年齡相關(guān)性干性黃斑變性危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

肖昊戎綜述，劉菲，李晨輝審校

(1.陜西省咸陽(yáng)市第一人民醫(yī)院，咸陽(yáng) 710000；2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，南昌 330006；3.陜西省西安市第一醫(yī)院，西安710000)

視網(wǎng)膜黃斑部是人眼視覺最敏感的部位，它位于視網(wǎng)膜血管顳上及顳下支之間的6mm范圍的區(qū)域，是眼底的后極部（約為視野中央6°），是維護(hù)中央視力的最關(guān)鍵部位，一旦這里發(fā)生病變，往往對(duì)患者的中心視力造成嚴(yán)重影響。

年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是與年齡相關(guān)致盲的眼病之一，主要表現(xiàn)為黃斑區(qū)的非感染性損傷，是西方發(fā)達(dá)國(guó)家中65歲以上老年人的主要致盲眼病之一[1]。在我國(guó)，由于愈發(fā)加重的人口老齡化及國(guó)人生活習(xí)慣的變化，老年性黃斑變性患者也日趨增多[2]，中國(guó)不同地區(qū)的研究結(jié)果由于調(diào)查人群的年齡結(jié)構(gòu)和生活環(huán)境等有較大差異，因此AMD的患病率約為4.8～15.5%[3-5]。社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素的不平等導(dǎo)致了老年人群中AMD發(fā)病率的差異，其中老年人群中低文化程度可能是AMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。1986年我國(guó)眼底病學(xué)組將AMD分為萎縮型（干性）和滲出型（濕性）。干性AMD其特點(diǎn)為進(jìn)行性視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）萎縮及光感受器變性。濕性AMD的特點(diǎn)為視網(wǎng)膜下或脈絡(luò)膜新生血管(CNV)形成，從而形成一系列滲出、出血及瘢痕形成，往往最終導(dǎo)致患者中心視力喪失。有研究顯示[5]：我國(guó)上海地區(qū)2002年AMD患病率為15.5%，其中干性占88.1%，濕性占11.9%。雖然干性AMD患病率較濕性AMD高，且干性AMD有可能向濕性AMD發(fā)展，但目前對(duì)于干性AMD仍無(wú)有效的治療手段。本文就干性AMD的發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述，從而為臨床工作者提供學(xué)習(xí)與參考。

1 遺傳因素與基因

家族聚集、分離現(xiàn)象和雙生子研究均提示遺傳因素在AMD致病中起重要作用，大量家系研究顯示，AMD遺傳率可達(dá)71%[7-9]，AMD患者的一級(jí)親屬患AMD的危險(xiǎn)度相比非AMD患者的一級(jí)親屬的危險(xiǎn)度高，其比值比為2.4，且前者的發(fā)病年齡更年輕。

研究證實(shí)，基因的突變參與了AMD發(fā)病，并且認(rèn)為AMD的發(fā)生可能是由于多基因變異導(dǎo)致，且為易感基因和抑制基因共同作用的結(jié)果。全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）是指在人類全基因組范圍內(nèi)找出存在的序列變異，用來(lái)探尋與人類復(fù)雜疾病相關(guān)的遺傳變異方法。Fisher等[10]采用基因組掃描整合分析研究將世界上6個(gè)已發(fā)表的研究結(jié)果進(jìn)行歸納分析，證實(shí)了與AMD易感性關(guān)系最密切的基因位點(diǎn)為染色體 10q26、1q、2q、3q、和 16。補(bǔ)體因子H（CFH）位于染色體1q上，CFH基因1277位的堿基胸腺嘧啶T突變?yōu)榘奏，從而造成其密碼子402位的組氨酸變?yōu)槔野彼幔瑢?dǎo)致變異體Y402H的產(chǎn)生，該突變位于肝素和C反應(yīng)蛋白的結(jié)合區(qū)，導(dǎo)致白種人約40%AMD發(fā)病，它是GWAS確定的第一個(gè)與發(fā)生AMD有顯著相關(guān)性的等位基因[11]，CFH是補(bǔ)體替代激活途徑的重要活性調(diào)節(jié)因子。CFH蛋白參與抑制補(bǔ)體旁路途徑，部分與受損組織產(chǎn)生的C反應(yīng)蛋白結(jié)合，從而調(diào)節(jié)補(bǔ)體活化程度和降低補(bǔ)體激活的促炎性效應(yīng)[12]。而CFH變異體會(huì)通過(guò)上調(diào)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活產(chǎn)生劇烈的炎癥反應(yīng)。攜帶有CFHY402H基因的純合子和非攜帶相比，紅細(xì)胞沉降率及血均清C反應(yīng)蛋白濃度增加，其比值比分別為20.2和27.7。玻璃膜疣和與視網(wǎng)膜玻璃膜疣相關(guān)的疾病—Ⅱ型膜性增生性腎小球腎炎中均發(fā)現(xiàn)有CFH的存在。這些發(fā)現(xiàn)把CFH、玻璃膜疣、干性黃斑變性聯(lián)系在了一起。有研究顯示[13]，CFHY402H雜合子等位基因使患AMD的風(fēng)險(xiǎn)增加4.6倍，而純合子則使風(fēng)險(xiǎn)增加7.4倍。由此可見，它促進(jìn)了干性AMD中玻璃膜疣的發(fā)生[14]。Allikmets等的研究[15]發(fā)現(xiàn)ABCA4基因與干性AMD的發(fā)生存在相關(guān)性，它在患者出現(xiàn)臨床癥狀的早期即發(fā)生改變。zhou等[16]發(fā)現(xiàn)TLR3基因多態(tài)性具有保護(hù)作用，它可降低TLR3與雙鏈RNA的結(jié)合能力約50%，從而幫助減少RPE細(xì)胞的凋亡，降低干性AMD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示[17]：因子B（BF）和補(bǔ)體成分2（C2）基因編碼2種補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，位于染色體6q，BF和C2基因的多態(tài)性具有1個(gè)風(fēng)險(xiǎn)性單元型和2種保護(hù)性單元型基因，這是由基因的連鎖不平衡性導(dǎo)致的，前者可提高AMD風(fēng)險(xiǎn)（OR，1.32），后者可分別降低 AMD 風(fēng)險(xiǎn)（OR，0.45和0.36）；BF和C2均是免疫系統(tǒng)相關(guān)的調(diào)節(jié)基因，由此證實(shí)補(bǔ)體及免疫系統(tǒng)在很大程度上參與了AMD的發(fā)生發(fā)展。有研究顯示[18，19]，抗氧化酶的表達(dá)受相關(guān)基因的調(diào)控，其中轉(zhuǎn)錄因子Nrf2是重要的調(diào)節(jié)者，它能夠調(diào)節(jié)抗氧化蛋白和II相代謝酶的表達(dá)，從而起到抗氧化保護(hù)RPE細(xì)胞的作用。而如果將實(shí)驗(yàn)小鼠的Nrf2基因敲除，則發(fā)現(xiàn)小鼠脈絡(luò)膜處有小疣樣沉積、色素上皮層見大量脂褐質(zhì)沉積和視網(wǎng)膜下見炎性蛋白沉著。

2 衰老

視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細(xì)胞來(lái)源于神經(jīng)外胚葉，它的正常功能對(duì)于防止干性AMD發(fā)病是十分重要的，目前學(xué)者們認(rèn)為干性AMD病理改變的始動(dòng)環(huán)節(jié)為RPE細(xì)胞的損傷[20]。主要是因?yàn)镽PE不僅為視網(wǎng)膜光感受器提供營(yíng)養(yǎng)維持，并且在生長(zhǎng)因子調(diào)整局部結(jié)構(gòu)以及光感受器視覺周期等方面起代謝和支持的作用，此外其損傷后具有再生和修復(fù)能力。但隨著年齡增長(zhǎng)，不僅黃斑區(qū)RPE細(xì)胞數(shù)量減少，并且細(xì)胞內(nèi)脂褐質(zhì)逐漸積聚及染色體端粒變短，導(dǎo)致其功能的減退。RPE細(xì)胞功能減退主要變現(xiàn)為以下兩個(gè)方面：①色素上皮源性因子（PEDF）是一種內(nèi)源性非抑制性絲氨酸蛋白酶抑制劑，RPE細(xì)胞是眼內(nèi)產(chǎn)生PRDF的主要細(xì)胞，其在維持視網(wǎng)膜正常的生理功能方面具有重要作用[21]，而它在胎兒及青年人的RPE細(xì)胞中高表達(dá)，但老年人RPE細(xì)胞中的PEDF表達(dá)明顯下降。②隨著年齡的增長(zhǎng)，RPE功能衰退的一個(gè)重要原因?yàn)镽PE細(xì)胞吞噬和代謝的作用減退，其主要表現(xiàn)在：黑色素顆粒的作用是不僅是吸收光、最小化光的分散，而且在光照條件下對(duì)RPE細(xì)胞及視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞都有重要保護(hù)作用[22]，表現(xiàn)為：不僅對(duì)光具有吸收作用及在光損傷中的抗氧化作用，而且還作為一個(gè)基本的穩(wěn)定器，能夠綁定視網(wǎng)膜內(nèi)的毒性物質(zhì)。但隨著年齡的增長(zhǎng)，RPE細(xì)胞內(nèi)黑色素不斷減少，且藍(lán)光誘導(dǎo)黑色素光漂白的現(xiàn)象會(huì)隨著年齡增加[23]，并且周邊及底部的脂褐素卻不斷積聚，特別是黃斑部積聚最多，RPE細(xì)胞內(nèi)脂褐素的含量的多少則反應(yīng)了細(xì)胞老化的程度。其含量在RPE細(xì)胞中達(dá)到了一定水平后會(huì)引起細(xì)胞功能的降低，表現(xiàn)為容易引起脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，蛋白質(zhì)氧化，溶酶體破壞等一系列反應(yīng)。因此，在AMD眼中，隨著黑色素?cái)?shù)量減少，而脂褐素不斷增多，使得RPE細(xì)胞功能障礙，從而影響視網(wǎng)膜正常生理功能[24]。

脂褐素在人眼RPE細(xì)胞內(nèi)，光感受器外節(jié)末端不斷脫落的膜盤是脂褐素形成的主要底物，外節(jié)膜盤被RPE細(xì)胞吞噬后僅部分被酶消化，殘余的部分積累下來(lái)即為脂褐質(zhì)。人在幼年時(shí)，RPE內(nèi)的脂褐質(zhì)很少，但隨著年齡增長(zhǎng)，RPE內(nèi)脂褐質(zhì)會(huì)逐漸增多。張娟美等[25]研究使體外培養(yǎng)的老年牛RPE細(xì)胞吞噬負(fù)荷量的感光細(xì)胞外節(jié)段后發(fā)現(xiàn)RPE細(xì)胞發(fā)生凋亡，并且細(xì)胞凋亡的數(shù)量與試驗(yàn)劑量的增加和時(shí)間的延長(zhǎng)呈正相關(guān)。有研究表明[26，27]，干性AMD有脂褐素的過(guò)度積累。脂褐素由蛋白質(zhì)、脂性物質(zhì)，還有碳水化合物等多種成分組成，但其主要成分為N視黃基N視黃乙醇胺（A2E）。A2E是親脂性陽(yáng)離子，由視黃醛和乙醇胺反應(yīng)緩慢形成。它對(duì)RPE細(xì)胞功能的損傷主要體現(xiàn)在4方面：⑴降低RPE細(xì)胞的抗氧化能力。有研究表明[28]體外培養(yǎng)的吞噬了脂褐素顆粒的RPE細(xì)胞相比未吞噬脂褐素顆粒的RPE細(xì)胞，對(duì)抗氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶的抗氧化能力降低了60%。⑵光照損傷會(huì)通過(guò)A2E誘導(dǎo)RPE細(xì)胞損傷及發(fā)生凋亡。Sparrow等研究[29]發(fā)現(xiàn)，加入了不同濃度A2E的人RPE細(xì)胞培養(yǎng)基經(jīng)藍(lán)光照射15s到60s后，凋亡細(xì)胞的數(shù)量呈現(xiàn)光照時(shí)間和A2E濃度依賴方式。相反，未經(jīng)過(guò)藍(lán)光照射的RPE細(xì)胞或雖然經(jīng)過(guò)藍(lán)光照射但不含有A2E的RPE細(xì)胞存活了下來(lái)。⑶A2E能抑制溶酶體對(duì)代謝物質(zhì)的降解，降低RPE細(xì)胞的吞噬能力，這也是脂褐質(zhì)形成的關(guān)鍵因素，從而增加了視網(wǎng)膜光化學(xué)毒性。Sundelin等[30]在含有脂褐素的RPE細(xì)胞培養(yǎng)基（實(shí)驗(yàn)組）中及不含有脂褐素的RPE細(xì)胞培養(yǎng)基（對(duì)照組）中加入德克薩斯紅標(biāo)記的牛光感受器外節(jié)膜盤，1個(gè)月后發(fā)現(xiàn)對(duì)照組細(xì)胞胞漿內(nèi)含有大量紅色熒光，而實(shí)驗(yàn)組熒光量卻很少。⑷A2E能夠破壞RPE細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)。A2E是由一份子氨基乙醇和兩分子視黃醛合成，分子結(jié)構(gòu)具有一個(gè)親水的頭部和兩個(gè)疏水的尾部和，如同去污劑一樣破壞生物膜的完整性。

3 氧化應(yīng)激

盡管AMD被公認(rèn)為是一個(gè)多因素疾病，但氧化應(yīng)激仍具有重要的作用?；钚匝酰≧OI）是一類由氧形成，在分子組成上含有氧但化學(xué)性質(zhì)反倒比氧自身還活潑的物質(zhì)總稱，而視網(wǎng)膜為ROS的產(chǎn)生提供了一個(gè)比較理想的環(huán)境：⑴視網(wǎng)膜對(duì)氧的消耗量遠(yuǎn)高于機(jī)體其他組織，并且RPE層位于視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管之間的解剖結(jié)構(gòu)，使其所處的環(huán)境中氧分壓極高；⑵視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層和視網(wǎng)膜色素上皮含有豐富的光敏劑；⑶在視網(wǎng)膜內(nèi)RPE細(xì)胞吞噬并消化富含多不飽和脂肪酸的光感受器細(xì)胞外節(jié)，而不飽和脂肪酸在高氧的環(huán)境中很容易被氧化，并且直接暴露于可見光下的條件下，從而引起一連串氧化反應(yīng)，產(chǎn)生了大量ROS。有研究發(fā)現(xiàn)[31]：在AMD的病程中，氧化應(yīng)激損傷的因素的增加會(huì)加重病情，而減少氧化應(yīng)激損傷的因素則病情能夠得到延緩。

氧化損傷對(duì)RPE細(xì)胞的損害主要體現(xiàn)在以下4個(gè)方面：⑴氧化損傷會(huì)嚴(yán)重影響RPE細(xì)胞某些功能蛋白的表達(dá)。陳麗等[32]研究發(fā)現(xiàn)，H2O2能夠促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，并且抑制基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的表達(dá)，從而導(dǎo)致AMD時(shí)Bruch膜增厚、玻璃膜疣的形成，而骨形態(tài)發(fā)生蛋白-6可以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的表達(dá)，從而阻止H2O2的氧化損傷作用。⑵在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，線粒體DNA更容易發(fā)生基因序列變化、線粒體膜電位下降及凋亡因子釋放，從而發(fā)生線粒體功能障礙，誘導(dǎo)并促進(jìn)RPE細(xì)胞凋亡。Feher等[33]研究表明：AMD患者視網(wǎng)膜中存在的線粒體DNA異常程度與AMD病理改變呈高度相關(guān)性，這提示AMD的發(fā)生和發(fā)展中線粒體DNA損傷起著至關(guān)重要的作用。趙穎等研究[34]發(fā)現(xiàn)：H2O2產(chǎn)生的氧化損傷會(huì)導(dǎo)致人RPE細(xì)胞生長(zhǎng)停滯及產(chǎn)生凋亡，其造成的細(xì)胞衰老的機(jī)制可能與一系列氧化損傷造成的線粒體膜電位降低從而導(dǎo)致的RPE細(xì)胞線粒體代謝障礙以及Cappse-9介導(dǎo)的線粒體凋亡途徑有關(guān)。⑶通過(guò)脂褐素中A2E介導(dǎo)的光照損傷引起RPE細(xì)胞凋亡。Sparrow等研究[35]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)藍(lán)光照射后的處于有氧環(huán)境中的RPE細(xì)胞較處于無(wú)氧環(huán)境中的RPE細(xì)胞死亡的細(xì)胞數(shù)量明顯增多，并且如果在有氧環(huán)境中的細(xì)胞培養(yǎng)基中添加抗氧化劑，則細(xì)胞死亡的數(shù)量會(huì)有所下降。⑷RPE細(xì)胞發(fā)生氧化損傷后，細(xì)胞內(nèi)miRNA的表達(dá)發(fā)生明顯變?cè)?，而差異性表達(dá)的miRNA在細(xì)胞內(nèi)會(huì)通過(guò)調(diào)節(jié)抗氧化反應(yīng)等途徑減緩AMD的發(fā)生發(fā)展。梁厚成等[36]用H2O2作用RPE細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)作用前后RPE的miRNA表達(dá)存在明顯差異。miRNA作為轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)節(jié)分子，很可能參與調(diào)節(jié)AMD的細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，F(xiàn)as配體是一種與ROS介導(dǎo)有關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體，而Fas又是miRNA-23a直接作用的靶基因，研究發(fā)現(xiàn)H2O2能誘導(dǎo)RPE細(xì)胞Fas表達(dá)上調(diào)，而miRNA-23a可以減弱這一過(guò)程[37]。

3.1 光照損傷 Noell等研究[38]發(fā)現(xiàn)，光照損傷是AMD的致病因素之一。光照損傷導(dǎo)致AMD是通過(guò)光照損傷造成RPE細(xì)胞功能障礙甚至凋亡，且隨著光暴露能量的增加，其造成的損傷程度隨之加重[39]。人眼接受的光照包括可見光（400-750nm）和紫外光（100-400nm），波長(zhǎng)小于340nm的紫外光雖然為高能光波，但由于眼球屈光介質(zhì)角膜和晶狀體的有效濾過(guò)，最終到達(dá)視網(wǎng)膜的不足1%，因此紫外光不易對(duì)視網(wǎng)膜造成損傷。但是，黃斑區(qū)的視錐細(xì)胞最大吸收光譜是440nm，它對(duì)藍(lán)光最為敏感，因此，波長(zhǎng)在400nm左右的近藍(lán)光的光波因?yàn)槟芰扛?，容易造成較嚴(yán)重的視網(wǎng)膜損傷。Boulton[40]研究發(fā)現(xiàn)藍(lán)光可誘導(dǎo)黑色素小體發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)從而產(chǎn)生ROS，從而損傷RPE。Davies等[41]的研究顯示：暴露于390-550nm波長(zhǎng)的可見光下6小時(shí)的體外培養(yǎng)的RPE細(xì)胞，其細(xì)胞線粒體活性相比對(duì)照組有所下降。Sparrow等發(fā)現(xiàn)藍(lán)光照射含有脂褐素的RPE細(xì)胞后可以直接造成細(xì)胞DNA損傷，且隨著光照持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，損傷逐漸加重[42]。作為G蛋白偶聯(lián)的主要信號(hào)通路，cAMP-PKA信號(hào)通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與分化過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，楊薇粒等[43]研究顯示，RPE細(xì)胞暴露于藍(lán)光中可導(dǎo)致細(xì)胞cAMP-PKA信號(hào)通路進(jìn)行性下調(diào)，，誘導(dǎo)其凋亡發(fā)生。而仇晶晶等[44]用UVR光源（350-450nm）約5mw/cm2長(zhǎng)期照射實(shí)驗(yàn)兔眼，植入濾藍(lán)光型變色人工晶體的兔眼與植入普通人工晶體的兔眼相比，前者視網(wǎng)膜細(xì)胞未出現(xiàn)明顯凋亡表現(xiàn)，而后者視網(wǎng)膜細(xì)胞出現(xiàn)明顯凋亡表現(xiàn)。由此可見，光線尤其是藍(lán)光導(dǎo)致RPE細(xì)胞早期的損傷，是干性AMD的重要危險(xiǎn)因素。

3.2 炎癥與免疫 干性AMD的臨床特點(diǎn)之一為玻璃膜疣的形成，并且在玻璃膜疣和黃斑區(qū)視網(wǎng)膜組織中發(fā)現(xiàn)多種炎性物質(zhì)，其主要有補(bǔ)體成分，樹突狀細(xì)胞突、C反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白、糖基化終末產(chǎn)物、視網(wǎng)膜色素上皮脫落的細(xì)胞碎屑、免疫球蛋白、脂褐素、免疫復(fù)合物、玻璃體結(jié)合蛋白及纖維蛋白等[45]。有研究顯示AMD的發(fā)生與C反應(yīng)蛋白的升高呈正相關(guān)[46，47]，提示在干性AMD發(fā)病過(guò)程中存在免疫炎癥反應(yīng)的參與。在免疫系統(tǒng)的光毒性反應(yīng)中，眼內(nèi)脈絡(luò)膜血管中樹突狀細(xì)胞的細(xì)胞碎片會(huì)吸引巨噬細(xì)胞聚集，引起局部自身免疫反應(yīng)從而導(dǎo)致慢性炎癥[48]。但是，有研究[49]發(fā)現(xiàn)抗氧化劑能在局部保護(hù)RPE和光感受器不受光毒性損傷。由此可見，AMD的慢性炎癥與光毒性反應(yīng)之間存在相互聯(lián)系，其一，光感受器外節(jié)的不飽和脂肪酸被光照射后會(huì)釋放出花生四烯酸，從而形成前列腺素及白三烯等炎癥因子，這些炎癥因子會(huì)引起巨噬細(xì)胞聚集；其二，光毒性反應(yīng)會(huì)引起RPE細(xì)胞和光感受器的凋亡，產(chǎn)生的凋亡小體又會(huì)引起膠質(zhì)細(xì)胞聚集，并且它們是形成玻璃膜疣的底物，從而激活樹突狀細(xì)胞，而樹突狀細(xì)胞的細(xì)胞碎片又會(huì)吸引巨噬細(xì)胞聚集，造成視網(wǎng)膜內(nèi)炎癥反應(yīng)。RPE細(xì)胞是分泌叢生蛋白的主要細(xì)胞，并且叢生蛋白也是玻璃膜疣的主要蛋白成分之一，有研究發(fā)現(xiàn)[50]，在異常炎癥相關(guān)因子聚集的情況下，叢生蛋白能夠阻止相關(guān)蛋白的聚集反應(yīng)，抑制炎癥反應(yīng)中C5b-9膜攻擊復(fù)合物的形成，從而抑制炎癥反應(yīng)。

3.3 吸煙及黃斑色素 有研究表明[51，52]，與不吸煙者相比，吸煙者發(fā)生干性AMD的相對(duì)危險(xiǎn)度是2.54。Fujihara等[53]發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物模型中，長(zhǎng)期慢性吸煙容易造成RPE細(xì)胞膜折疊，細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)空泡結(jié)構(gòu)、視網(wǎng)膜中Bruch膜增厚等超微結(jié)構(gòu)的改變，RPE細(xì)胞的這些改變和早期AMD中RPE細(xì)胞凋亡的特征性病理改變相一致。

Evans[54]研究提示吸煙會(huì)通過(guò)氧化應(yīng)激的方式損傷黃斑區(qū)的視網(wǎng)膜。香煙中引起氧化應(yīng)激損傷的物質(zhì)主要有丙烯醛、氫醌以及金屬鎘，并且有研究[55，56]證實(shí)這些物質(zhì)參與了RPE細(xì)胞損傷。并且吸煙者血漿中的增加的煙堿和可鐵寧還會(huì)激活視網(wǎng)膜內(nèi)的磷脂酶A2，產(chǎn)生花生四烯酸，從而形成前列腺素及白三烯等炎癥因子，加重視網(wǎng)膜局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)AMD的發(fā)展。同時(shí)，吸煙也會(huì)造成眼球內(nèi)脈絡(luò)膜血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，主要表現(xiàn)為：①慢性煙霧容易改變血液凝固動(dòng)力學(xué)和纖維蛋白結(jié)構(gòu)，二者相互作用易于發(fā)生局部血栓[57]；②香煙可激活α-腎上腺素能受體，從而引起脈絡(luò)膜局部血流量減少。

黃斑色素主要存在于黃斑區(qū)視網(wǎng)膜，它包括葉黃素和玉米黃素，二者均屬于含氧的類胡蘿卜素，需從體外攝入，人體自身無(wú)法合成[58，59]。黃斑色素不僅能夠吸收高能的短波藍(lán)光，而且還能夠抑制ROS對(duì)視網(wǎng)膜的氧化損傷。有研究發(fā)現(xiàn)[60，61]，服用葉黃素對(duì)AMD患者的病情有一定延緩作用。

4 局部血流灌注

隨著年齡的增長(zhǎng)，組織學(xué)檢查可見眼部動(dòng)脈硬化，血管管壁增厚，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管區(qū)域減少，并且毛細(xì)血管之間的結(jié)締組織增寬，尤其顯著的改變是黃斑光反射區(qū)下的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管床減少，這些改變均提示AMD有可能是因缺血導(dǎo)致。血流參數(shù)中阻力指數(shù)（RI）和搏動(dòng)指數(shù)（PI）反應(yīng)的是血管內(nèi)血流阻力的大小[62]，收縮期峰值流速（PSV）能夠反應(yīng)血管充盈程度和血流供應(yīng)強(qiáng)度，而舒張末期最大血流速度值（EDV）反應(yīng)的是遠(yuǎn)端組織的血液灌注狀態(tài)，RI、PI越大，說(shuō)明血管內(nèi)血流阻力越大，PSV越大，說(shuō)明血管內(nèi)血流供應(yīng)充足，EDV明顯下降，提示遠(yuǎn)端組織的血供不足。有研究顯示[63]，AMD患者與健康人相比，視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈（CRA）和睫狀后動(dòng)脈（PCA）血流動(dòng)力學(xué)變化具有顯著性差異 （P＜0.05），表現(xiàn)為PSV降低、EDA變緩、RI、PI值增加（P＜0.05）。 并且有調(diào)查顯示：糖尿病患者AMD的發(fā)病率是無(wú)糖尿病病史的2.5倍，這可能和糖尿病患者的持續(xù)高血糖狀態(tài)使得微循環(huán)功能較差有關(guān)，在視網(wǎng)膜部表現(xiàn)為血流量減少及速度減低，容易導(dǎo)致黃斑區(qū)部分微血管阻塞，造成神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致中心視力的降低[64]。

總結(jié)：我國(guó)干性AMD患者日益增多，但對(duì)其有效治療手段卻很少。因此，其發(fā)病機(jī)制也越來(lái)越引起人們的關(guān)注。RPE細(xì)胞損傷被認(rèn)為是其始動(dòng)環(huán)節(jié)。上述光照損傷，炎癥反應(yīng)，脂褐素積累，玻璃膜疣的形成，氧化損傷以及局部血流關(guān)注改變均會(huì)造成RPE細(xì)胞損傷，促進(jìn)干性AMD形成。雖然干性AMD發(fā)生機(jī)制的研究取得了一定進(jìn)展，但是仍有許多不清楚的地方，如脂褐質(zhì)的沉積受什么信號(hào)機(jī)制調(diào)控、可以用什么方法來(lái)減少脂褐質(zhì)的沉積等，還需要更深入的研究。本綜述以期為干性AMD的治療和更早期的干預(yù)提供幫助。