Fox基因家族在前列腺癌中的研究進(jìn)展

翁國(guó)斌，李毛毛，祁洪剛，劉曉明

叉頭框（Fox）基因家族成員在動(dòng)物的生長(zhǎng)發(fā)育、細(xì)胞分化、代謝、凋亡和免疫等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，是現(xiàn)今腫瘤學(xué)、醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)等領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。其多個(gè)家族成員可作為腫瘤靶向治療直接或間接的作用靶點(diǎn)，在一些腫瘤類型中，也可作為腫瘤早期診斷或預(yù)后監(jiān)測(cè)的分子指標(biāo)。本文就近年來對(duì)Fox基因家族在前列腺癌的研究新進(jìn)展作一綜述。

1 Fox基因家族的結(jié)構(gòu)與功能

Fox基因家族包含功能各異的轉(zhuǎn)錄因子，共同特征是它們都具有一個(gè)高度保守的叉頭DNA結(jié)構(gòu)域，即Forkhead結(jié)構(gòu)域，是一個(gè)含100多個(gè)氨基酸的螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋基序，是由3個(gè) 螺旋組成的核心區(qū)域和2個(gè)可以與靶DNA分子相互作用的環(huán)組成的翼狀結(jié)構(gòu)[1]。Fox基因家族成員眾多、功能多樣，最早的Fox基因可能起源于單細(xì)胞或簡(jiǎn)單的多細(xì)胞生物，其功能是維持基本的細(xì)胞代謝，控制著細(xì)胞周期和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)等關(guān)鍵的生物學(xué)過程[2]。隨著生物進(jìn)化，這一家族成員不斷擴(kuò)充。所有Fox基因的家族成員都可以通過 DNA結(jié)構(gòu)域結(jié)合DNA，其功能涉及細(xì)胞分化狀態(tài)的維持、組織特異性基因的表達(dá)、胚胎發(fā)育、細(xì)胞周期調(diào)控、糖類及脂類代謝、細(xì)胞凋亡等多個(gè)生物學(xué)過程，并且其基因突變與發(fā)育畸形、腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。

2 Fox基因家族參與腫瘤的形成、轉(zhuǎn)移

腫瘤血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移的重要原因。惡性腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移必須依賴于豐富的營(yíng)養(yǎng)供給，組織中血管的生成為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣進(jìn)入腫瘤組織、把代謝產(chǎn)物運(yùn)出組織細(xì)胞外和腫瘤細(xì)胞遷移至靶器官奠定了重要的基礎(chǔ)條件。當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)到直徑1～2 mm（約含106個(gè)細(xì)胞）時(shí)，如果沒有血管形成，腫瘤細(xì)胞將保持靜止?fàn)顟B(tài)或發(fā)生退化、甚至死亡。促血管生成因子中的血管內(nèi)皮因子（VEGF）是最重要的血管生成調(diào)節(jié)因子[4]，在多種血管生成因子中起中心調(diào)控作用，在腫瘤血管生成中也起著至關(guān)重要的作用，并且與腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[5]。目前許多研究表明Fox基因家族中的眾多成員，如FoxQ1、FoxP1、FoxP3等的過量表達(dá)均正向調(diào)控VEGF，使其基因表達(dá)升高，從而促進(jìn)腫瘤血管的生成[6-8]。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是一種生理病理現(xiàn)象，不但參與胚胎的形成和發(fā)育，也與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密不可分，在正常組織中E-鈣粘蛋白（E-cad）的表達(dá)是相對(duì)穩(wěn)定的，但在腫瘤組織中其表達(dá)被抑制。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，E-cad表達(dá)降低導(dǎo)致細(xì)胞黏附能力喪失是腫瘤細(xì)胞去分化和獲得侵襲力的第一步，E-cad具有抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的作用[9]。目前研究發(fā)現(xiàn)Fox基因家族也參與了EMT過程。

3 Fox基因家族部分成員與前列腺癌

3.1 FoxA1與前列腺癌 FoxA1是作為Fox轉(zhuǎn)錄因子家族的一員，參與了人體內(nèi)多種組織器官復(fù)雜的生理病理過程，目前發(fā)現(xiàn)其在胰腺、肝、腎、肺、腦、胃腸、乳腺及前列腺等多種人體組織中存在，在胚胎期也發(fā)現(xiàn)FoxA1的部分表達(dá)，其對(duì)器官的生長(zhǎng)發(fā)育起到重要的調(diào)節(jié)作用。FoxA1在前列腺和乳腺組織是通過調(diào)控類固醇受體雄激素受體（AR）和ER的轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)FoxA1缺失不會(huì)改變胚胎前列腺的發(fā)育，但會(huì)影響前列腺上皮分化和管腔形成，導(dǎo)致分泌缺陷。原因是前列腺的形態(tài)的形成依賴于間質(zhì)AR表達(dá)，而前列腺分泌功能則依賴于上皮AR表達(dá)[10-11]。FoxA1通過調(diào)控AR的轉(zhuǎn)錄活性，參與前列腺的發(fā)育過程和前列腺癌的發(fā)生發(fā)展；同時(shí)，雖然FoxA1促進(jìn)AR轉(zhuǎn)錄活性，但是AR表達(dá)存在依賴 FoxA1的調(diào)控和不依賴FoxA1的調(diào)控兩種作用機(jī)制。FoxA1作為與AR高度相關(guān)基因，在前列腺癌中的作用已證明主要通過以下幾種途徑實(shí)現(xiàn)：（1）是FoxA1過表達(dá)導(dǎo)致AR突變，從而引起AR結(jié)合類固醇激素的特異性降低，可以與除雄激素雙氫睪酮之外的其他類固醇激素結(jié)合發(fā)揮作用；（2）FoxA1突變破壞雄激素誘導(dǎo)啟動(dòng)子的活性[12]，影響AR的活化，從而改變前列腺癌細(xì)胞對(duì)雄激素的受體的敏感性；（3）FoxA1表達(dá)降低不會(huì)改變雙氫睪酮誘導(dǎo)表達(dá)PSA，反而會(huì)加劇雄激素誘導(dǎo)細(xì)胞周期進(jìn)展[13]；（4）FoxA1缺失會(huì)降低同源盒基因NKX3.1的表達(dá)，而NKX3.1表達(dá)降低會(huì)缺乏對(duì)腫瘤抑制，從而導(dǎo)致前列腺細(xì)胞增殖[14]，促使前列腺腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。以上研究結(jié)果表明，盡管FoxA1與前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展有高度相關(guān)性，且機(jī)制較為復(fù)雜，但FoxA1早期基因調(diào)控導(dǎo)致FoxA1蛋白高表達(dá)是前列腺癌發(fā)生的前提，晚期的雙相變化仍存較多疑問。

3.2 FoxA2基因與前列腺癌 FoxA2基因包括3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，編碼457個(gè)氨基酸。Mirosevich等[15]發(fā)現(xiàn)FoxA2在大鼠前列腺尿道周圍上皮細(xì)胞表達(dá)較高，而在腹側(cè)及背外側(cè)前列腺組織中低表達(dá)。而且另有多項(xiàng)研究表明，F(xiàn)oxA2在大鼠前列腺內(nèi)分泌瘤及人前列腺癌中神經(jīng)內(nèi)分泌病灶中表達(dá)，提示其表達(dá)與前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的發(fā)生可能相關(guān)[16-17]。Qi等[18]的研究表明，F(xiàn)oxA2 與泛素連接酶Siah2依賴的人低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）共同作用，促進(jìn)前列腺腺癌中神經(jīng)內(nèi)分泌瘤形成。而Yu等[19]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxA2通過其在Wnt/-catenin信號(hào)通路中的作用影響前列腺上皮瘤變向前列腺癌轉(zhuǎn)變。此外，研究發(fā)現(xiàn)FoxA2還對(duì)前列腺癌的轉(zhuǎn)移發(fā)揮作用[20]。

4 展望

近年來，F(xiàn)ox基因家族因在個(gè)體發(fā)育、細(xì)胞代謝等生物學(xué)過程中的重要作用而被廣泛研究，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)Fox基因家族成員在腫瘤發(fā)生發(fā)展中亦發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)控作用，并迅速成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。前列腺癌是西方國(guó)家男性發(fā)病率最高，死亡率僅次于肺癌的惡性腫瘤。雖我國(guó)仍屬前列腺癌低發(fā)國(guó)家，但近10年來其發(fā)病率出現(xiàn)穩(wěn)步增加趨勢(shì)，且對(duì)中晚期前列腺癌仍缺乏十分有效的治療方法，F(xiàn)ox基因家族在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中有著重要的作用，且部分亞家族成員在前列腺癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制方面的研究已比較成熟，基因調(diào)控是一個(gè)復(fù)雜的過程，因此需要更廣泛且深入地研究，才能為Fox基因家族成為前列腺癌分子靶向治療的潛在靶點(diǎn)奠定理論基礎(chǔ)。