五味子木脂素研究進(jìn)展

魏雪苗，侯建成，劉 洋，來(lái)永巍，范紅艷，任 曠*

(1.延邊大學(xué)，吉林 延吉 133002；2.吉林醫(yī)藥學(xué)院,吉林 吉林 132013)

五味子為木蘭科藤本植物北五味子的成熟干燥果實(shí)，其藥用價(jià)值極高。《本草綱目》記載:“五味，今有南北之分，南產(chǎn)者色紅，北產(chǎn)者色黑，入滋補(bǔ)藥，必用北產(chǎn)者乃良”。故主要產(chǎn)自于中國(guó)東北、內(nèi)蒙古、河北、山西等地的五味子習(xí)稱(chēng)為“北五味子”，作為傳統(tǒng)使用的正品列入《中國(guó)藥典》和保健食品名單[1]。五味子在其味覺(jué)上五味俱備，但以酸味為主。在《神農(nóng)本草經(jīng)》中說(shuō)：“五味子有益氣生津，安神寧心，退熱斂汗，止嘔住瀉，寧嗽定喘等功效”。

木脂素是通過(guò)P-羥基苯乙烯單體氧化耦合而成的、廣泛分布植物中的小分子量次生代謝產(chǎn)物。木脂素是五味子中主要的活性物質(zhì)，迄今,國(guó)內(nèi)外學(xué)者已從五味子中分離鑒定出150多種木脂素化合物,主要有五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲、五味子酯乙、五味子酚、戈米辛等[2]。

1 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

1.1 抗焦慮作用

劉絮等[3]對(duì)北五味子木脂素的抗焦慮作用進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)北五味子木脂素中、高劑量組均有顯著的抗焦慮作用，并呈劑量依賴(lài)關(guān)系，而氟馬西尼能夠拮抗這種抗焦慮作用。五味子木脂素提取物可明顯降低小鼠束縛應(yīng)激而引起的去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺及皮質(zhì)酮水平的升高，說(shuō)明其對(duì)束縛應(yīng)激而引起的焦慮癥有明顯的抑制作用，且抗焦慮作用與其皮質(zhì)中5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺系統(tǒng)有關(guān)[4]。

1.2 鎮(zhèn)靜催眠作用

相關(guān)研究表明,相對(duì)正常大鼠,失眠大鼠對(duì)五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素和戈米辛N等6種五味子木脂素的吸收更加顯著，在體內(nèi)排除相對(duì)緩慢，這為五味子木脂素鎮(zhèn)靜催眠作用的理論提供了可靠的依據(jù)[5]。石繪等[6]發(fā)現(xiàn)北五味子木脂素能延長(zhǎng)戊巴比妥鈉致小鼠睡眠的時(shí)間，明顯縮短戊巴比妥鈉致小鼠睡眠的潛伏期，說(shuō)明木脂素協(xié)同戊巴比妥鈉使大腦皮質(zhì)內(nèi)抑制作用增強(qiáng)，鎮(zhèn)靜催眠作用顯著。

1.3 抗癲癇作用

張國(guó)輝等[7]通過(guò)大鼠尋找平臺(tái)期的能力發(fā)現(xiàn)五味子木脂素可顯著減少模型鼠癲癇發(fā)作的次數(shù)，癲癇鼠的生存質(zhì)量也得到改善。研究發(fā)現(xiàn)五味子木脂素可升高小鼠血液及腦組織中超氧化物歧化酶和總抗氧化能力的活性,明顯減少了丙二醛和一氧化氮的含量,推可能是由于機(jī)體對(duì)自由基的清除能力增強(qiáng)而降低了脂質(zhì)過(guò)氧化損傷程度,保護(hù)其腦組織,減輕了癲癇發(fā)作后自由基對(duì)腦組織局部的損傷。

1.4 抗驚厥作用

五味子醇甲不但有中樞安定作用，還有其抗驚厥作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，五味子醇甲能夠?qū)褂神R方綜合征、戊四氮、煙堿及北美黃連堿而導(dǎo)致的強(qiáng)直性驚厥，但其抗驚厥機(jī)制尚未明確，有待進(jìn)一步研究。五味子醇甲對(duì)電休克及中樞興奮藥煙堿、戊四氮和北美黃連堿引起的強(qiáng)制性驚厥對(duì)抗作用顯著，但對(duì)煙堿及戊四氮引起的陣攣性驚厥無(wú)對(duì)抗作用[8]。

1.5 抗抑郁作用

五味子木脂素類(lèi)單體成分具有其潛在的抗抑郁作用，其機(jī)制可能與通過(guò)對(duì)5-羥色胺和多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)功能的增強(qiáng)有關(guān)。五味子乙素(10 mg/kg)對(duì)小鼠強(qiáng)迫性游泳運(yùn)動(dòng)引起的神經(jīng)炎癥及活動(dòng)行為均有影響，可使愉快感增加，抑制木僵行為，改善食欲。認(rèn)為五味子乙素具有抗抑郁作用，主要由于增加血清素水平及血清素受體和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)而發(fā)揮作用，表明五味子乙素對(duì)強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)所致的抑郁癥有改善作用[9]。

1.6 保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，改善記憶力

姜恩平等[10]采用大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞(PC12)細(xì)胞缺氧模型，研究五味子木脂素對(duì)線(xiàn)粒體膜電位作用，結(jié)果顯示可升高線(xiàn)粒體膜電位。說(shuō)明五味子木脂素對(duì)線(xiàn)粒體膜的開(kāi)放有抑制作用，降低其線(xiàn)粒體膜通透性，維持跨膜電位的穩(wěn)定性，可維持線(xiàn)粒體膜的屏障功能，而有效發(fā)揮對(duì)過(guò)氧化氫所誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡保護(hù)作用。五味子醇甲能增強(qiáng)PC12細(xì)胞攝取3H-D、L-谷氨酸,降低了胞外谷氨酸濃度,減弱了谷氨酸的興奮性毒性，對(duì)6-羥基多巴胺誘導(dǎo)PC12細(xì)胞凋亡具有抑制作用，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[11]。五味子總木脂素可減弱β-淀粉樣蛋白42誘導(dǎo)記憶損傷的作用，對(duì)β-分泌酶的升高、谷胱甘肽的降低及乙酰膽堿酯酶的活性都具有抑制作用[12]。李佳芮等研究五味子乙素對(duì)阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)模型小鼠的作用，行為學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)五味子乙素明顯縮短了對(duì)AD小鼠潛伏時(shí)間及運(yùn)動(dòng)路徑。相關(guān)結(jié)果顯示五味子乙素能下調(diào)腦組織P53和BAX蛋白的表達(dá)，減少細(xì)胞質(zhì)中細(xì)胞色素C氧化酶含量，繼而對(duì)下游胱天蛋白酶9和3的表達(dá)下調(diào)，抑制對(duì)AD小鼠神經(jīng)元線(xiàn)粒體凋亡，保護(hù)受損神經(jīng)元，改善記憶能力[13]。

2 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

2.1 改善心肌損傷作用

高思海等[14]對(duì)大鼠心臟移植術(shù)供體心的保護(hù)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，五味子酚可以促進(jìn)心臟停搏后大鼠左心功能的恢復(fù)，且對(duì)心肌結(jié)構(gòu)及功能有效保護(hù)，降低其心肌耗氧量，延長(zhǎng)了供體心的保存時(shí)間。孫紅霞等[15]研究發(fā)現(xiàn)五味子乙素能明顯減輕心肌缺血再灌注損傷造成的大鼠心臟損傷，減小心肌梗死面積，使大鼠血清中超氧化物歧化酶活力和一氧化氮水平升高，丙二醛的含量以及肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶的活力降低，大鼠心肌功能得到改善，保護(hù)大鼠心肌免受缺血再灌注造成的損傷。在大鼠心臟微粒體中，由五味子乙素誘導(dǎo)的P450的催化作用產(chǎn)生了氧自由基，升高了心肌線(xiàn)粒體中的谷胱甘肽水平，對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷起到了預(yù)防作用[16]。

2.2 調(diào)血脂，抗血小板聚集作用

五味子總木脂素可有效降低高脂血癥模型大鼠血清中三酰甘油、總膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇的水平。五味子總木脂素能有效糾正高脂血癥動(dòng)物的脂質(zhì)代謝紊亂，有效防治其高脂飲食所致的高脂血癥[17]。五味子乙素可有效降低高膽固醇血癥小鼠血清三酰甘油和總膽固醇水平，使肝臟重量增加，且與非諾貝特效果相當(dāng)[18]。蔣仕麗等[[19]發(fā)現(xiàn)木脂素對(duì)腺苷二磷酸和血小板活化因子誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用顯著。

3 對(duì)消化系統(tǒng)的作用

3.1 肝臟保護(hù)作用

王春梅等[20]發(fā)現(xiàn)五味子木脂素可明顯降低乙醇致肝損傷小鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶活性及三酰甘油水平，同時(shí)顯著降低小鼠肝組織丙二醛含量和一氧化氮合酶的活性，升高還原型谷胱甘肽含量;木脂素可有效改善乙醇引起的小鼠肝細(xì)胞水腫、壞死、中央靜脈充血等病理?yè)p傷。證明了木脂素對(duì)小鼠乙醇性肝損傷有一定的保護(hù)作用，且可能與抗氧化有關(guān)。

李麗波等[21]發(fā)現(xiàn)五味子乙素使小鼠肝臟熱休克蛋白27(heat shock prote in 27，HSP27)、HSP70的蛋白水平及mRNA的表達(dá)明顯增加，同時(shí)有效減輕小鼠肝細(xì)胞壞死程度，降低小鼠血清轉(zhuǎn)氨酶水平。證實(shí)了五味子乙素能通過(guò)誘導(dǎo)小鼠肝臟HSP27和HSP70的表達(dá)逆轉(zhuǎn)刀豆蛋白A所致的小鼠免疫性肝損傷。肝毒素誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷過(guò)程中的關(guān)鍵調(diào)控蛋白可能是Raf激酶抑制蛋白(Raf kinase inhibitor protein，RKIP)，五味子乙素可能通過(guò)下調(diào) RKIP 蛋白激活 RAF/MEK/ERK 信號(hào)通路，來(lái)預(yù)防四氯化碳誘導(dǎo)的肝細(xì)胞毒性[22]。

3.2 抗?jié)冏饔?/h3>

日本學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)戈米辛及五味子素對(duì)應(yīng)激性潰瘍的抑制率約為50%,此外還具有利膽和抑制胃分泌的作用[23]。

4 對(duì)泌尿、生殖系統(tǒng)的作用

關(guān)亞會(huì)等[24]實(shí)驗(yàn)研究表明，五味子木脂素對(duì)由氨基核苷誘發(fā)的腎變態(tài)反應(yīng)大鼠腎臟組織及睪丸具有保護(hù)作用。五味子酚能使雄性家兔睪丸的精原細(xì)胞及各級(jí)精原細(xì)胞數(shù)增加，對(duì)生殖細(xì)胞內(nèi)堿性磷酸酶、三磷酸腺苷酶等活性有明顯的調(diào)節(jié)作用。而雌性動(dòng)物卵巢各級(jí)卵細(xì)胞數(shù)也在不同程度上得以增多，且使排卵、卵細(xì)胞群細(xì)胞內(nèi)核糖酸的含量升高。戈米辛A和脫氧五味子素可抑制家兔免疫性腎炎，減少尿中總蛋白的排泄量，使膽固醇血癥減輕。五味子乙素對(duì)環(huán)孢霉素A在人近曲腎小管上皮細(xì)胞及小鼠上誘導(dǎo)的腎毒性均發(fā)揮著保護(hù)作用，其機(jī)制可能與減少了氧化應(yīng)激和抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)[25]。

5 抗腫瘤作用

五味子乙素能夠抑制人肝癌SMMC-7721細(xì)胞的增殖，且誘導(dǎo)其凋亡，也能增強(qiáng)阿霉素誘導(dǎo)人肝癌SMMC-7721細(xì)胞和人乳腺癌MCF-7的凋亡[26]。LIU等[27]研究發(fā)現(xiàn)，五味子乙素可有效地抑制鼠乳腺癌細(xì)胞4T1的肺及骨轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能與五味子乙素對(duì)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換過(guò)程的抑制有關(guān)。劉振等通過(guò)對(duì)乳腺癌小鼠的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn),五味子乙素能降低腫瘤細(xì)胞對(duì)周?chē)∪饨M織的侵襲力，并使腫瘤細(xì)胞之間相對(duì)保持緊密連接，使向間質(zhì)細(xì)胞形態(tài)的轉(zhuǎn)化過(guò)程受到抑制，可有效抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力[28]。五味子甲素對(duì)人類(lèi)肝癌細(xì)胞HepG2和Bel-7402的半數(shù)抑制濃度值明顯低于其對(duì)照組，說(shuō)明五味子具有抗腫瘤效果[29]。五味子木脂素可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因蛋白表達(dá)來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。五味子木脂素類(lèi)物質(zhì)能使腫瘤細(xì)胞停滯于G0/G1期，而相關(guān)的細(xì)胞周期蛋白A、細(xì)胞周期蛋白B1、周期蛋白依賴(lài)性激酶2、蛋白激酶等蛋白均被抑制[30]。

6 抗艾滋病病毒作用

五味子木脂素能有效抑制人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)整合酶，從而抑制HIV的逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程。木脂素二溴衍生物對(duì)HIV的抑制作用強(qiáng)于天然產(chǎn)物，且具有更好的選擇性[31]。

7 抗菌作用

五味子木脂素能抑制大腸桿菌，在50 g/L濃度下，其平均抑菌圈大小為27 mm，效果強(qiáng)于化學(xué)防腐劑。其最低抑菌質(zhì)量濃度為6.25 g/L。五味子木脂素抑菌機(jī)理主要是破壞了細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞膜變得褶皺，細(xì)胞凹陷變形，甚至損壞，因而影響菌體對(duì)糖等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，阻礙細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖[32]。

8 對(duì)骨質(zhì)疏松癥作用

骨質(zhì)疏松的組織學(xué)機(jī)制主要原因是骨重建負(fù)平衡所致。王建華[33]等研究發(fā)現(xiàn)，五味子乙素能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖，7.5×10-5mol/L下可使成骨細(xì)胞內(nèi)堿性磷酸酶活性增強(qiáng)。

9 結(jié)論與展望

綜上所述，五味子木脂素類(lèi)化合物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等均有藥理作用，可增強(qiáng)機(jī)體免疫力，清除氧自由基，改善大鼠心肌功能，保護(hù)受損神經(jīng)元，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及抗HIV活性等。其中有效成分五味子乙素對(duì)神經(jīng)保護(hù)方面研究較多，五味子乙素可通過(guò)抗氧化損傷、抗細(xì)胞凋亡、抗炎等作用改善帕金森病和對(duì)AD等神經(jīng)退行性疾病，有望不斷深入研究后應(yīng)用于臨床。希望未來(lái)不斷吸收最新理論成果，保證有效成分不被破壞的情況下，應(yīng)用于藥品及保健食品的開(kāi)發(fā)，使其得到有效的利用。

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