表觀遺傳調(diào)控在巨噬細胞極化中的研究進展*

王捷敏 綜述，王勝軍 審校

(江蘇大學檢驗醫(yī)學研究所，江蘇鎮(zhèn)江 212013)

巨噬細胞作為一種異質(zhì)性固有免疫細胞，具有極其重要的理論研究和臨床應用前景。近年來，表觀遺傳調(diào)控巨噬細胞極化成為學者們改造巨噬細胞來治療感染與炎癥的研究方向。表觀遺傳是指DNA序列不存在改變，而基因表達發(fā)生可遺傳的改變，如DNA甲基化，組蛋白修飾，非編碼RNA調(diào)控等表觀修飾方式單獨或聯(lián)合作用以影響基因表達與維持。表觀遺傳參與到許多生物進程的調(diào)控，包括腫瘤發(fā)生、發(fā)展，免疫細胞分化發(fā)育等。和T細胞分化發(fā)育一樣，巨噬細胞在一些關鍵轉(zhuǎn)錄因子及信號途徑的作用下，由前體細胞分化并活化為不同極化狀態(tài)的亞型。該過程伴隨著大量炎癥及表型相關基因的表達或抑制[1]，同時，基因組的表觀遺傳修飾狀態(tài)也存在動態(tài)改變。目前發(fā)現(xiàn)，多種表觀修飾酶影響巨噬細胞極化狀態(tài)，但對于其為何能作用于巨噬細胞以及詳細機制仍然有待深入研究。本文針對巨噬細胞極化過程中表觀修飾狀態(tài)變化及其調(diào)控作用予以綜述。

1 巨噬細胞的極化及其功能

科學家們根據(jù)巨噬細胞對不同細胞因子及微生物激活后的表型及功能狀態(tài)對巨噬細胞進行了分類[2]：由經(jīng)典方式活化的巨噬細胞(CAM)，又稱M1型巨噬細胞，在誘導活化后產(chǎn)生大量促炎性物質(zhì)如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-6、IL-12和IL-1，主要參與對抗細菌、病毒感染；選擇性活化的巨噬細胞(AAMs)，也稱M2型巨噬細胞，主要在一些非炎性因素刺激下產(chǎn)生，參與抗寄生蟲感染、血管形成、組織重塑甚至腫瘤發(fā)展。根據(jù)刺激劑不同，M2型巨噬細胞可進一步分為M2a、M2b和M2c 3個亞型。其中，由IL-4和IL-13誘導的巨噬細胞活化為M2a，而M2b是在免疫復合物與TLR或IL-1R配體同時作用下誘導形成，IL-10或糖皮質(zhì)激素誘導巨噬細胞為M2c亞型。近年來，腫瘤微環(huán)境重要構(gòu)成部分-M2亞型也越來越引起研究者的注意?？傊奘杉毎ㄟ^整合來自微生物、損傷組織或正常組織的不同信號分子，活化為不同功能亞型以適應或?qū)雇饨绛h(huán)境，即極化是特定時間和環(huán)境中活化狀態(tài)的總體估算。然而巨噬細胞極化是一個連續(xù)性的過程，典型的M1和M2型極化只是簡化的兩種極端功能狀態(tài)，而且越來越多的研究發(fā)現(xiàn)該過程受到由轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳修飾交織形成的復雜網(wǎng)絡調(diào)控。

2 表觀遺傳學

2.1DNA甲基化 作為最常見的表觀遺傳修飾方式，DNA甲基化在基因表達沉默過程扮演重要角色。比如，經(jīng)一系列DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)介導，CpG雙核苷酸中的胞嘧啶甲基化影響轉(zhuǎn)錄因子在此處的募集從而阻斷某些基因的表達，改變細胞生命活動。

2.2組蛋白修飾 與DNA甲基化常造成基因沉默不同，組蛋白甲基化位點及程度不同與染色質(zhì)緊密或疏松狀態(tài)都相關。一般來說，組蛋白H3的N端第4位(H3K4)，第36位(H3K36)二甲基化或三甲基化與轉(zhuǎn)錄激活有關。相反，H3K9的二甲基化或三甲基化，H3K27、H3K79的三甲基化則是基因轉(zhuǎn)錄抑制標志。這些組蛋白甲基化水平是由組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(HMTs)以及去甲基化酶(HDMs)共同調(diào)節(jié)的。構(gòu)成核小體的組蛋白通過甲基化、乙酰化及磷酸化等，特異性組合在一起構(gòu)成“組蛋白密碼”，通過改變?nèi)旧|(zhì)緊密結(jié)合或疏松狀態(tài)變換轉(zhuǎn)錄因子的可接近性，導致轉(zhuǎn)錄抑制或活化，影響基因表達，改變細胞的表型及功能狀態(tài)。因此，根據(jù)基因轉(zhuǎn)錄的促進或抑制作用將不同染色體組蛋白修飾粗略分為活化型與抑制型標記[3]。

2.3非編碼RNA調(diào)控 隨著基因組及轉(zhuǎn)錄組深度分析，曾被認為進化過程中累積的“垃圾序列”越來越多被發(fā)現(xiàn)是參與基因調(diào)控的非編碼RNA(分為短非編碼RNA和長非編碼RNA兩類)。雖然非編碼RNA對于巨噬細胞極化的調(diào)控機制大部分未知，到目前為止人們已發(fā)現(xiàn)不少非編碼RNA，尤其是miRNA參與巨噬細胞極化調(diào)控[4]。GRAFF等[5]發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞在受到外界刺激(如LPS、IL-4)時，miRNAs表達量會發(fā)生明顯改變。相應的，過表達或抑制部分miRNA后，也會調(diào)控巨噬細胞極化進程。目前已確認的促進M1型巨噬細胞極化的miRNA有miR-155、let-7c、miR-125a-5p，相應的促進M2型的miRNAs有miR-223、miR-124、miR-146等，本文不作分析。

3 巨噬細胞極化過程中的表觀遺傳現(xiàn)象

前體細胞分化為成熟巨噬細胞過程中需要許多轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同作用，其中轉(zhuǎn)錄因子PU.1和C/EBPα的作用尤為重要。KAPELLOS等[6]研究發(fā)現(xiàn)，PU.1結(jié)合到巨噬細胞基因組DNA利于染色質(zhì)穩(wěn)定打開，不僅能募集與巨噬細胞功能與表型相關的其他轉(zhuǎn)錄因子，還被發(fā)現(xiàn)存在于基因組反式作用元件啟動子與增強子區(qū)域，這可能與啟動子與增強子表觀遺傳修飾有關。巨噬細胞分化過程中整體基因組即已形成了轉(zhuǎn)錄因子與表觀遺傳雙重調(diào)節(jié)網(wǎng)絡，其基因啟動子與增強子上具有一定水平的組蛋白標記(分別為H3K4me1和H3K4me3)，轉(zhuǎn)錄起始點(TSS)上游區(qū)域核小體被去除，從而具有基礎水平的轉(zhuǎn)錄[7]。轉(zhuǎn)錄效率則由被募集的引導轉(zhuǎn)錄因子JunB、IRF4等決定。巨噬細胞接受刺激后引導轉(zhuǎn)錄因子招募其他轉(zhuǎn)錄因子如炎性相關轉(zhuǎn)錄因子核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)作出應答。成熟巨噬細胞極化表型相關的基因在巨噬細胞分化后存在不同“組蛋白密碼”[8]：(1)含抑制型標記H3K9me3和H3K27me3，缺乏活化型標記，具有相對封閉的染色體構(gòu)象，這類基因能抵抗急性刺激的誘導。(2)處于“準備”狀態(tài)，具有活化型組蛋白標記如H3K4me3、H3K9ac，染色體構(gòu)象部分打開，而且某些基因TSS會預先結(jié)合RNA聚合酶Ⅱ。這類基因的轉(zhuǎn)錄可能受限于同時存在的抑制性組蛋白標記(如H3K9me3和H3K27me3)及共抑制復合物，需要活化額外組蛋白標記和依賴ATP的核小體重塑才能打開不完全閉合的染色體，為轉(zhuǎn)錄因子提供全面親和性。(3)某些基因具有活化型組蛋白標記的活化狀態(tài)，具有開放性染色體構(gòu)象，并且能持續(xù)轉(zhuǎn)錄。

3.1干擾素(IFN)啟動M1活化 IFNs預處理可促使病原相關分子模式(PAMPs)或炎性細胞因子刺激后的巨噬細胞分泌更高水平的促炎因子，達到M1全面活化。有報道稱共生微生物誘導巨噬細胞產(chǎn)生基礎水平IFNs信號，維持其在“準備”狀態(tài)，在受到感染信號刺激后迅速作出強烈反應[9]。現(xiàn)已明確IFN預處理后，IFNb、IL-6和TNF啟動子活化型標志H3K4me3上調(diào)，同時該區(qū)域附近NF-κB亞單位p65和polⅡ也增多。有意思的是，甲型流感病毒蛋白NS1能模擬含H3K4的多肽，阻礙IFNs反應基因啟動子活化性標志H3K4me3的閱讀而使其沉默[10]。因此，表觀修飾參與IFN啟動的巨噬細胞促炎因子表達，進而可能調(diào)控固有免疫反應。

3.2Toll樣受體(TLRs)觸發(fā)M1極化 TLRs信號能活化巨噬細胞內(nèi)NF-κB、干擾素調(diào)節(jié)因子(IRFs)、信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT1)途徑，引起下游炎癥相關細胞因子及趨化因子表達，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12p40、CXC10，形成M1型巨噬細胞。盡管這些基因活化機制不完全相同，但是存在著類似的表觀修飾方式。炎癥相關細胞因子未接受TLR信號刺激時，受抑制型組蛋白標志H3K9me3、H3K27me3或H4K20me3限制，轉(zhuǎn)錄受限而處于“準備”狀態(tài)。BCL6及核受體募集共抑制復合物(含限制活化型組蛋白標記強度的HDACs、HDMs)也可特異性對某些炎性細胞因子造成轉(zhuǎn)錄抑制[11]。除組蛋白修飾，IL-12b、IL-6等基因染色體可接近性還存在受限。TLR觸發(fā)活化后，巨噬細胞這些表觀“抑制閘”松開，BCL6和共抑制復合物從基因座區(qū)域解除，組蛋白去甲基酶JMJD3、AOF1和PHF2等同時被誘導表達，去除抑制型組蛋白標記H3K9me3、H3K27me3和H4K20me3。IL-6和IL-12b等基因還需依賴ATP染色質(zhì)重構(gòu)復合物BAF(也稱SWI或SNF)介導核小體重塑后方可誘導表達[12]。這些表觀重塑增加了活化型組蛋白標志H4-Ac和H3K4me3與增強子乙?；潭龋欣谘仔赞D(zhuǎn)錄因子(如NF-κB)募集，促使轉(zhuǎn)錄延伸。因此，TLRs信號誘導巨噬細胞M1極化的過程中，下游炎性及表型分子轉(zhuǎn)錄受到多種表觀修飾的動態(tài)調(diào)控，然而目前TLRs將信號傳送給染色體和組蛋白的詳盡機制仍不清楚。

TLRs誘導M1后，炎性因子的表達在刺激持續(xù)一段時間后會恢復至基礎水平，甚至表達抗炎因子及M2標志性產(chǎn)物，即轉(zhuǎn)變?yōu)槟褪軤顟B(tài)。TLR誘導的ATF3、Hes1，IL-10誘導的反饋抑制因子以及NF-κB亞單元p50募集含HDACs及HDMs的共抑制復合物，可能與這些炎性基因表達下調(diào)有關[13-14]。有意思的是，耐受可被M1極化因子IFN-γ或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)延遲，這與轉(zhuǎn)錄抑制因子如Hes1的表達抑制部分相關[15]。此外有證據(jù)顯示，核小體重塑及組蛋白去乙?；笍秃衔?NURD)可使核小體構(gòu)象變化，阻礙轉(zhuǎn)錄因子及轉(zhuǎn)錄機器與基因座親和，造成基因表達抑制[16]。不過與活化相比，科學家們對基因表達的抑制了解相對較少。要明確參與該耐受過程的染色體重塑復合物詳細作用機制還需進一步通過全基因組染色體狀態(tài)分析。

3.3巨噬細胞選擇性極化 巨噬細胞在幾丁質(zhì)或寄生蟲感染后，可依賴組蛋白去甲基酶JMJD3選擇性極化。由于H3K27me3與基因表達抑制相關，科學家起初猜測JMJD3參與M1極化基因的表達，然而JMJD3缺陷小鼠無論是TLRs信號刺激還是李斯特菌感染后，炎性細胞因子表達都不受影響[17]。相反，M-CSF誘導JMJD3敲除小鼠BMMC時M2極化標志分子Arg1、Ym1、Fizz、MR和IL-13的表達顯著缺陷，表明JMJD3對于M-CSF誘導巨噬細胞M2基因表達是必需的。全基因組染色體免疫沉淀及高通量測序分析(ChIP-seq)表明M2基因并非由JMJD3直接作用產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞幾丁質(zhì)或M-CSF誘導的選擇性極化中，JMJD3通過去除促M2關鍵轉(zhuǎn)錄因子IRF4基因座上抑制型組蛋白標記H3K27me3促進M2選擇性極化[18]。除此之外，IL-4誘導下JMJD3依賴于STAT6表達上調(diào)，進而降低M2標志分子H3K27甲基化程度，引起轉(zhuǎn)錄激活[19]。然而，JMJD3缺陷的BMMC在IL-4誘導下仍具有選擇性極化能力，這表明巨噬細胞還存在不依賴JMJD3的其他方式向M2極化。當然，這些試驗結(jié)果不完全相同也可能是試驗培養(yǎng)條件及方法靈敏度不同造成。因此，JMJD3主要參與M2選擇性極化，而在M1極化中作用較弱。另外，與JMJD3參與促使巨噬細胞選擇性極化不同，HDAC3能夠降低IL-4誘導M2相關基因增強子的乙?；潭龋瑥亩勺鳛镮L-4誘導M2極化的“閘”[18]。因此，無論是組蛋白甲基化還是乙?；瘜2極化都起到舉足輕重的作用。

4 表觀遺傳修飾指導巨噬細胞極化

機體遇到損傷或感染時，誘導巨噬細胞向M1型極化抵抗外界刺激，然而持續(xù)的炎癥也會造成組織損傷，之后巨噬細胞轉(zhuǎn)變?yōu)橐种蒲装Y的M2型，啟動組織重塑。例如，急性心肌梗死發(fā)生后，大量促炎型M1迅速募集到梗死區(qū)域，吞噬并清除凋亡壞死的細胞。在梗死后期，促心肌成纖維細胞形成的M2數(shù)量增多并占主導地位，進行心肌重構(gòu)[20]。然而，一些慢性炎癥狀態(tài)下M1/M2比例失衡，如2型糖尿病脂肪組織中促炎型M1上調(diào)而M2極化受限，最終造成慢性炎癥和胰島素抵抗[21]。同樣的，腫瘤微環(huán)境中的巨噬細胞即腫瘤相關巨噬細胞(TAM)也異常極化，呈現(xiàn)促腫瘤血管生成的免疫抑制表型，不同方式逆轉(zhuǎn)TAM向M1表型轉(zhuǎn)化后可使免疫抑制微環(huán)境好轉(zhuǎn)。目前，已知各種表觀修飾的酶能作用于巨噬細胞炎性基因關鍵部位組蛋白，改變其甲基化或乙?；潭?，共同調(diào)控M1/M2極化平衡。那么，可否通過改造巨噬細胞表觀遺傳狀態(tài)，指導其極化從而為腫瘤、肥胖、類風濕關節(jié)炎等疾病提供治療策略呢？答案是肯定的。通過分析啟動子、增強子狀態(tài)發(fā)現(xiàn)，局部區(qū)域微環(huán)境能重塑組織特異性巨噬細胞基因活性。例如，Gata6增強子僅在腹腔巨噬細胞中呈現(xiàn)活化。同樣體外TGF-β處理可使已分化的巨噬細胞基因表達重新編排[22]。上述現(xiàn)象說明，與巨噬細胞來源相比，微環(huán)境刺激信號更能指導巨噬細胞命運。研究表明，HDACs可誘導巨噬細胞促炎基因表達，使用一種組蛋白去乙?；敢种苿?iHDACs)MS-275處理后，不僅能有效減輕局部免疫細胞及促炎因子的積聚，還可促使巨噬細胞由M1向M2極化[23]。類似的，另一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑Scriptaid通過上調(diào)GSK3b的表達間接增強PI3K/Akt信號通路，促進小膠質(zhì)細胞向M2方向極化[24]。同樣的，其他iHDACs，如ITF2357可使IL-6及IL-6R下調(diào)，丙戊酸通過抑制促炎因子及CD40、CD80表達減少M1極化[25]。iHDACs能夠調(diào)控巨噬細胞基因轉(zhuǎn)錄，減少促炎性M1細胞因子與趨化因子的產(chǎn)生，增加M2基因表達，為減輕小鼠氣道炎癥等提供治療依據(jù)[26]。另外，DNMT也參與巨噬細胞極化進程。肥胖小鼠DNMT3b異常表達，引起過氧化物酶體增殖物激活受體γ1(PPARγ1，一種核受體，參與M2極化的關鍵轉(zhuǎn)錄因子，其啟動子區(qū)CpG含量豐富，易于被表觀調(diào)控)啟動子區(qū)DNA甲基化程度升高，使其表達被抑制，導致巨噬細胞向M2極化受限，從而導致脂肪組織慢性炎癥，而DNMT3b敲除后呈現(xiàn)相反趨勢[27]。還有研究表明，DNMT1引起細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制蛋白1(SOCS1)啟動子甲基化水平升高，使其表達被抑制。使用DNMT抑制劑5-azadC將DNMT1沉默后，SOCS1基因啟動子區(qū)甲基化程度降低，阻斷了LPS誘導的巨噬細胞JAK2/STAT3通路活化，減輕促炎表型[28]。因此，使用靶向DNMT的iDNMT可用于控制促炎M1表型，促進抗炎的M2反應?？傊ㄟ^單獨或聯(lián)合應用iHDACs、iDNMT都能達到減輕M1，促進M2的效果，這為將來發(fā)現(xiàn)并應用新的表觀遺傳修飾藥物奠定了基礎。

5 小結(jié)與展望

表觀修飾的酶能作為中介，與轉(zhuǎn)錄因子共同介導環(huán)境因素與巨噬細胞表型的復雜調(diào)控網(wǎng)絡，參與巨噬細胞活化的方方面面。相比其他磷酸化信號轉(zhuǎn)導蛋白，表觀遺傳標記具有長期性，這已成為針對巨噬細胞治療慢性炎癥的重要支點。目前對于極化過程的認識比較局限，而且沒有嚴格的衡量標準來界定巨噬細胞極化狀態(tài)。通常用于反映分型及功能的標志分子也并不能完全代表某個亞型巨噬細胞。但是，未來表觀遺傳調(diào)控巨噬細胞極化研究領域中，全基因組測序技術(shù)的應用及巨噬細胞分離純度的保證將起到巨大推動作用。另外，還有一些表觀修飾方式與巨噬細胞極化的聯(lián)系尚未被揭示，許多表觀修飾后的基因與巨噬細胞極化的關系仍不明確，仍需進一步探索。

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