肥胖對(duì)女性生殖健康的影響

張 悅,王藹明

(1.內(nèi)蒙古民族大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 通遼 028000；2.中國人民解放軍海軍總醫(yī)院生殖中心，北京 100048)

肥胖是由于體內(nèi)脂肪的體積和(或)脂肪細(xì)胞數(shù)量增加導(dǎo)致的體重增加，或體脂占體重的百分比異常增高，并在某些局部過多沉積脂肪，通常用體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)進(jìn)行判定。我國目前的肥胖評(píng)級(jí):正常24kg/m2>BMI≥18.5kg/m2，超重28kg/m2>BMI≥24.0kg/m2，肥胖BMI≥28kg/m2。近二十年來，我國超重或肥胖的人群患病率逐年增多，呈流行態(tài)勢。中國健康營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示[1]，從1993年到2009年的17年間，成人超重/肥胖的患病率從13.4%增長至26.4%，總體呈線性增長。成年人腹型肥胖患病率從18.6%增長至37.4%，平均年增長顯著超過超重/肥胖的增長速度。在1993—2012年女性重度肥胖的發(fā)病率由15%升至25%[2]。肥胖會(huì)引起心臟的疾病、肺臟的疾病、肝臟的疾病、胃腸的疾病,導(dǎo)致糖尿病、胰腺炎、睡眠障礙綜合征、癌癥等并發(fā)癥，并可以導(dǎo)致女性月經(jīng)異常、不孕癥等。本文主要介紹肥胖對(duì)女性生殖健康的影響及肥胖的治療。

1 肥胖對(duì)于女性生殖健康影響因素

肥胖女性月經(jīng)失調(diào)、排卵障礙、低生育力、不孕及多囊卵巢綜合征發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高。肥胖影響體外受精-胚胎移植治療效果及結(jié)局。超重和肥胖女性自然流產(chǎn)和病理產(chǎn)科(妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。肥胖女性新生兒出生缺陷神經(jīng)管缺陷、先天性心臟病及唇腭裂等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高[3]。

脂肪是活躍的內(nèi)分泌器官，釋放脂肪細(xì)胞特異因子(瘦素、脂聯(lián)素)及細(xì)胞因子(炎癥因子、前炎癥因子)，調(diào)整人體來適應(yīng)新陳代謝改變。肥胖的內(nèi)分泌特點(diǎn)：過量脂肪組織導(dǎo)致持續(xù)的能量過剩狀態(tài)，脂肪組織的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)調(diào)節(jié)障礙。

1.1 瘦 素

瘦素是由肥胖基因表達(dá)產(chǎn)物，主要由白色脂肪細(xì)胞分泌，與脂肪組織量成正比。瘦素具有調(diào)節(jié)能量代謝和抑制食欲的作用，同時(shí)還對(duì)生殖軸產(chǎn)生影響。瘦素導(dǎo)致肥胖的原因可能是基因突變導(dǎo)致瘦素分泌量減少，或機(jī)體對(duì)高濃度的瘦素血癥產(chǎn)生抵抗。在人類絕大多數(shù)肥胖者沒有發(fā)現(xiàn)肥胖基因突變引起瘦素缺乏，而是肥胖基因表達(dá)增強(qiáng)，血清瘦素水平升高[4]，從而證實(shí)人類肥胖者存在瘦素抵抗，瘦素未能發(fā)揮正常的生物學(xué)功能。瘦素可在多種組織中表達(dá)，包括，可通過腦血屏障作用于下丘腦、垂體、卵巢顆粒細(xì)胞、子宮內(nèi)膜，通過內(nèi)分泌或旁分泌的方式調(diào)節(jié)生殖功能，參與卵母細(xì)胞的成熟過程。

瘦素對(duì)于生殖軸的影響與劑量相關(guān)。正常情況下瘦素可以促進(jìn)和激活下丘腦-垂體-卵巢生殖軸，可啟動(dòng)青春期的發(fā)育。但過多的瘦素使得下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GNRH)降低，促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)脈沖峰幅度下降，并且瘦素也可直接作用于垂體，抑制LH、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)分泌，從而影響卵泡內(nèi)激素合成導(dǎo)致卵泡募集障礙、卵子質(zhì)量下降,影響子宮內(nèi)膜發(fā)育。LH分泌異常導(dǎo)致黃體功能障礙，干擾生殖活動(dòng)，造成不育。KARLSSON在體外受精[5]觀察到女性顆粒細(xì)胞培養(yǎng)物中，高于100 mg/L劑量的瘦素抑制LH刺激產(chǎn)生雌激素。在多囊卵巢的病人中，高水平瘦素降低了胰島素生長因子Ⅰ的活性。

1.2 胰島素抵抗

肥胖的患者尤其是腹型肥胖的患者大多伴有胰島素抵抗。肥胖胰島素抵抗主要有兩個(gè)方面的影響。一是代謝障礙，脂代謝障礙、糖代謝障礙造成血管功能紊亂，從而造成了心血管疾病。一是內(nèi)分泌的改變，升高的胰島素作用于肝臟，導(dǎo)致分泌性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin,SHBG)分泌減少，使得游離的激素活性增高;胰島素作用于卵巢，使得卵巢源性的雄激素水平增高;高胰島素血癥可作用于腎上腺使得腎上腺源性的雄激素增高，使得雄激素的含量增高，活性增高，導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)以及不孕。研究認(rèn)為體內(nèi)存在“脂肪-胰島素軸”，瘦素在脂肪和胰島素之間起負(fù)反饋?zhàn)饔?由于肥胖患者的瘦素抵抗從而減弱了瘦素對(duì)胰島素分泌的抑制作用，干擾了“脂肪-胰島素軸”，從而也加重了高胰島素血癥或胰島素抵抗。另外高胰島素血癥、過量脂肪組織釋放大量長鏈飽和脂肪酸導(dǎo)致氧化反應(yīng)增加，使得無氧氧化產(chǎn)能的卵泡細(xì)胞線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙。顆粒細(xì)胞凋亡、激素合成減少，卵巢局部及卵泡發(fā)育微環(huán)境受損。

1.3 炎性反應(yīng)與凝血-纖溶系統(tǒng)

脂肪組織里含有巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子-α/白介素-6)導(dǎo)致慢性低度炎癥狀態(tài)、異常細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，損傷細(xì)胞新陳代謝和生理功能。肥胖患者體內(nèi)C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、白介素-6的升高，及纖溶酶原活物抑制因子-1水平升高(高凝狀態(tài)),影響生殖系統(tǒng)的生理周期。

2 肥胖對(duì)生育力的影響

肥胖女性無論有無排卵，其生育力均低于體重正常女性。肥胖是受孕失敗的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。35歲以上女性輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)治療妊娠率降低，肥胖與高齡在女性不孕癥診療中的影響相似(相提并論)。VAN DER STEEG研究指出[6]，肥胖可以降低女性排卵率，對(duì)于低排卵且BMI大于等于29 kg/m2女性，BMI每升高1 kg/m2，自然妊娠率降低4%。

肥胖影響卵泡的發(fā)育、募集、優(yōu)勢化與成熟。肥胖患者胰島素抵抗導(dǎo)致植入前胚胎產(chǎn)生相似的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。肥胖也影響宮腔、輸卵管環(huán)境及降低子宮內(nèi)膜的容受性。BELLVER[7]曾對(duì)9568個(gè)贈(zèng)卵周期分為低體重BMI≤19.9 kg/m2(n=1458；15.2%)、正常體重BMI 20～24.9 kg/m2(n=5706；59.5%)、超重BMI 25～29.9 kg/m2(n=1770；18.5%)和肥胖BMI≥30 kg/m2(n=653；6.8%),結(jié)論：胚胎種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率、雙胎妊娠率和活產(chǎn)率隨著BMI的增加顯著降低。研究中，低體重、正常體重、超重、肥胖的人群，種植率分辨為40.4%，39.9%，38.5%和30.9%，臨床妊娠率分別是56.9%、55.9%、54.3%和45.3%,活產(chǎn)率分別是38.6%、37.9%、34.9%和27.7%，然而臨床流產(chǎn)率沒有顯著的差異。提示：肥胖會(huì)降低女性子宮內(nèi)膜的容受性。同時(shí),受卵者隨著年齡增大體重也在增加，表明高齡受捐者女性要控制體重。供卵周期ART治療中，肥胖影響治療效果及妊娠結(jié)局，其原因是肥胖損害子宮內(nèi)膜容受性，肥胖女性在自然妊娠及ART治療(包括供卵)前，建議行減重預(yù)處理。

ART治療過程中，超重或肥胖女性與體重正常女性比較,卵巢刺激后獲卵數(shù)量和胚胎質(zhì)量有無差異尚存爭議。但是比較明確的是肥胖和超重女性卵巢刺激用藥量增多。超重或肥胖女性胚胎著床率或臨床妊娠率或活產(chǎn)率均降低。超重或肥胖女性流產(chǎn)率升高。

3 肥胖患者孕前干預(yù)與治療

3.1 體檢、篩查

在計(jì)劃妊娠前對(duì)肥胖女性進(jìn)行體檢或相關(guān)高危因素篩查,排除或治療器質(zhì)性病變。如測血壓，行口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)或胰島素釋放實(shí)驗(yàn)，對(duì)糖尿病或糖耐量異常或胰島素抵抗進(jìn)行篩查;對(duì)于高齡女性還要篩查甲狀腺功能或抗體篩查甲狀腺病變,如甲亢、甲減及甲狀腺抗體陽性;對(duì)于高雄激素血癥，要進(jìn)行腎上腺疾病檢查;對(duì)于長期的月經(jīng)不調(diào)，如陰道不規(guī)則流血,則要警惕子宮內(nèi)膜病變。

3.2 控制體重,預(yù)防肥胖,改善生育功能和妊娠結(jié)局

對(duì)于生育要求的女性進(jìn)行營養(yǎng)咨詢或指導(dǎo)，推薦健康的飲食和生活方式。有些專家認(rèn)為受孕分娩是女性改良生活飲食習(xí)慣或更好控制體重的最大動(dòng)力。對(duì)于可實(shí)施ART的BMI要求提示:新西蘭規(guī)定BMI<32 kg/m2的可以做輔助生殖技術(shù)，美國診所有無規(guī)定不一定，有規(guī)定的診所也不一樣。我們國家并沒有規(guī)定。

具有臨床意義的減重可以使1/3超重或肥胖的女性自然受孕。KORT[8]對(duì)于52名BMI≥25 kg/m2的不孕癥婦女進(jìn)行減肥飲食加鍛煉指導(dǎo)，體重減輕基礎(chǔ)體重10%者，與非減肥不孕女性相比宮腔內(nèi)人工授精或者體外受精助孕，妊娠率由54%升高88%，活產(chǎn)率由37%升高為71%。并且前者自然妊娠率(35%)明顯高于后者(17%)。調(diào)整生活方式：如生活規(guī)律，睡眠7 h充足，避免熬夜;控制飲食：低糖、高纖維飲食、忌夜宵;增加運(yùn)動(dòng)：有氧運(yùn)動(dòng)30 min/d，每周至少5次。目前我們認(rèn)為有意義的減重?cái)?shù)是基礎(chǔ)體重的5%～10%。有研究認(rèn)為肥胖夫婦雙方共同減肥相比于女性一方減肥，最終減肥效果更好，且有利于提高妊娠率。

藥物減重治療有胰島素增敏劑：雙胍類二甲雙胍,噻唑烷二酮類羅格列酮及吡格列酮;脂酶抑制劑奧利司他;胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RAs)利拉魯肽及艾塞那肽。各種藥物作用：二甲雙胍是減輕胰島素抵抗，減輕體重;噻唑烷二酮是減輕胰島素抵抗減少內(nèi)臟脂肪;脂酶抑制劑是減輕體重減少內(nèi)臟脂肪;GLP-1RA減輕胰島素抵抗，減輕體重，減少內(nèi)臟脂肪。

外科手術(shù)減重原理是限制胃的容量,抑制吸收。國外的標(biāo)準(zhǔn)是重度肥胖BMI≥35 kg/m2有并發(fā)癥且保守治療無效做。研究證明手術(shù)升高了肥胖超重的患者術(shù)后的LH、FSH、孕酮(P)、SHBG、GnRH[9-10]水平,使TSH水平降低[11]。手術(shù)后一年或半年患者術(shù)后的生殖內(nèi)分泌不是很穩(wěn)定，術(shù)后12～18個(gè)月后(體重下降顯著)后可計(jì)劃妊娠。減肥手術(shù)可以改善月經(jīng)失調(diào)：無排卵肥胖女性術(shù)后恢復(fù)月經(jīng)者大于70%。對(duì)妊娠率或妊娠結(jié)局改善尚無定論。我們國家標(biāo)準(zhǔn)BMI≥32 kg/m2，無論是否存在其他合并癥(阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、非酒精性脂肪性肝炎、高尿酸血癥、多囊卵巢綜合征、腎功能異常等)?；虍?dāng)BMI為28～32 kg/m2時(shí)，至少符合額外的2個(gè)代謝綜合征組分，或存在合并癥可行外科手術(shù)治療。暫不推薦：BMI為25～28 kg/m2。但如果患者合并腹型肥胖，且至少符合額外的2個(gè)代謝綜合征組分，可酌情提高手術(shù)推薦等級(jí)[12]。

綜上,超重或肥胖患者通過高瘦素血癥或瘦素抵抗、胰島素抵抗或高胰島素血癥及慢性炎癥狀態(tài)等病理改變干擾生育的各個(gè)環(huán)節(jié),影響卵母細(xì)胞發(fā)育、排卵、胚胎質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性、胚胎著床、妊娠結(jié)局、及子代健康。孕前干預(yù)減重調(diào)整生活方式可有效提高生育力，改善妊娠結(jié)局。但研究證據(jù)有限。外科手術(shù)可有效減重并改善月經(jīng)失調(diào)，但對(duì)生育的效用尚不確定。

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