SCIENCE：腎上腺能神經(jīng)可以“開啟”前列腺癌血管-代謝的“開關(guān)”

吳開杰 介評

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

在機體發(fā)育過程中，神經(jīng)與血管密切相關(guān)，并可以促進血管結(jié)構(gòu)的形成。越來越多研究發(fā)現(xiàn)，新生神經(jīng)纖維可以調(diào)控腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，交感神經(jīng)纖維釋放的腎上腺能信號通過作用于表達在腫瘤微環(huán)境中的β-腎上腺能受體(β-adrenergic receptors，βAdRs)而發(fā)揮作用。近期發(fā)表于2017年SCIENCE雜志上的題為 “Adrenergic nerves activate an angio-metabolic switch in prostate cancer”一文 [ZAHALKA AH，ARNAL-ESTAPéA，MARYANOVICH M,et al.Science，2017，358(6361):321-326.doi:10.1126/science.aah5072.]發(fā)現(xiàn)腎上腺能神經(jīng)可以通過影響血管內(nèi)皮細胞代謝，調(diào)控前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展，為以后前列腺癌的治療提供了嶄新的靶點。

首先，該研究在βAdR基因敲除小鼠上成功建立了PC-3前列腺癌原位移植瘤模型，利用活體生物發(fā)光成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中βAdR的缺失可以抑制PC-3移植瘤的生長。同時，利用CD31染色免疫熒光技術(shù)發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，βAdR基因敲除小鼠的PC-3移植瘤血管密度明顯減少，這些結(jié)果均提示腫瘤微環(huán)境中的腎上腺能信號可能參與調(diào)控前列腺癌的血管形成。

其次，該研究使用Hi-Myc自發(fā)性前列腺癌小鼠模型，用過表達MYC基因引起低級別前列腺上皮內(nèi)瘤變(low-grade prostatic intraepithelial neoplasia，LPIN)向高級別前列腺上皮內(nèi)瘤變(high-grade prostatic intraepithelial neoplasia，HPIN)演進，發(fā)現(xiàn)在HPIN中β-腎上腺能神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素明顯升高，而其他的兒茶酚胺類并沒有改變。同時發(fā)現(xiàn)，編碼βAdR表達的Adrb2基因在內(nèi)皮細胞中表達最高。分別敲減骨髓細胞、血管外周細胞以及內(nèi)皮細胞中的Adrb2基因發(fā)現(xiàn)，只有內(nèi)皮細胞中Adrb2的敲低可以抑制腫瘤從LPIN到HPIN的進展。由此可見，血管內(nèi)皮細胞是腫瘤微環(huán)境中腎上腺能神經(jīng)的主要靶點。

由于血管內(nèi)皮細胞主要依賴于有氧糖酵解來參與血管形成。在機制上，本文發(fā)現(xiàn)Adrb2的缺失可以增強內(nèi)皮細胞的氧化代謝，從而抑制血管生成。在此基礎(chǔ)上，進一步敲減編碼細胞色素IV氧化酶組裝因子的Cox10基因可以阻止因Adrb2缺失而引起的內(nèi)皮細胞代謝的改變，從而逆轉(zhuǎn)前列腺癌血管生成和惡性進展。

點評：目前對前列腺癌發(fā)生、發(fā)展的機制尚未完全闡明，且臨床上針對前列腺癌的靶向治療(例如針對AR)尚過于單一。本研究首次揭示了前列腺癌微環(huán)境中神經(jīng)信號和血管形成的關(guān)系，進一步揭示了前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展嶄新的內(nèi)在分子機制，為開發(fā)前列腺癌新的靶向治療提供了思路。