肥胖對(duì)認(rèn)知功能影響的研究進(jìn)展

管 陽 綜述，李飛揚(yáng) 審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶400016）

肥胖是機(jī)體脂肪含量過多或分布異常所造成的一種病態(tài)表現(xiàn)，世界衛(wèi)生組織區(qū)分超重和肥胖：體重指數(shù)（BMI）至少為30 kg/m2的人被定義為肥胖，而BMI為25～29 kg/m2的人被認(rèn)為是超重的。除了BMI，也可以根據(jù)脂肪組織分布特點(diǎn)，將肥胖分為中心性（腹型）和均勻性肥胖兩類。隨著社會(huì)的發(fā)展和人們生活方式的改變，肥胖對(duì)人們的生活健康危害越來越大，已經(jīng)成為全球公認(rèn)的流行病，與此同時(shí)，肥胖患病率逐年上升，世界衛(wèi)生組織2005年公布的數(shù)字顯示全球15歲以上成人16億超重，至少4億人肥胖，預(yù)測到2020年全球?qū)⒂?3億人超重，7億人肥胖[1]。肥胖不僅是一種疾病，也是其他疾病的危險(xiǎn)因素[2]。已有的研究表明，超重和肥胖可導(dǎo)致一系列心腦血管疾病，包括造成認(rèn)知功能障礙[3]。而認(rèn)知是人類心理活動(dòng)的一種，是指個(gè)體認(rèn)識(shí)和理解事物的心理過程。認(rèn)知功能障礙泛指各種原因?qū)е碌母鞣N程度的認(rèn)知功能損害，從輕度認(rèn)知功能損害到癡呆[4]。近年來，肥胖對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響越來越受到廣泛關(guān)注，已有臨床研究表明，肥胖的血管效應(yīng)可能會(huì)在認(rèn)知功能下降的過程中出現(xiàn)，并且肥胖往往加速認(rèn)知功能下降。但是，肥胖和認(rèn)知功能之間的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究，本文將從多個(gè)方面對(duì)肥胖與認(rèn)知功能關(guān)系及相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行回顧與綜述，希望對(duì)預(yù)防和治療認(rèn)知功能障礙有所幫助。

1 單一肥胖因素對(duì)認(rèn)知功能影響

目前大部分研究均是肥胖加速認(rèn)知功能的下降，巴西圣保羅大學(xué)的HORIE教授專門面向輕微認(rèn)知功能障礙的人群進(jìn)行了一項(xiàng)研究，用以評(píng)估減肥對(duì)認(rèn)知干預(yù)作用，主要參與人群是80例患有輕微認(rèn)知功能障礙的老年人群，年齡大于 60 歲（68.1±4.9)歲，BMI（35.5±4.4）kg/m2，83.7%女性，26.3%載脂蛋白4基因攜帶者，隨機(jī)分配為兩組，每組40例，干預(yù)組給予飲食干預(yù)促進(jìn)減肥，進(jìn)行干預(yù)前后認(rèn)知量表評(píng)分測評(píng)，共有75例研究對(duì)象完成了隨訪，這些人群的平均BMI下降了（1.7±1.8）kg/m2，并且大部分人群的認(rèn)知量表評(píng)分提高了，包括言語記憶、言語速度、執(zhí)行功能等方面，最終證明有目的的減肥可以延緩認(rèn)知功能的下降[5]。而NAMENI等[6]研究了肥胖對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷及腦脊液損害，他們將12只雄鼠隨機(jī)分成兩組，一組給予第1種飲食模式（給予10%脂肪含量的食物），另一組給予59%脂肪含量的食物，喂養(yǎng)時(shí)長16周，定時(shí)稱重以確保這些小鼠的體重得到增加，通過莫里斯水迷宮任務(wù)來評(píng)估他們的其空間、記憶、學(xué)習(xí)等功能，通過酶的光譜測量方式快速測量血糖，同時(shí)測量腦脊液的物質(zhì)含量。研究結(jié)果提示，兩組小鼠均變胖，第二組小鼠更胖。最終研究表明，在第1、2、3天水迷宮實(shí)驗(yàn)中，腦脊液與血清胰島素相關(guān)系數(shù)分別為r=0.631、P=0.028，r=0.716、P=0.009，r=0.609、P=0.036，小鼠越胖胰島素抵抗就越強(qiáng)，而胰島素抵抗則與認(rèn)知功能密切相關(guān)[6]。在挪威進(jìn)行的一項(xiàng)通過減肥評(píng)估病態(tài)肥胖與認(rèn)知功能關(guān)系的研究使用多種認(rèn)知量表對(duì)96例肥胖癥患者進(jìn)行多個(gè)維度的認(rèn)知功能評(píng)估，并將評(píng)估的結(jié)果進(jìn)行Z值化，通過缺陷得分來表示，組間對(duì)照使用抑郁與非抑郁人群進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示患者組的視覺記憶（均數(shù)-0.26，95%CI-0.43～ -0.09，P=0.003）、信息處理速度（均數(shù)-0.22，95%CI-0.34～-0.09，P＜0.001）、執(zhí)行功能（均數(shù)-0.28，95%CI-0.40～-0.16，P＜0.001）、注意力（均數(shù)-0.25，95%CI-0.37～-0.13，P＜0.001）、管理功能和工作記憶方面患者組都出現(xiàn)了損害[7]。瑞典XU等[8]也研究了中年超重和肥胖與認(rèn)知功能障礙疾病的關(guān)系，共對(duì)8 534名居住在瑞典小島上的居民進(jìn)行了調(diào)查，記錄了他們中年時(shí)的身高和體重，所有受試者中最終發(fā)展為癡呆占350例，可疑癡呆114例。中年時(shí)超重和肥胖的人群約有2 541名，占比29.8%，與BMI正常人群相比，中年時(shí)期超重和肥胖的人群與癡呆的危險(xiǎn)比（HR）分別為 1.71（1.30～2.25）和 3.88（2.12～7.11），P＜0.019，有力地證實(shí)了中年時(shí)的超重和肥胖都會(huì)增加阿爾茨海默病和血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。最近的一項(xiàng)開展于西班牙的研究通過大樣本數(shù)據(jù)分析超重和肥胖對(duì)認(rèn)知功能的作用，共有1 049人參與了該研究，均為年齡大于65歲的西班牙人，使用簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)估這些人的認(rèn)知功能，包括計(jì)算力、語言等，結(jié)果其中有 507 人 BMI＜25 kg/m2，850 人超重，592 人肥胖，通過多元回歸分析，最終得出超重或肥胖與MMSE評(píng)分、單詞測試、延遲記憶等較低部分密切相關(guān)，同樣認(rèn)為肥胖對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生消極的影響[9]。2016年的一篇Meta分析顯示，伴隨著癡呆發(fā)病人群（65歲以上）的增加，肥胖給人們的健康敲響了警鐘，PEDDITIZI等[10]搜尋了近10年肥胖方面的文章，包括描述了腰圍、BMI，觀察到有意義的U形數(shù)據(jù)圖，消瘦人群、超重人群、肥胖人群的癡呆發(fā)生概率分別是0.88%（0.60%～1.27%），1.36%（1.07%～1.73%）和 1.42%（0.93%～2.18%），肥胖、脂肪較厚、腰圍較大人群的癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加[10]。但是，目前超重或肥胖與認(rèn)知功能的關(guān)系仍然是有爭議的，不能否認(rèn)目前有少量研究得出了肥胖有利于認(rèn)知保護(hù)的結(jié)論，一項(xiàng)在澳大利亞的國王島進(jìn)行的為期6年的隨訪研究，記錄了1 255名75歲及以上人群BMI數(shù)據(jù)，主要描述晚期BMI和認(rèn)知障礙之間的關(guān)系，探討認(rèn)知功能發(fā)生量變的影響，通過Cox回歸模型分析了基線、3年、6年3個(gè)時(shí)期的BMI與發(fā)展為癡呆的HR，結(jié)果顯示肥胖或超重人群發(fā)展為認(rèn)知功能障礙的HR=0.75（95%CI0.59～0.96），6 年后再次評(píng)估HR=0.66（95%CI0.40～1.07），當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重的體重減少（＞10%）時(shí)反而增加了癡呆的風(fēng)險(xiǎn)（HR=2.18，95%CI1.27～3.74），這項(xiàng)研究并沒有證實(shí)晚期肥胖是癡呆的一個(gè)危險(xiǎn)因素，BMI＞25 kg/m2反而對(duì)認(rèn)知功能有保護(hù)作用，從臨床的角度來看，老年人體重減輕出現(xiàn)的認(rèn)知功能損害，應(yīng)考慮可能和衰老有關(guān)[11]。

2 肥胖合并糖尿病對(duì)認(rèn)知功能影響

眾所周知，肥胖會(huì)增加各器官疾病的風(fēng)險(xiǎn)，其中包括可能會(huì)引起糖尿病的進(jìn)程，然而具體機(jī)制尚不明確，肥胖會(huì)增加2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)，這類型的糖尿病除了伴超重/肥胖外，還可能存在代謝問題，而代謝疾病也會(huì)增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。然而，學(xué)者對(duì)于超重/肥胖與2型糖尿病聯(lián)合會(huì)如何影響大腦卻知之甚少。

美國ESPELAND等[12]針對(duì)糖尿病合并肥胖的人群進(jìn)行了一項(xiàng)為期11.4年的干預(yù)研究，使用標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)知評(píng)估量表進(jìn)行評(píng)估，一共有3 802人參與，被隨機(jī)分配為兩組，分別給予生活方式（減肥和增加鍛煉）干預(yù)或糖尿病飲食教育，通過長期的隨訪，最終發(fā)現(xiàn)兩組人群在減肥和生活方式干預(yù)后得分的區(qū)別。在平均11.4年的研究后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)參與人群平均年齡在69.6歲的時(shí)候，干預(yù)組輕微認(rèn)知功能損害和癡呆發(fā)生率分別為6.4%、1.8%，而對(duì)照組為6.6%、1.8%，最終表明BMI越高，認(rèn)知功能得分則越低[12]。一項(xiàng)研究招募了150名30～60歲的韓國人參與研究，并分為三組，這些人均在過去5年內(nèi)診斷為糖尿病，且受試者入組時(shí)未進(jìn)行胰島素治療；通過使用磁共振成像直觀地了解受試者的大腦結(jié)構(gòu)信息，測量受試者大腦皮質(zhì)的平均厚度；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病受試者相比，糖尿病受試者的顳葉、前額葉、運(yùn)動(dòng)皮層和枕葉的灰質(zhì)厚度明顯變??；與體重正常的糖尿病受試者相比，超重/肥胖糖尿病受試者的顳葉和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的灰質(zhì)厚度進(jìn)一步變薄。顳葉萎縮是阿爾茨海默病患者的大腦中最早可觀察到的病變之一，研究人員認(rèn)為他們也發(fā)現(xiàn)了類似的大腦改變，這表明超重/肥胖與2型糖尿病相結(jié)合可能會(huì)導(dǎo)致癡呆。試驗(yàn)中對(duì)受試者的記憶功能、情緒反應(yīng)速度和執(zhí)行能力進(jìn)行了評(píng)估，伴超重/肥胖的糖尿病受試者的情緒反應(yīng)速度較體重正常組明顯減慢，且與糖尿病病程有關(guān)。最終證實(shí)與體重正常的糖尿病受試者相比，伴超重/肥胖的早期2型糖尿病患者更容易出現(xiàn)腦部結(jié)構(gòu)及認(rèn)知功能異常[13]。

3 肥胖加速認(rèn)知功能下降的可能機(jī)制

雖然肥胖與認(rèn)知能力下降有關(guān)，但很少有人了解它們?nèi)绾蜗嗷ビ绊?，從而影響整個(gè)生命周期的認(rèn)知功能。肥胖可以加速正常的衰老過程，甚至增加諸如癡呆等病理性衰老過程的風(fēng)險(xiǎn)。在目前的研究中，需要考慮肥胖對(duì)認(rèn)知功能的綜合影響，肥胖對(duì)潛在的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能性腦活動(dòng)的作用[14]。過去數(shù)十年在研究肥胖對(duì)大腦功能方面有了較大的成效，特別是在肥胖影響人類大腦處理信息等能力方面。早期的神經(jīng)影像學(xué)工具幫助人們看到肥胖人群大腦的結(jié)構(gòu)，并將其與認(rèn)知功能聯(lián)系起來。結(jié)構(gòu)研究表明，肥胖人群大腦的許多結(jié)構(gòu)與BMI正常的人群不同，尤其是額葉皮質(zhì)，這些部位體積變化影響認(rèn)知[15]。目前，肥胖加速認(rèn)知功能下降可能的機(jī)制主要包括肥胖代謝及肥胖內(nèi)分泌功能改變對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害。

3.1 肥胖代謝對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損害機(jī)制 （1）高血糖癥（高血糖水平）與高脂肪飲食有關(guān)，顯示出血管系統(tǒng)的損害，可能主要是通過減少神經(jīng)元或神經(jīng)再生達(dá)到間接影響腦萎縮的作用[16]；（2）肥胖有關(guān)的三酰甘油和游離脂肪酸生產(chǎn)的增加可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥反應(yīng)，這也會(huì)影響大腦認(rèn)知功能[17]；（3）減少多巴胺通路相關(guān)活動(dòng)增加了相關(guān)基礎(chǔ)區(qū)域的模式激活肥胖個(gè)體食物處理過程中，以及缺乏抑制性反應(yīng)，也可能增加肥胖人群的食物消耗量[18]。區(qū)域灰質(zhì)及腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)和宏觀結(jié)構(gòu)的差異與BMI的增加有關(guān)。相對(duì)于BMI正常人群，發(fā)現(xiàn)肥胖個(gè)體中主要是大腦右半球思維活動(dòng)增加，包括前扣帶回、海馬旁回、額下回、中央前回等部位，左側(cè)背外側(cè)前額葉和島葉皮質(zhì)活動(dòng)減少。應(yīng)該進(jìn)一步研究肥胖對(duì)腦區(qū)域的影響，有證據(jù)表明肥胖與退化的灰質(zhì)和白質(zhì)有關(guān)[19]。

3.2 肥胖組織內(nèi)分泌功能損害認(rèn)知功能機(jī)制 脂肪細(xì)胞具有自分泌、旁分泌等功能，而造成認(rèn)知功能下降的激素主要是分泌瘦素、脂聯(lián)素、白細(xì)胞介素6等。（1）瘦素調(diào)節(jié)食物攝入和能量支出，提高胰島素敏感性，促進(jìn)脂肪分解，抑制脂肪合成，瘦素與腦結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)，能夠影響空間學(xué)習(xí)記憶等功能[20]。在小鼠中，瘦素可能在下丘腦早期發(fā)展階段起作用，從而提高認(rèn)知功能，肥胖患者瘦素分泌減少從而加快了認(rèn)知功能的下降。瘦素直接與下丘腦核相互作用，如弓狀核，調(diào)節(jié)能量消耗和食物攝入量，產(chǎn)生食欲和厭食等生物功能[21]。瘦素在海馬CA1區(qū)神經(jīng)元促進(jìn)突觸前和突觸遞質(zhì)釋放[22]。（2）脂聯(lián)素具有調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、葡萄糖、脂肪酸分解代謝等作用[23]，其是一種有效的胰島素增敏劑，組織濃度與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)[24]。脂聯(lián)素通過外周作用介導(dǎo)下丘腦功能，通過加強(qiáng)對(duì)海馬的控制調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶功能，肥胖患者中可以觀察到脂聯(lián)素分泌的下降[25]。（3）組織型纖溶酶原激活劑是由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，介導(dǎo)纖溶，并通過血-腦屏障，內(nèi)源性組織型纖溶酶原激活劑可能是通過血塊溶解或淀粉樣蛋白降解等方式對(duì)大腦衰老起作用[26]，腦組織中的淀粉樣蛋白誘導(dǎo)組織型纖溶酶原激活物的形成，從而增加纖維蛋白溶酶的濃度[27]。在大腦中，組織型纖溶酶原激活劑可能具有神經(jīng)毒性，導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化，破壞微管，調(diào)解的淀粉樣蛋白的毒性，并在強(qiáng)調(diào)腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞凋亡[28]。（4）白細(xì)胞介素與認(rèn)知障礙的炎癥過程相關(guān)。肥胖群體常常具有的特點(diǎn)就是慢性低炎癥狀態(tài)，炎癥因子比如白細(xì)胞介素1和白細(xì)胞介素6。白細(xì)胞介素6是一種免疫介導(dǎo)的生產(chǎn)部分細(xì)胞因子，可以激活細(xì)胞表面信號(hào)，并且進(jìn)入腦脊液和腦實(shí)質(zhì)起作用，往往伴隨著淀粉樣蛋白沉積[29]。（5）肝細(xì)胞生長因子作為神經(jīng)誘導(dǎo)劑，中間能動(dòng)，軸突趨化、血管生成因子和保護(hù)生存參與者，可誘導(dǎo)缺血性神經(jīng)損害和阿爾茨海默病的發(fā)生。神經(jīng)生長因子是由脂肪組織分泌的一種神經(jīng)營養(yǎng)因子。肝細(xì)胞生長因子在體外抑制淀粉樣前體蛋白處理，可作為阿爾茨海默病的潛在干預(yù)[30]。

4 小 結(jié)

伴隨著老齡化社會(huì)的發(fā)展，認(rèn)知功能下降造成的經(jīng)濟(jì)與社會(huì)負(fù)擔(dān)越來越大，而通過改善BMI等方式為延緩認(rèn)知功能下降提供了新的研究方向，相信在未來延緩認(rèn)知功能的手段會(huì)越來越多。

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