CD26在T細(xì)胞及相關(guān)免疫性疾病中的研究進(jìn)展

朱 怡，楊曉清，張玉泉*

(1.南通大學(xué) 醫(yī)學(xué)院， 江蘇 南通 226001；2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科， 江蘇 南通 226001)

CD26又稱二肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase Ⅳ, DPPⅣ)，是在大鼠腎臟上皮細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一種高度糖基化的Ⅱ型跨膜糖蛋白，廣泛分布于嚙齒類動物和人類細(xì)胞表面，參與細(xì)胞黏附、遷移和凋亡等生理過程[1]。作為T細(xì)胞表面的活化抗原及共刺激分子，CD26參與T細(xì)胞成熟與活化的全過程，并在人體諸多相關(guān)免疫性疾病中發(fā)揮重要作用[2]。本文將對CD26在T細(xì)胞中的表達(dá)與作用及其在相關(guān)免疫性疾病中的最新研究進(jìn)展進(jìn)行概述。

1 CD26在T細(xì)胞中的表達(dá)及功能

CD26表達(dá)于多種免疫細(xì)胞表面，尤其作為T淋巴細(xì)胞表面的標(biāo)志物及共刺激分子，CD26參與T細(xì)胞成熟與活化的全過程，包括T細(xì)胞成熟和遷移，T細(xì)胞刺激與共刺激，T細(xì)胞亞群的組成及功能發(fā)揮等。在T細(xì)胞發(fā)育過程中扮演著重要的角色。

1.1 CD26在T細(xì)胞中的表達(dá)

CD26是T細(xì)胞表面的活化抗原，在有絲分裂原或同種抗原刺激活化T細(xì)胞后，其表達(dá)量顯著上調(diào)，并參與CD4+CD45RO+的記憶性T細(xì)胞(memory T cell, Tm)亞群的組成，是一個合適的T細(xì)胞活化標(biāo)志物。流感特異性CD8+T細(xì)胞表面高表達(dá)CD26，而慢性病毒感染特異性CD8+T細(xì)胞表面幾乎無CD26表達(dá)。CD26的表達(dá)量與CD8+T細(xì)胞的“記憶性”即再次響應(yīng)抗原的能力呈正相關(guān)[3]。同時，CD26是一些T細(xì)胞亞群的篩選標(biāo)志物。例如，在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell, Treg)中，CD26表達(dá)量較低，為其陰性選擇標(biāo)志物[2]；在效應(yīng)性T細(xì)胞(effector T cell, Teff)中[4]，有近98%的Th17細(xì)胞高表達(dá)CD26。

1.2 CD26在T細(xì)胞成熟與活化中的作用

1.2.1 CD26參與T細(xì)胞成熟：胸腺中大量成熟的T細(xì)胞表面表達(dá)CD26，骨髓起源的T細(xì)胞也在胸腺中發(fā)育成熟。無論是嚙齒類動物還是人類，CD26都被視為胸腺成熟的標(biāo)志。同時，CD26也是淋巴細(xì)胞遷移出胸腺所需的介質(zhì)因子，其表達(dá)量在淋巴細(xì)胞凋亡時下調(diào)，成熟時上調(diào)。但不同于人類的是，小鼠體內(nèi)CD26可能不參與T細(xì)胞的活化[5]。此外，CD26可作為非整合蛋白受體，結(jié)合纖連蛋白和膠原，從而介導(dǎo)胸腺發(fā)育過程中重要的細(xì)胞間黏附：首先，祖細(xì)胞進(jìn)入胸腺，經(jīng)過陽性選擇和陰性選擇，隨后，CD4+或CD8+T細(xì)胞從皮質(zhì)運(yùn)輸?shù)剿栀|(zhì)，最后發(fā)育為成熟T細(xì)胞，遷移出胸腺，進(jìn)入外周免疫器官。在遷移過程中，CD26還參與滅活和降解大量生物活性肽、趨化因子以及一些新細(xì)胞克隆，但其自身酶活力的調(diào)節(jié)具有個體化差異[6]。

1.2.2 CD26參與T細(xì)胞刺激與共刺激：對轉(zhuǎn)染CD26的Jurkat細(xì)胞聯(lián)合使用抗CD26和抗CD3單抗時，Jurkat細(xì)胞表面的CD26和CD3發(fā)生交聯(lián)，致使胞內(nèi)Ca2+濃度上調(diào)，IL- 2分泌。說明，CD26是T細(xì)胞活化所需的協(xié)同刺激信號來源[3]。既往研究，就CD26的催化區(qū)域是否對誘導(dǎo)T細(xì)胞的共刺激有重要作用存在爭議。而目前發(fā)現(xiàn)，嵌入T細(xì)胞脂筏內(nèi)的CD26能直接通過其二聚體胞質(zhì)尾結(jié)合CARMA1的PDZ區(qū)域，介導(dǎo)核因子κB(nuclear factor-κB, NF-κB)觸發(fā)CD4+T細(xì)胞的增殖、激活和分化。此外，抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cells, APCs)表面的小窩蛋白1(caveolin- 1)是CD26的功能性配體，T細(xì)胞脂筏內(nèi)的CD26可通過caveolin- 1直接與APCs相互作用，促使Tollip和白介素- 1受體相關(guān)激酶1(interleukin- 1 receptor-associated kinase- 1, IRAK- 1)從caveolin- 1表面解離，從而磷酸化IRAK- 1，介導(dǎo)共刺激分子CD86表達(dá)上調(diào)，并結(jié)合其T細(xì)胞表面的配體CD28，協(xié)同TCR-pMHCⅡ及各種黏附分子形成的免疫突觸，共同激活NF-κB，誘導(dǎo)CD26+T細(xì)胞分泌IL- 2，最終活化抗原特異性T細(xì)胞[7]。在慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host disease, cGVHD)的小鼠模型中證實(shí)，caveolin-1-Ig Fc共軛體能阻斷CD26介導(dǎo)的共刺激作用而影響CD4+T細(xì)胞釋放IL- 26，從而減輕免疫反應(yīng)[8]。盡管關(guān)于CD26在介導(dǎo)CD8+T細(xì)胞共刺激中作用的研究甚少，但也有發(fā)現(xiàn)，CD26可通過顆粒酶B (granzyme B)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)以及干擾素γ(interferon-γ, IFN-γ)介導(dǎo)人類CD8+T細(xì)胞活化，發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用；且CD26介導(dǎo)的CD8+T細(xì)胞的共刺激作用強(qiáng)于CD28介導(dǎo)的CD8+T細(xì)胞的共刺激作用[9]。

1.2.3 CD26參與T細(xì)胞亞群的功能發(fā)揮：抑制人外周血T淋巴細(xì)胞中CD26的酶活力，可通過影響相關(guān)細(xì)胞因子的分泌水平，來調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群的增殖分化能力。研究發(fā)現(xiàn)[10]，應(yīng)用CD26抑制劑Sitaglptin作用于健康人外周血單核細(xì)胞，能導(dǎo)致IL- 6、IFN-γ、IL- 17分泌以及CD4+IL- 4+T細(xì)胞生成減少，從而抑制Th1，Th2以及Th17細(xì)胞的增殖分化能力；同時，能誘導(dǎo)轉(zhuǎn)換生長因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)分泌增加，從而促進(jìn)Treg細(xì)胞的生成和分化。CD26+的Th細(xì)胞也有增強(qiáng)B細(xì)胞合成抗體，激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T cell, CTL)的能力。CD26介導(dǎo)的共刺激信號可使CD4+T細(xì)胞向1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表型(Tr1)分化，并分泌大量趨化因子IL- 10，從而限制T細(xì)胞的過度活化[11]。

2 CD26在相關(guān)免疫性疾病中的作用

由于CD26在T細(xì)胞中分布廣泛，參與各種T細(xì)胞相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)過程，故多種相關(guān)免疫性疾病的病理進(jìn)展和疾病嚴(yán)重程度都與CD26的免疫調(diào)節(jié)作用密切相關(guān)。主要包括精神神經(jīng)內(nèi)分泌障礙性疾病[12]、代謝性疾病[13]、自身免疫性疾病[14- 16]、炎性感染性疾病[17- 20]及腫瘤[21- 23]。本文重點(diǎn)闡述CD26在后3種相關(guān)免疫性疾病中的作用，其中分別以類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、支氣管哮喘及皮膚T細(xì)胞淋巴瘤研究較多。

2.1 CD26在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的作用

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種以漸進(jìn)性關(guān)節(jié)軟骨破壞為特征的慢性全身性炎性反應(yīng)性疾病。CD26在RA患者外周血T淋巴細(xì)胞中高表達(dá)，同時，caveolin- 1也在關(guān)節(jié)滑膜血管及類風(fēng)濕細(xì)胞中高表達(dá)；兩者相互作用增強(qiáng)了CD26-caveolin- 1介導(dǎo)的共刺激作用，上調(diào)單核細(xì)胞表面的CD86，最終活化大量抗原特異性T細(xì)胞，引起免疫性炎性反應(yīng)[14]。最初發(fā)現(xiàn)Th細(xì)胞不同亞群中,CD26的表達(dá)水平反映RA的不同疾病狀態(tài)。與健康人相比，約有50%的RA患者CD4+CD45RO+CD26-細(xì)胞的比例大幅下降；而高表達(dá)CD26的Th1細(xì)胞數(shù)量變化與治療方法相關(guān)[15]。另有研究對RA患者及健康人血清中抗CD26抗體(immunoglobulin, Ig)的不同型別進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)RA患者體內(nèi)每個同種型別抗CD26 Igs都較正常人增加約兩倍以上(與可溶性CD26的清除率無關(guān))，其滴度與疾病活動參數(shù)高度相關(guān)。因此，檢測抗CD26 Igs顯示出極高的診斷價值(82%的敏感性和96%的特異性)[16]。同時，RA患者血液中CD26酶活力下降，未被降解的基質(zhì)衍生因子1α(stromal-derived factor-1α, SDF- 1α)介導(dǎo)炎性細(xì)胞進(jìn)入滑膜，引起關(guān)節(jié)破壞[14]。CD26通過介導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞的活化，及其自身酶活力的下降，促使炎性細(xì)胞和炎性因子聚集，引起RA患者的免疫性炎性反應(yīng)。故而，CD26在T細(xì)胞不同亞群中的表達(dá)量及血清中抗CD26 Igs的水平對于RA的診斷有潛在臨床價值。

2.2 CD26在支氣管哮喘中的作用

支氣管哮喘(bronchial asthma)是由多種細(xì)胞及其組分參與的氣道慢性炎性性疾病。CD26是哮喘IL- 13通路激活的標(biāo)志物。在IL- 13的強(qiáng)促炎作用下，患者氣道上皮、血液以及T細(xì)胞中CD26的表達(dá)量均上調(diào)[17]。氣道炎性反應(yīng)模型實(shí)驗也證明，大鼠肺實(shí)質(zhì)暴露于過敏原后，CD26的活力增加，蛋白增多，表明CD26在肺上皮細(xì)胞中的表達(dá)與哮喘發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[18]。CD4+T細(xì)胞在適應(yīng)性免疫反應(yīng)、急慢性哮喘及其他過敏或過敏性疾病中發(fā)揮著重要的作用。CD4+T細(xì)胞主要分為4類，即Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞。目前認(rèn)為，CD26+Th細(xì)胞亞群在哮喘免疫調(diào)節(jié)中的作用愈發(fā)重要。尤其在哮喘轉(zhuǎn)為慢性或耐藥時，CD26+Th1細(xì)胞被確認(rèn)為呼吸道促炎細(xì)胞[19]。在嚴(yán)重急性發(fā)作的哮喘患者的黏膜活檢中發(fā)現(xiàn)，CD26+的Th17細(xì)胞介導(dǎo)趨化因子參與嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的募集；而Treg細(xì)胞(FoxP3+,CD26-)在控制Th2細(xì)胞的過度分化和延緩哮喘病程中發(fā)揮相關(guān)作用；Treg細(xì)胞通過調(diào)節(jié)可溶性因子、膜相關(guān)性因子以及哮喘抑制基因發(fā)揮免疫抑制作用；且CD4+T細(xì)胞各亞群的表達(dá)量高低及表達(dá)平衡會影響哮喘的免疫表型及嚴(yán)重程度[20]?？梢?，CD26通過調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞活化及其亞群間的表達(dá)平衡，影響支氣管哮喘患者的疾病進(jìn)展及表型變化。進(jìn)一步探討CD26在哮喘中的作用機(jī)制，可能對哮喘的防治研究，以及新藥物開發(fā)有重要價值。

2.3 CD26在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤中的作用

皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma, CTCL)屬于結(jié)外非何杰金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)中的一種，是原發(fā)于皮膚的由T淋巴細(xì)胞惡性克隆性增生引起的疾病。蕈樣霉菌病和塞澤里綜合征屬于侵襲性CTCL，其5年存活率分別為25%和40%。外周血中CD26-CD4+T細(xì)胞的高比例被認(rèn)為是CTCL患者的診斷標(biāo)志[21]。通過PCR及高通量測序分析CTCL患者外周血單核細(xì)胞表面的TCR發(fā)現(xiàn)，最初惡性T細(xì)胞克隆來自于CD26-T細(xì)胞，在疾病進(jìn)展中，T 細(xì)胞表面再次出現(xiàn)CD26的表達(dá)提示預(yù)后不良[22]。而采用多變量流式細(xì)胞術(shù)分析，曾得出與此矛盾的結(jié)論。研究者認(rèn)為，血液循環(huán)中出現(xiàn)CD26+T細(xì)胞是CTCL患者預(yù)后良好的標(biāo)志[23]。CD26+T細(xì)胞病例的出現(xiàn)，表明CD26參與了CTCL患者初始T細(xì)胞惡性克隆，但其參與作用的確切機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，CD26在T細(xì)胞中表達(dá)廣泛，并參與T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能，使其成為多種相關(guān)免疫性疾病的生物標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)。隨著近年來對于免疫靶向治療研究的興起及多種CD26抑制劑的上市，CD26在人體T細(xì)胞成熟活化及其作用機(jī)制中所扮演的角色也愈加得到關(guān)注。CD26抑制劑雖已應(yīng)用于臨床糖尿病治療，但研究者尚未對長期抑制CD26是否影響T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)過程進(jìn)行深入探究，如T細(xì)胞的成熟活化，T細(xì)胞亞群的體內(nèi)平衡等；同時，CD26在多種實(shí)體腫瘤中的促癌作用已被證實(shí)，但探討的致癌機(jī)制多基于其酶活性和膜結(jié)合蛋白的功能展開，關(guān)于其致癌作用是否與T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能相關(guān)亦研究甚少。因而，進(jìn)一步探索CD26在T細(xì)胞及相關(guān)免疫性疾病，包括腫瘤中的作用機(jī)制，不僅可為更多臨床免疫性疾病的研究提供新的理論依據(jù)及治療方向，也可為CD26相關(guān)藥物的多領(lǐng)域應(yīng)用及長期使用的免疫安全性提供佐證。