肝源性糖尿病的發(fā)病機制及診療進展

魯明月 綜述，李靜 審校

(錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化科，遼寧 錦州 121000)

Narmyn在1906 年初次將一類繼發(fā)于慢性肝臟疾病的糖尿病定義為肝性糖尿病，即肝源性糖尿病(hepatogenous Diabetes，HD)[1]，臨床特征主要表現為高血糖,葡萄糖耐量減低[2]。肝臟在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起關鍵作用，在進食狀態(tài)下儲存糖原，空腹時經過糖原分解及糖異生生成葡萄糖，故肝臟疾病的發(fā)生與葡萄糖代謝紊亂之間有密不可分的聯(lián)系。全球范圍內相比于糖尿病在健康人群中1% 左右的發(fā)病率，慢性肝功能障礙患者中糖尿病發(fā)病率明顯升高，尤其在肝硬化患者中，大約48.5% ～76.3%存在糖耐量減退，發(fā)展為糖尿病的比率約20%～ 30%[3]。所以，肝源性糖尿病有必要獲得臨床重視和積極主動治療的疾病?，F就肝源性糖尿病的發(fā)病機制、臨床特點、診斷標準、治療原則進行綜述。

1 發(fā)病機制

1.1 胰島素抵抗

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)肝內和肝外組織對胰島素低敏感，胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，表現為攝取、利用葡萄糖的能力減弱和糖原合成減少。目前的研究表明，胰島素抵抗也許是肝源性糖尿病產生的最重要原因之一，主要包含以下幾個方面。

1.1.1 胰島素受體數目減少、活性減低

肝細胞膜上存在著充足的能與胰島素相結合的受體，從而表現其糖代謝的作用，同時胰島素在肝臟發(fā)揮生物效應。一般情況下，當10%的受體與胰島素進行結合時，開始運行糖代謝途徑，當血漿中胰島素與肝細胞上30%受體結合時，其作用達高峰[4]。肝功能障礙時肝細胞內質網超微結構發(fā)生變化使特異性胰島素的受體數目減少，同時受體成熟障礙，造成受體與胰島素的結合力下降，引起糖代謝紊亂而升高血糖水平[5]。肝硬化時肝細胞對胰島素的滅活減弱，胰島素濃度明顯增高，高胰島素血癥致使胰島素受體親和力下降，靶細胞表面暴露的受體數量減少，胰島素受體作為刺激信號傳遞者的有效性降低，引起糖代謝紊亂而升高血糖水平。

此外，各種病因所致肝細胞內質網超微結構改變及細胞器損害，可造成靶細胞膜上胰島素受體構象改變，活性降低，肝內、肝外組織對胰島素“不應答”。

1.1.2 胰島素拮抗物質增多

肝臟是機體以代謝功能為主的一個器官，并通過復雜的生物轉化及酶促反應代謝、降解體內的大部分的物質。肝功能損害時，肝臟對機體血液循環(huán)中如胰高血糖素、糖皮質激素、生長激素及游離脂肪酸等胰島素拮抗物滅活減少，且肝硬化時對雌激素、甲狀腺激素、皮質醇滅活減少，上述激素抑制胰島素發(fā)揮作用致使糖原合成減少，分解增加，糖異生增加，血糖升高[6]。

1.1.3 肝酶活性降低

肝硬化時肝細胞損害致多種酶合成障礙。正常血糖增高，大多數葡萄糖合成肝糖原儲存在肝細胞，血糖降低時，肝糖原轉化為葡萄糖進入血液循環(huán)，機體依靠糖代謝與糖異生維持血糖的動態(tài)平衡[7]。一方面肝臟慢性損傷時糖代謝所需要的葡萄糖激酶、糖原合成酶、葡萄糖氧化限速酶、己糖激酶、酪氨酸蛋白激酶數量及活性明顯降低，糖原分解過程受抑制，肝臟和周圍組織攝取、利用葡萄糖的能力減弱，肝功能損害葡萄糖轉運蛋白合成減少，進一步加重葡萄糖的利用障礙，加快糖代謝紊亂，導致血糖增高[8]。

另一方面肝功能嚴重損傷導致丙酮酸及乳酸氧化分解需要的多種酶合成障礙、活性降低，從而蓄積在體內，肝臟合成白蛋白減少，血漿中白蛋白減少，游離皮質醇濃度升高，加速了糖異生進程，體內血糖進一步增高。

1.1.4 胰島素信號傳遞受阻或減弱

肝源性糖尿病患者的小GTP 酶Rab5 蛋白表達異常，使胰島素內化功能障礙、信號傳導通路的分子濃度下降、磷酸化作用減少，因此胰島素的信號轉導減弱，葡萄糖利用率降低而現胰島素抵抗[9]。

肝源性糖尿病患者的過氧化物酶體增殖物激活受體 -α低表達，多種炎癥因子因此被啟動，參與炎癥反應，造成肝細胞嚴重損傷，從而加重胰島素抵抗[10]。

1.1.5 遺傳因素

胰島素抵抗可能與染色體上控制胰島素受體的糖尿病基因有關。

1.2 胰島素分泌與代謝障礙

胰島素代謝主要包括胰島素的分泌與排泄，肝臟功能受損的初期，胰島素抵抗會導致胰島素分泌代償性增加，此時患者大多會出現高胰島素血癥，隨著病情加重，病理改變進展，機體胰島細胞對胰島素反饋機制敏感性逐漸降低，同時高血糖持續(xù)刺激胰島細胞,若超過了其代償能力，就可以發(fā)生相對的胰島素分泌缺乏,甚至功能衰竭。此外，慢性高血糖及機體內的其他一些毒素如高血氨等對胰島細胞的毒性作用也可使胰腺細胞被破壞，胰島素產生和分泌減少。機體在正常的情況下，機體血液循環(huán)中約50% ～ 80%的胰島素通過門靜脈經肝臟清除，慢性肝功能障礙如肝硬化發(fā)生時[11]，肝內降解胰島素所需要的有效生理活性的肝細胞及酶類減少，肝臟對胰島素的滅活減少，高胰島素血癥可以使機體的胰島素受體降解，從而使胰島素清除障礙。

1.3 肝臟損害

1.3.1 肝炎病毒

肝炎病毒不僅損傷肝臟，對于肝臟有類似組織結構和胚胎起源的胰腺同樣具有親和力和損害能力。引起胰島β細胞功能失調，導致胰島素的加工、分泌減少，同時肝炎病毒基因與胰島DNA結合生成的變性胰島素競爭性抑制真性胰島素，從而發(fā)生胰島素抵抗和高胰島素血癥，造成自身抗體和免疫失調。有研究表明[12-14]患者丙型肝炎后肝硬化肝源性糖尿病的發(fā)生率明顯高于乙型肝炎肝硬化患者，可能與其核心蛋白可以誘導細胞因子信號轉導抑制因子3(suppressor of cytokine signaling，SOCS3)的產生[15]，干擾胰島素信號的傳遞加重胰島素抵抗。

1.3.2 肝硬化

肝源性糖尿病患者較單純肝硬化患者肝損害進展會顯著加速，消化道出血、感染等并發(fā)癥的風險也會相應增加，降低患者的生活質量和生存率。馬春濤等人研究[16]證實肝硬化患者隨著肝功能 Child-Pugh 分級的升高，肝源性糖尿病的發(fā)生率越高，胰島素抵抗程度也越高。

肝纖維化是肝硬化的基本特征，其本質是膠原纖維合成增多而降解減少的結果。李冰昱等[17]研究慢性乙型肝炎后肝硬化發(fā)生肝源性糖尿病患者的肝纖維化四項(血清透明質酸酶、Ⅲ型前膠原、Ⅳ 型膠原和層黏連蛋白)水平與胰島素抵抗的研究時提示肝纖四項對胰島素抵抗有促進作用，同時肝源性糖尿病的胰島素抵抗與肝臟纖維化程度顯著相關。

1.3.4 門-腔靜脈分流

肝硬化失代償期門脈高壓時，可建立門-腔靜脈側支循環(huán)，體內胰島素等多種物質不靜脈肝臟分解代謝而直接進入機體血液循環(huán)，胰島素滅活減少，發(fā)生高胰島素血癥[18]；側支循環(huán)的建立使正常通過胃腸道吸收的葡萄糖不經過肝臟而通過側支循環(huán)直接進入機體血液循環(huán)，肝臟對葡萄糖的攝入率降低，發(fā)生“萄糖逃逸現象”，出現餐后高血糖[19]；此外，血液中的胰島素拮抗物質如胰高血糖素、糖皮質激素、生長激素等通過側支循環(huán)避開肝臟，從而加重了肝硬化患者的胰島素抵抗[20]。

1.4 胰島素敏感性降低

慢性肝病的患者大部分存在高胰島素血癥，也就是說肝功能障礙的患者大多數合并有高胰島素血癥，空腹血胰島素指標與胰島素的敏感性具有相關性，故可用血液循環(huán)中胰島素的水平評估胰島素的敏感性。目前有研究[21]顯示存在肝功能損害的患者對胰島素的敏感性下降，然而發(fā)生機理尚未完全闡明，可能與慢性肝病患者進食后胃腸道內分泌的肽類激素下降以及交感神經病變有關。

1.5 體液因子的作用

由肝臟產生的具有胰島素樣活性的因子如胰島素樣生長因子I、II(IGF-1、IGF-2)，能加強對葡萄糖和氨基酸等物質的攝取，增強糖原的合成和乳酸分泌，減弱糖原分解，提高機體對胰島素敏感度，升高胰島素的作用效能[22]?？蓞f(xié)同胰島素發(fā)揮生物效應，缺乏時可影響胰島素功能，加重胰島素抵抗，出現糖代謝紊亂，導致肝源性糖尿病的發(fā)生。

腫瘤壞死因子的作用也有相關報道。研究證明人體感染乙型、丙型肝炎后，腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平增高[23]。腫瘤壞死因子α的過度表達可以干擾胰島素受體底物酪氨酸磷酸化的信號轉導，抑制葡萄糖的轉運過程,參與肝硬化胰島素抵抗。

肝硬化時患者血清游離脂肪酸 (free fatty acid，FFA)分泌增多，致高活性反應分子性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)生成增多，開啟了氧化應激機制，致組織損傷[24]。這些活性分子可直接氧化和損傷DNA、蛋白質、脂肪類物質，也可作為功能性分子信號，激活細胞內多種應激敏感信號通路，這些信號通路與胰島素抵抗和β細胞功能受損關系密切，增加胰島素抵抗。

在波導結構和模式階數n確定后，(9)式中就只有β和ω待定，由此可以確定β和ω的關系，即色散關系，(9)式是色散方程.遺憾的是，(9)式是一個超越方程，沒有解析解，只能求其數值解，每給定一個ω，就能得到對應的β.將ω和對應的β代入由邊值關系得到的齊次方程組，結合初始條件，例如選取就可以得到全部待定系數，從而確定場量.

1.6 幽門螺桿菌感染

幽門螺桿菌感染誘導肝源性糖尿病的機制尚未完全闡明，可能與體液免疫相關。近年來有研究表明[25]，幽門螺桿菌陽性較幽門螺桿菌陰性的慢性肝病患者肝源性糖尿病的發(fā)生率高，這與自身免疫系統(tǒng)的普遍激活，慢性炎癥因子介導的低度炎癥狀態(tài)有關，此外幽門螺桿菌可能通過誘導慢性炎癥及影響胰島素的調節(jié)來促進胰島素抵抗。

1.7 其他

1.7.1 瘦素與脂聯(lián)素

肝硬化患者瘦素水平增高，可能與臟肝纖維化有關。瘦素(leptin，LP)是一種由脂肪細胞分泌的蛋白質類激素，胰島素可以增進瘦素的分泌，而瘦素對胰島素的合成與分泌起負反饋作用，減弱胰島素信號傳遞而加重胰島素抵抗[26]。脂聯(lián)素是脂肪細胞分泌的一種內源性生物活性多肽或蛋白質，是一種胰島素增敏激素，可以增加骨骼肌細胞的脂肪酸氧化和葡萄糖汲取，加強胰島素的糖異生作用，抑制肝臟的糖生成，是血糖穩(wěn)態(tài)的重要調節(jié)因子[27]。肝源性糖尿病時脂聯(lián)素水平降低，致使血糖升高。

1.7.2 藥物影響

一些利尿劑如噻嗪類等利尿劑長時間應用，引起胰島細胞功能失調，胰島素分泌減少，并促使糖原分解，抑制葡萄糖的利用。其他藥物如糖皮質激素、降壓藥、避孕藥、酒精也可影響葡萄糖代謝，同時酒精可引起慢性胰腺損傷和胰島β細胞損傷，加速糖代謝紊亂，從而導致胰島素抵抗，誘發(fā)肝源性糖尿病的發(fā)生。

1.7.3 營養(yǎng)因素

營養(yǎng)缺乏可造成胰島β細胞變性，另外缺鉀、缺鋅時還可導致胰島細胞功能失調而使糖耐量減弱，同時缺鋅可使機體對葡萄糖的利用有影響[28]。

2 臨床特點

(1)大部分肝源性糖尿病患者無典型的糖尿病“三多一少”癥狀，多表現為慢性肝病的臨床的臨床表現，如腹脹、乏力、納差、黃疸、肝掌、蜘蛛痣等，糖尿病的慢性及急性并發(fā)癥少見，易漏診；(2)肝源性糖尿病多出現在中老年男性，可能與男性慢性肝病患者多見有關；(3)慢性肝病可于肝源性糖尿病之前發(fā)生，也可與肝源性糖尿病同步發(fā)生，且其損害程度與肝源性糖尿病的發(fā)生、嚴重程度呈正相關；(4)空腹血糖大多正?；蛘咻p度增高，以餐后血糖升高為主，可有尿糖現象出現；(5)高胰島素血癥較單純的2型糖尿病明顯，但C肽水平可大致正常或下降[29]；(6)要同時治療肝病和糖尿病兩個方面，有相當一部分患者給予積極治療肝病和飲食控制后，血糖多可恢復正常，藥物治療首選胰島素[30]；(7)肝源性糖尿病的預后與基礎肝病明顯相關。

3 診斷標準

(1)糖尿病發(fā)病前有明確的肝病史；(2)無糖尿病的既往史及家族史，通常無糖尿病的典型癥狀，很少發(fā)生糖尿病的急慢性并發(fā)癥；(3)有明確的肝功能損害及肝功能障礙的臨床表現、血生化檢查指標或影響及組織學證據；(4)胰島素釋放試驗，空腹血漿胰島素水平偏高，餐后胰島素反應延遲或反應不良，血清C肽釋放試驗通常正常或有輕度下降，其與胰島素比值明顯降低[31]；(5)肝功能的變化與血糖及糖耐量的變化密切相關；(6)排除噻嗪類利尿劑、糖皮質激素、降壓藥、避孕藥等藥物引起的糖代謝異常；(7)排除原發(fā)性糖尿病、腎上腺、甲狀腺、胰腺、垂體、腎等疾病所致的繼發(fā)性糖尿??；(8)符合美國糖尿病協(xié)會(ADA) 的糖尿病診 斷標準: 空腹血糖≥7.0 mmol /L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol /L。

4 治 療

目前對于肝源性糖尿病診治尚無明確的指南，積極治療肝臟原發(fā)疾病為主，同時兼顧血糖控制。包括以下幾方面。

4.1 生活方式干預

多數肝硬化患者存在營養(yǎng)不良，高糖飲食可加重肝源性糖尿病病情，所以應避免高糖飲食，選擇碳水化合物含量高、低脂肪、高蛋白、豐富纖維素及維生素飲食，同時適當補充微量元素及支鏈氨基酸等[32]。病情較輕的肝源性糖尿病患者適當的體育鍛煉可以降低血糖，改善胰島素抵抗。

4.2 保肝治療

肝源性糖尿病是肝實質損害，誘發(fā)的糖代謝紊亂，所以積極合理治療肝臟疾病，給予保肝對癥治療，病毒性肝炎患者積極抗病毒治療，修復受損的肝細胞，改善肝臟功能，糖尿病也會隨之好轉[33]。

4.3 降糖治療

肝源性糖尿病大多繼發(fā)于慢性肝病，一些糖尿病常用的口服降糖藥，如二甲雙胍因其易導致乳酸酸中毒的不良反應，阿卡波糖具有升高血漿氨而誘發(fā)肝性腦病的風險，還有一些降糖藥物可刺激胰島細胞分泌胰島素從而加重胰島素胰島素抵抗，故不主張口服降糖藥[34]。肝源性糖尿病即使高胰島素血癥明顯，但臨床上使用胰島素仍有效，主張盡早使用。一方面，可以有效降低血糖，胰島素抵抗得到改善；另一方面，對于肝臟細胞的修復作用和肝臟功能的恢復有意義。應用胰島素治療肝源性糖尿病與普通糖尿病有所區(qū)別，由于前者肝功能損害較重，降解胰島素的作用時間較長，應特別警惕低血糖的發(fā)生，優(yōu)先選擇短效胰島素，由小劑量開始，使用過程密切監(jiān)測血糖變化[35]。

4.4 其他

對于胰腺移植、胰島細胞移植、肝胰聯(lián)合移植治療肝源性糖尿病，但供體缺乏及移植后的免疫排斥等相關問題[36]，相關臨床研究較少。肝細胞治療糖尿病作為一項新技術取得了一些成果，這種方法是否適合肝源性糖尿病仍有待研究。

5 早期診斷及治療的研究前景與展望

肝源性糖尿病繼發(fā)于各種類型的慢性肝病，發(fā)病人群以中老年男性居多。與單純2型糖尿病相比，大多表現為腹脹、惡心、乏力等慢性肝病的表現，而典型糖尿病的“三多一少”癥狀不常見，容易被漏診，如何對該病作出早期且正確的診斷將是臨床醫(yī)生需要格外關注的問題，建議對于慢性肝病患者應注意定期監(jiān)測空腹血糖及餐后血糖、空腹胰島素水平等指標。目前研究表明肝源性糖尿病的治療應在積極保肝的基礎上，優(yōu)選短效胰島素，對于最新進展包括胰腺移植、肝移植等仍需進行大量的臨床研究及觀察證實，而如何在慢性肝病的基礎上降低肝源性糖尿病的發(fā)生率及進行有效干預也將是臨床醫(yī)生面臨的重要問題。