新型免疫抑制劑FTY720最新研究進(jìn)展

李 鋆，孟 源，趙麗娟，徐 淼，鐘 越，張宸豪

(吉林醫(yī)藥學(xué)院：1.2014級生物技術(shù)本科班，2.科技處，3.檢驗學(xué)院，吉林 吉林 132013)

隨著科學(xué)的不斷的發(fā)展，器官移植已經(jīng)是人類治療人體器官組織衰竭終末期的一種常規(guī)且有效的治療手段。但由于供體與受體之間存在免疫排斥反應(yīng)，因此需要用免疫抑制劑抑制過強的免疫反應(yīng)發(fā)生，可現(xiàn)在臨床常規(guī)的免疫抑制劑毒副作用較大。1995年，科學(xué)家從冬蟲夏草中培養(yǎng)液中提取并分離出一種鞘氨醇樣抗生素——多球殼菌素(myriocin),經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇鹽酸鹽，命名為FTY720，商品名芬戈莫德(Fingolimod)。開始是作為一種新型的免疫抑制劑廣泛應(yīng)用于肝、腎等器官移植。其作用機制和常用的免疫抑制劑他克莫司、西羅莫司、環(huán)孢素等不同，它并不影響淋巴細(xì)胞的活化和增殖，主要是通過作用存在于淋巴細(xì)胞表面的鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)受體發(fā)揮作用，S1P的受體主要有S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4、S1PR5,其中S1PR1主要分布在淋巴細(xì)胞表面,FTY720與其結(jié)合后可以促進(jìn)淋巴細(xì)胞歸巢、誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡等，從而發(fā)揮其免疫抑制作用和免疫調(diào)控作用。近年來，研究發(fā)現(xiàn)FTY720除了免疫抑制作用，還能調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞功能和微循環(huán)[1-2]。FTY720還是第一種被歐盟以及美國FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性硬化癥的一線口服藥物,與其他免疫抑制劑使用方式相比，F(xiàn)TY720免疫抑制效果明顯。

1 FTY720加速外周循環(huán)的成熟淋巴細(xì)胞歸巢

雖然FTY720在體外確實可以誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡,但是單純的誘導(dǎo)凋亡并不能完全的解釋FTY720在體內(nèi)的全部作用機理，因此很多學(xué)者把目光轉(zhuǎn)移到了FTY720的其他作用機制上。肖鶴等利用熒光標(biāo)記技術(shù)給小鼠口服FTY720，然后取小鼠的外周血分別加入FITC標(biāo)記的CD3抗體和PE標(biāo)記的CD19抗體，然后觀察到小鼠的外周血內(nèi)的B、T細(xì)胞逐天呈降低趨勢,證明FTY720在小鼠體內(nèi)確實引起了淋巴細(xì)胞的減少。進(jìn)一步的實驗證實,利用Calcein AM染料跟蹤技術(shù)，標(biāo)記從小鼠腸系膜及外周淋巴結(jié)獲得的淋巴細(xì)胞，然后從新注入小鼠體內(nèi)。一段時間后，取小鼠的外周血及外周、腸系膜和派爾集合淋巴結(jié)，分離獲得淋巴細(xì)胞，然后檢測標(biāo)記細(xì)胞的分布發(fā)現(xiàn),外周淋巴組織中的標(biāo)記細(xì)胞減少、腸系膜淋巴結(jié)中的標(biāo)記細(xì)胞基本不變，而派爾集合淋巴結(jié)的標(biāo)記細(xì)胞明顯增多。實驗結(jié)果顯示：FTY720可能并未誘導(dǎo)過繼轉(zhuǎn)移的淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡，而是通過將淋巴細(xì)胞阻斷在了派爾集合淋巴結(jié)之中,導(dǎo)致外周淋巴細(xì)胞數(shù)目的減少。此實驗還可以進(jìn)一步檢測小鼠其他部位的淋巴結(jié)，進(jìn)而證明FTY720將淋巴細(xì)胞阻斷在某一處的淋巴結(jié)，從而加速其歸巢作用[3]。目前認(rèn)為FTY720對淋巴細(xì)胞歸巢作用的主要機理是：血液循環(huán)中S1P的濃度影響淋巴細(xì)胞趨向高濃度S1P的能力，血液循環(huán)中S1P的濃度較高時，在淋巴細(xì)胞表面的S1PR1受體內(nèi)化，細(xì)胞失去趨向高濃度S1P的能力;血液循環(huán)中S1P的濃度較低時，細(xì)胞恢復(fù)趨向高濃度S1P的能力,而淋巴器官內(nèi)的S1P濃度較低。FTY720進(jìn)入體內(nèi)后，迅速磷酸化成FTY720-P,FTY720-P能夠誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞表面的S1PR1持續(xù)內(nèi)化，進(jìn)而通過泛素E3連接酶依賴的多聚泛素化降解S1PR1。因此，F(xiàn)TY720可視為SIP1R的激動劑，拮抗S1P與受體結(jié)合的生物學(xué)作用，導(dǎo)致T、B淋巴細(xì)胞滯留在淋巴器官內(nèi)，減少其在血液、淋巴液和黏膜等的分布[4-6]。

2 FTY720的臨床應(yīng)用

2.1 FTY720抑制器官移植的免疫排斥反應(yīng)

目前在動物實驗中發(fā)現(xiàn)：大鼠各種器官移植如心臟移植、肝移植、腎移植、胰腺移植等，F(xiàn)TY720均具有發(fā)揮明顯免疫抑制、延長移植物存活時間的作用。而且FTY720還可以延長異種移植物的生存時間，在一定范圍內(nèi)，其延長移植物存活時間與其劑量呈正比[7]。與傳統(tǒng)的用于器官移植中抑制免疫排斥反應(yīng)的藥(如CsA、FK506等)相比，免疫抑制作用更強。而且FTY720的用量少，只使用了相當(dāng)于CsA用量的1/10就有與其同樣的效果。而且在做手術(shù)的當(dāng)日使用的效果最為明顯。不僅是單獨使用，F(xiàn)TY720與傳統(tǒng)的抑制劑CsA、FK506聯(lián)合使用具有很好的協(xié)同作用，可以減少傳統(tǒng)抑制劑的毒副作用。現(xiàn)在對糖尿病的治療越來越受人關(guān)注，關(guān)于終末期胰島的移植也越來越常見，而免疫排斥仍然是不好解決的問題。而陳向鋒等研究表明：在臨床常用的免疫抑制劑中，F(xiàn)TY720聯(lián)合雷帕霉素一起使用，對胰島細(xì)胞毒副作用相對比較小[8]。盡管對于這方面的研究很多，但是都各持己見，觀點不一，但對于FTY720取代傳統(tǒng)免疫抑制劑的呼聲還是很高，其應(yīng)用于臨床器官移植有很好的應(yīng)用前景。

2.2 FTY720用于自身免疫性疾病

日前FTY720大量用于自身免疫病的動物模型上，結(jié)果證明：其對紅斑狼瘡、自身免疫性心肌炎、自身免疫性腎小球腎炎等都取得顯著的臨床效果。主要通過減少血液中淋巴細(xì)胞的數(shù)量，抑制炎性細(xì)胞的浸潤等方面發(fā)揮免疫抑制作用。特別是多發(fā)性硬化病(multiple ltiple ltiple sclerosis,MS)，這是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病。FTY720用于治療復(fù)發(fā)-緩解型MS，二期和三期臨床實驗數(shù)據(jù)都表明此藥安全有效[9]。因此在2010年美國的FDA批準(zhǔn)了FTY720上市。由于FTY720對于上述幾種自身免疫病療效顯著，將來有可能一經(jīng)上市就會成為治療這幾類自身免疫病的首選藥物。所以FTY720治療自身免疫病的未來市場前景廣闊。

2.3 FTY720用于腫瘤的治療

FTY720除了用于免疫性疾病之外，對于一些腫瘤性疾病的治療也有效果。目前研究表明FTY720可以誘導(dǎo)加快膀胱癌、乳腺癌、喉癌等癌細(xì)胞的凋亡[10]。不僅如此，F(xiàn)TY720還能抑制卵巢癌的生長[11-12]。最近幾年婦科病越來越受到廣大女性的重視，卵巢癌也是女性婦科疾病中較為常見的一種，因此對這方面的治療與研究也越來越受關(guān)注。對于卵巢癌的傳統(tǒng)治療方法就是化療，但是化療藥物的耐藥性和毒副作用，已經(jīng)嚴(yán)重影響了化療的效果，所以人們更傾向于低毒、低耐藥的藥物。FTY720能夠抑制卵巢癌細(xì)胞SKOV3的生長，所以醫(yī)學(xué)界對于FTY720治療卵巢癌的研究也越來越多,希望將來可以用FTY720代替化療藥物來治療卵巢癌。FTY720對于人白血病細(xì)胞也有一定抑制作用。張宸豪等對于人白血病K562細(xì)胞的體外實驗表明：隨著FTY720濃度的適量增加，白血病細(xì)胞的凋亡率也隨之增加[13]。但其抗腫瘤機制十分復(fù)雜，涉及遷移、代謝、細(xì)胞周期改變、細(xì)胞自噬、信號通路改變等不同方面，且細(xì)胞株反應(yīng)具有特異性。因此系統(tǒng)研究FTY720的抗腫瘤機制及其協(xié)同化療藥物作用，以及作用機制、與細(xì)胞耐藥蛋白的關(guān)系，具有較強的現(xiàn)實意義和應(yīng)用價值。

2.4 FTY720作用于神經(jīng)系統(tǒng)

FTY720不僅可以對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生作用，還可以穩(wěn)定地進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，通過多種不同的作用機制直接促進(jìn)髓鞘的形成過程、影響病理狀態(tài)時神經(jīng)功能相關(guān)細(xì)胞的存活、維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能等發(fā)揮治療作用，從而達(dá)到恢復(fù)神經(jīng)功能的目的。FTY720通過結(jié)合S1P受體發(fā)揮作用。S1P受體在體內(nèi)廣泛分布，并包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)。體內(nèi)外實驗證明，F(xiàn)TY720可以通過上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子、下調(diào)凋亡基因、功能性內(nèi)化或受體激活等方式對中樞內(nèi)神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等神經(jīng)細(xì)胞以及微血管等方面產(chǎn)生生物調(diào)節(jié)作用[1]。有研究中提出FTY720可能具有促進(jìn)增殖、化學(xué)激動、化學(xué)趨化內(nèi)外源性神經(jīng)干細(xì)胞向損傷區(qū)定向遷移的作用，可能對FTY720應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供理論基礎(chǔ)。

3 結(jié) 語

隨著社會的進(jìn)步，各種醫(yī)療技術(shù)的飛快發(fā)展，人們對于治療疾病的用量、毒性也越來越重視。特別像器官移植等重大疾病的治療，F(xiàn)TY720的問世有可能在將來取代傳統(tǒng)的免疫抑制劑來抑制免疫排斥反應(yīng)。FTY720的免疫抑制和免疫調(diào)控作用主要是通過影響免疫細(xì)胞的分化遷移以及炎性因子的產(chǎn)生，在體內(nèi)形成免疫抑制和免疫耐受的環(huán)境，從而可在MS治療、器官移植及腫瘤治療等方面發(fā)揮作用。雖然FTY720的很多作用機制尚不清楚，但對于其低毒性、低副作用的臨床效果可能對器官移植和腫瘤治療帶來新的契機。

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