究中，研究者發(fā)現(xiàn)素食主義人群、低動物蛋白攝入人群（豬肉攝入小于50.0 g/d）及魚肉攝入人群（只攝入魚肉）相較于高動物蛋白攝入人群（豬肉攝入大于100.0 g/d），其發(fā)生腎結(jié)石的風(fēng)險減少了30.0%～50.0%[14]。不同來源的蛋白質(zhì)對尿液成分的影響強(qiáng)度不同，一項隨機(jī)交叉試驗對比了牛肉、雞肉、魚肉對尿液成分的影響，結(jié)果顯示，以上3種肉類均可增加尿酸的排泄，其中攝入魚肉的尿酸排泄量最大，而攝入牛肉增加尿草酸鈣飽和度的幅度最大[15]。

1.2.3 脂肪 美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查研究顯示，增加脂肪的攝入與尿石癥患病率升高存在相關(guān)性[16]。脂肪在腸道中分解生成脂肪酸并與游離鈣離子結(jié)合，從而減少了草酸鈣（游離鈣離子與草酸結(jié)合形成）水平，因此，腸道能夠吸收的游離草酸增加導(dǎo)致尿草酸排泄增加，而尿草酸對結(jié)石的形成有著巨大的促進(jìn)作用?，F(xiàn)已知類型的尿結(jié)石成分中均含有少量膽固醇。動物實驗中發(fā)現(xiàn)，高膽固醇飲食可誘發(fā)大鼠形成磷酸鈣結(jié)石，但具體機(jī)制目前尚不清楚。動物實驗也發(fā)現(xiàn)，實驗鼠通過減肥飲食可以降低尿pH值，降低尿酸結(jié)石形成的風(fēng)險，同時也增加了結(jié)石抑制物——尿枸櫞酸的分泌，降低了形成草酸鈣結(jié)石的風(fēng)險[17]。脂肪中魚油的攝入對發(fā)生尿石癥起到保護(hù)作用。魚油可經(jīng)代謝后產(chǎn)生大量的二十碳五烯酸（EPA），EPA與花生四烯酸（AA）競爭占據(jù)環(huán)氧化酶，從而抑制AA轉(zhuǎn)化生成前列腺素E2（PGE2），而尿鈣的排泄與PGE2密切相關(guān)，PGE2合成減少可使尿鈣排泄減少，從而抑制結(jié)石的形成[18]。有研究顯示，長期攝入Ω-3多元不飽和脂肪酸可影響尿液中各成分的排泄量，收集24 h尿液檢測各成分排泄量，結(jié)果顯示，尿鈣排泄量由329.27 mg降至247.47 mg，尿草酸排泄量由45.40 mg降至32.90 mg，尿枸櫞酸排泄量由731.67 mg增加至940.22 mg，其總體效應(yīng)對尿石癥起到了防治作用[19]。

1.2.4 糖類 目前，糖類與尿石癥的相關(guān)性已得到大量研究證明，葉章群[20]在調(diào)查了11個國家和地區(qū)的糖消費(fèi)量與尿石癥的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，上尿路結(jié)石的發(fā)病率與該地區(qū)糖消費(fèi)量密切相關(guān)。一項日本國家健康與營養(yǎng)大規(guī)模調(diào)查數(shù)據(jù)也同樣顯示，糖消費(fèi)量與尿石癥發(fā)病率呈正相關(guān)[21]。糖的攝入可以抑制腎臟銨鹽的分泌導(dǎo)致尿液pH值下降，還可以增加腸道對鈣的吸收導(dǎo)致尿鈣排泄增加，最終提高了形成尿酸結(jié)石及草酸鈣結(jié)石的風(fēng)險[22]。在動物實驗中也發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象，并且在加入蔗糖飼養(yǎng)的嚙齒動物中還出現(xiàn)了腎臟鈣鹽沉積的現(xiàn)象。

1.2.5 嘌呤、草酸 嘌呤在體內(nèi)的最終產(chǎn)物是尿酸，人體60.0%～85.0%的尿酸經(jīng)腎臟排出，高嘌呤飲食會增加尿酸排泄，易于尿酸鈣結(jié)晶的形成和生長，并且能增加內(nèi)生性草酸生成，導(dǎo)致尿石癥的患病風(fēng)險進(jìn)一步升高。另外，高嘌呤食品常見于動物內(nèi)臟、豬肉、牛肉、魚等，這類食物的攝取不僅會增加尿酸排泄，同時也會導(dǎo)致機(jī)體輕度的代謝性酸中毒，并且降低了尿pH值，為尿酸結(jié)晶的形成創(chuàng)造了條件[23]。草酸是人體代謝終末產(chǎn)物，其來源前體物質(zhì)廣泛，是形成含鈣尿路結(jié)石的重要因素之一，70.0%～80.0%的上尿路結(jié)石是草酸鈣結(jié)石。草酸及其前體物質(zhì)的攝入也是影響尿草酸鈣飽和度的主要因素，可增加形成草酸鈣結(jié)石的風(fēng)險。菠菜中草酸含量極高，攝入菠菜可增加尿草酸排泄，8 h草酸排泄量接近于健康者24 h尿草酸排泄總量。

1.2.6 鈣、鎂、鈉 鈣是結(jié)石成分中最重要的陽離子，尿鈣的排泄與鈣攝入呈線性關(guān)系，因此，理論上講，高鈣飲食可增加發(fā)生尿石癥的風(fēng)險，但草酸在草酸鈣結(jié)石形成方面的作用比尿鈣大10倍，高鈣飲食可導(dǎo)致鈣與草酸在腸道中結(jié)合形成不可吸收沉淀，因而減少了腸道對草酸吸收，使得尿草酸的排泄也減少，因此，降低了發(fā)生尿石癥的風(fēng)險。在一項大規(guī)模前瞻性研究中也證實了該現(xiàn)象，在無論是有乳制品或無乳制品的膳食中，高鈣飲食均是降低發(fā)生尿石癥風(fēng)險的獨立因素[24]。鎂離子是草酸鈣和磷酸鈣結(jié)晶的抑制因子，能夠直接抑制結(jié)晶的成核、生長和聚集，增加鎂的攝入可以降低腸道對草酸的吸收和排泄，還能夠增加枸櫞酸的排泄，降低草酸鈣的飽和度[25]，臨床研究也證實了鎂可以降低發(fā)生尿石癥的風(fēng)險[13]。鈉攝入過多會引起尿鈣排泄增加，每增加攝入6.0 g氯化鈉，會導(dǎo)致健康者尿鈣排泄增加40.00 mg，高鈣尿癥患者尿鈣排泄會增加80.00 mg，從而增加了尿石癥發(fā)病風(fēng)險，另有隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，低鹽飲食者尿鈣排泄量更低[26]。

1.3 代謝異常 尿石癥由人體代謝產(chǎn)物組成，現(xiàn)已有眾多研究證明，尿石癥與代謝有著密切關(guān)系性[1]。一項以色列的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，代謝異常在腎結(jié)石患者中占有很大比例，其中以低枸櫞酸尿癥（60.0%）、高鈣尿癥（40.8%）、高草酸尿癥（24.2%）、高尿酸尿癥（16.5%）、高尿酸血癥（13.5%）最為常見[27]。

1.3.1 草酸代謝異常 草酸代謝紊亂主要包括原發(fā)性高草酸尿癥、繼發(fā)性高草酸尿癥、腸源性高草酸尿癥、維生素過多或缺乏等。原發(fā)性高草酸尿癥根據(jù)酶缺失的特點可分為Ⅰ、Ⅱ型，Ⅰ型是由于丙氨酸-乙醛酸轉(zhuǎn)氨酶缺陷，不能轉(zhuǎn)變乙醛酸，導(dǎo)致乙醛酸轉(zhuǎn)化成羥乙酸增加，后者可轉(zhuǎn)化成草酸。Ⅱ型是由于D-甘油酸脫氫酶缺乏，使β-羥-丙酮酸不能轉(zhuǎn)變成D-甘油酸而轉(zhuǎn)向生成羥乙酸和色氨酸，后二者可轉(zhuǎn)化成草酸。繼發(fā)性高草酸尿癥患者常見于酒精中毒、甲氧氟烷麻醉、前列腺電切術(shù)、吡醇羥乙酯等，但其對機(jī)體影響時間短，與尿石癥關(guān)系較小。腸源性高草酸尿癥常見于腸切除術(shù)后患者，該類患者在消化過程中草酸不能與鈣充分結(jié)合形成沉淀，同時消化功能減退使消化道內(nèi)脂肪酸、膽酸增多，與草酸競爭結(jié)合鈣，導(dǎo)致游離草酸增加，草酸被腸道大量吸收后經(jīng)尿排出。

1.3.2 嘌呤代謝異常 嘌呤代謝異常主要包括磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增高、次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺乏、黃嘌呤尿癥、2，8-二羥腺嘌呤尿癥等，以上因素均可導(dǎo)致不同程度的高尿酸尿癥及高尿酸血癥。有研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸升高（＞10.00 mg/dL）患者的腎結(jié)石患病率更高[28]，其尿石癥患病率為5.9%～12.3%，明顯高于血尿酸正常者[29]。在一項對日本男性的大規(guī)模橫斷面調(diào)查中，經(jīng)年齡、吸煙、飲酒和運(yùn)動因素校正后，高尿酸血癥成為男性患腎結(jié)石的一個獨立危險因素[30]。PARVIN等[31]對復(fù)發(fā)性尿石癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸尿癥是最常見的尿液異常現(xiàn)象之一。

1.3.3 胱氨酸尿癥、枸櫞酸代謝異常 胱氨酸尿癥在普通人群中發(fā)病率為1/20 000，胱氨酸結(jié)石占所有尿路結(jié)石的0.6%[32]。胱氨酸尿癥是由于腎小管和小腸黏膜上皮對氨基二羥酸、賴氨酸、鳥氨酸和精氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)存在缺陷，胱氨酸在腎近曲小管內(nèi)不被重吸收，在尿液中呈現(xiàn)過飽和狀態(tài)，在酸性環(huán)境下析出結(jié)晶，最后形成胱氨酸結(jié)石。枸櫞酸是結(jié)石形成的抑制物，可降低尿鈣的飽和度，尿石癥患者常伴低枸櫞酸尿癥，在酸中毒、饑餓、腹瀉、吸收不良、運(yùn)動、低鉀、酸負(fù)荷等情況時會出現(xiàn)枸櫞酸排出減少；藥物如乙酰唑胺、依他尼酸、血管緊張素等也可以抑制枸櫞酸排出，從而增加了尿石癥發(fā)病風(fēng)險。

1.3.4 鈣代謝異常 尿石癥中含鈣結(jié)石占86.0%以上，在草酸鈣結(jié)石患者中高鈣尿癥是最常見的代謝紊亂疾病，占30.0%～60.0%，因此，高鈣尿癥被認(rèn)為是結(jié)石的致病因素之一[5]。引起高鈣尿癥的原因眾多，常見原因有甲狀旁腺功能亢進(jìn)、惡性腫瘤、制動綜合征、腎小管酸中毒、腎移植、特發(fā)性高鈣尿癥等。

1.4 局部因素 梗阻、感染、異物是導(dǎo)致尿石癥最主要的局部因素，三者常相互促進(jìn)結(jié)石形成。在梗阻的情況下，尿液中結(jié)晶容易在尿路中停滯并沉淀下來，為形成結(jié)石創(chuàng)造了有利條件。尿路梗阻也常會合并尿路感染，當(dāng)尿液中的細(xì)菌、膿塊及炎性壞死組織成為了結(jié)石核心，而結(jié)石核心本身也是尿路異物，可以誘發(fā)結(jié)石的形成。尿路梗阻常見于前列腺增生、腎盂輸尿管交界處狹窄、髓質(zhì)海綿腎、多囊腎、輸尿管畸形、尿道狹窄、多囊腎、馬蹄腎等，任何原因引起的尿液潴留均可增加發(fā)生尿石癥的風(fēng)險。但近年來有研究發(fā)現(xiàn)，腎盂輸尿管交界處狹窄患者的尿鈣和草酸排泄量也高于健康者，甚至部分患者合并高鈣血癥、高尿酸尿癥或低枸櫞酸尿癥，在這種情況下，體內(nèi)代謝異常才是尿石癥形成的原發(fā)因素，而尿路梗阻在其中起到了誘發(fā)作用。但在良性前列腺增生合并膀胱結(jié)石的患者中，尿路梗阻則起到了重要作用，并且更高的膀胱內(nèi)前列腺突出長度及更低最大尿流率均為促進(jìn)結(jié)石形成的獨立因素[33]。

2 小 結(jié)

能夠引起尿石癥形成的病因非常廣泛，其中以遺傳因素、飲食因素、代謝因素、局部因素為主要影響因素，其他因素還包括環(huán)境因素、社會生活因素、文化因素等。尿石癥的形成常常是由多種致病因素共同作用的結(jié)果，然而在眾多致病因素中，社會人群能夠干預(yù)的預(yù)防因素卻十分有限，主要以調(diào)節(jié)飲食因素為主。要從病因?qū)用鎸δ蚵方Y(jié)石進(jìn)行防治，并且需進(jìn)行綜合性防治。