PAHSA在糖尿病發(fā)病機制中的研究進展

趙永婷 王麗宏 車慧 梁梅花 傅雪蓮

超體質(zhì)量和肥胖人群比例在全球范圍內(nèi)升高，這在很大程度上導致2型糖尿病(T2DM)和代謝性疾病流行；也導致兒童和青少年早期發(fā)生心血管和免疫相關(guān)性并發(fā)癥的風險升高[1-4]。因此，我們需要更有效和持久的預防和治療措施。T2DM的主要發(fā)病原因是外周組織的胰島素抵抗和胰島素分泌異常[5]。研究表明，肌肉中胰島素抵抗表現(xiàn)為胰島素刺激下葡萄糖轉(zhuǎn)運減少[6]。盡管學者們對T2DM的病原學過程有了一定的認識，但缺乏對胰島素抵抗和胰島β細胞功能異常的分子和細胞機制的認識，這限制了我們探索該類疾病更有效和安全的治療方案。研究顯示脂肪酸的升高導致胰島素抵抗[7]。而Roberts等(2009年)與Herman等(2012年)的研究顯示脂肪組織中增多的脂質(zhì)新生反應與嚙齒類和人類胰島素敏感性增高有關(guān)。Cao等(2008年)的研究表明脂肪組織可能產(chǎn)生對胰島素敏感性和胰島素分泌有益處的脂類。而Oh等(2012年)發(fā)現(xiàn)有些脂類也會產(chǎn)生有害的代謝反應。最新研究表明羥基脂肪酸酯(FAHFA)在糖尿病發(fā)病機制中起重要作用[8]。而羥基硬脂酸棕櫚酸酯(PAHSA)是FAHFA家族中的重要成員。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PAHSA與胰島素敏感性呈高度相關(guān)性[8]。此外，PAHSA在代謝方面也起多種作用[8-9]。

一、PAHFA簡介

n-3脂肪酸是由植物細胞產(chǎn)生的必需的多元不飽和脂肪酸。浮游植物是海生食物鏈中n-3多元不飽和脂肪酸的主要來源。哺乳類不能合成n-3脂肪酸，但可以轉(zhuǎn)化食物中的n-3脂肪酸(如亞麻油酸、α-亞麻油酸)變成內(nèi)生性的n-3脂肪酸(如二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸)。與n-3脂肪酸不同，PAHSA在人類和其他哺乳動物中是內(nèi)源性合成的[8]。已知的PAHSA前體是脂肪酸和羥基脂肪酸。PAHSA內(nèi)源性合成的證據(jù)來源于將合成的前體9-羥基十七酸喂養(yǎng)鼠導致其體內(nèi)產(chǎn)生FAHFA9-棕櫚酸羥基十七酸，而在未喂養(yǎng)的鼠類中沒有發(fā)現(xiàn)9-羥基十七酸和9-棕櫚酸羥基十七酸。這表明機體內(nèi)存在將羥基脂肪酸轉(zhuǎn)化為FAHFA的生物化學途徑，細胞和組織水解物中的酶學活動通過棕櫚酰-CoA和羥基硬脂酸的反應產(chǎn)生PAHSA，Hunt等(2012年)發(fā)現(xiàn)這一過程將一種脂肪酸(脂肪酰)轉(zhuǎn)化為一種羥基脂肪酸，所以這種酶很可能是脂肪?；D(zhuǎn)移酶家族中的一員。

二、PAHSA獨特的調(diào)控方式

PAHSA水平由生理和病理生理變化調(diào)控，如禁食、再喂養(yǎng)、胰島素抵抗、肥胖等[8]。當禁食時皮下、性腺外脂肪組織中PAHSA水平增加，而當再喂養(yǎng)時又迅速恢復到正常。與此相反，當禁食時棕色脂肪組織、肝臟中的PAHSA水平無變化，而禁食時PAHSA同分異構(gòu)體相應減少[8]。因此，PAHSA水平的調(diào)控是組織特異性的。

Yore等[8]的研究表明葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4的鼠類(AG4OX)血清和所有脂肪中PAHSA水平均升高，而在肝臟中PAHSA同分異構(gòu)體水平降低。這也證明了PAHSA同分異構(gòu)體的調(diào)控是組織特異性的。此外，PAHSA同分異構(gòu)體在肥胖鼠中的調(diào)控是不同的，在高脂飲食鼠類中皮下脂肪組織(5-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-PAHSA)和肝臟(9-、12-、13-PAHSA)的所有PAHSA同分異構(gòu)體均減少。同樣地，在棕色脂肪組織中除10-PAHSA以外的所有PAHSA同分異構(gòu)體均減少。與此相反，在性腺外脂肪組織中，7-、8-、9-、10-PAHSA同分異構(gòu)體水平均升高，而5-PAHSA水平降低。在高脂飲食喂養(yǎng)鼠類血清中，5-、12-、13-PAHSA同分異構(gòu)體水平均升高，而9-、10-、11-PAHSA同分異構(gòu)體均無升高。上述研究結(jié)果表明，也許不止一個脂肪庫或組織與血清PAHSA有關(guān)。因此，PAHSA在不同組織中的調(diào)控不同，說明了其具有組織特異性功能及對生物合成、降解、攝取和釋放具有調(diào)控作用。

胰島素抵抗人群血清中除9-PAHSA以外所有PAHSA同分異構(gòu)體水平均降低。研究者通過高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)發(fā)現(xiàn)人類血清PAHSA水平與胰島素敏感性顯著相關(guān)。在胰島素抵抗人群性腺外脂肪組織中5-、9-、10-、12-、13-PAHSA水平降低，而性腺外脂肪組織中總PAHSA、5-和9-PAHSA同分異構(gòu)體水平與胰島素敏感性有關(guān)[8]。血清PAHSA同分異構(gòu)體水平與血清脂肪酸和甘油三酯水平不相關(guān)。在胰島素抵抗人群中PAHSA的調(diào)控與飲食相關(guān)的鼠類肥胖相似，說明在鼠類和人類之間肥胖和胰島素抵抗對PAHSA的調(diào)控是相同的[8]。

三、PAHSA的信號脂質(zhì)功能與運輸作用

1.PAHSA是信號脂質(zhì)

鼠類和人類血清中的PAHSA濃度與信號脂類相似，這些信號脂類為前列腺素、前列環(huán)素和類固醇。信號脂質(zhì)作為信使與蛋白受體結(jié)合發(fā)揮作用。信號脂質(zhì)需要重新合成，并且直到釋放前才能被貯存在囊泡中[9]。此外，信號脂質(zhì)有不同的生物學作用，例如，前列腺素是通過環(huán)氧酶或脂肪氧合酶途徑合成的，具有激素樣作用如血管舒張、血液凝固、炎癥等。類固醇(如性激素、糖皮質(zhì)激素)也是具有重要生物學作用的信號脂類，Mattsson等(2007年)發(fā)現(xiàn)其在血清和組織中的濃度與PAHSA相似，PAHSA是一種信號脂類，其對代謝、炎癥及其它生理功能均起作用。

2.GPR120調(diào)節(jié)PAHSA對葡萄糖的運輸作用

GPR120是腸內(nèi)的一種長鏈脂肪酸受體，可以在腸、脂肪組織、胰腺(delta細胞)、免疫細胞(巨噬細胞和樹突狀細胞)中表達，在全身代謝和炎癥方面起多種調(diào)控作用。PAHSA連接并激活GPR120[8]。PAHSA以GPR120依賴性方式增加葡萄糖運輸并維持肥胖鼠類的葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)。GPR120在高脂飲食的鼠類脂肪細胞中的表達增加。敲除3T3-L1細胞的GPR120會削弱PAHSA對胰島素刺激葡萄糖運輸?shù)脑鰪娮饔眉捌咸烟寝D(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)的移位。因此，GPR120基因缺陷和功能不全均會使鼠類和人類肥胖。n-3脂肪酸同樣是GPR120依賴性的，因此，其與PAHSA的一些作用可能是由相同受體調(diào)控的，但作用機制不同。此外，n-3脂肪酸可作用于過氧化酶體增生物激活受體γ[10]。

四、PAHSA調(diào)控糖尿病的作用機制

1.PAHSA 提高葡萄糖耐受性和胰島素敏感性

單獨口服PAHSA可以提高胰島素抵抗鼠類的葡萄糖耐受性[8]?？赡苁怯捎谠谘撬娇焖偕邥rPAHSA可以刺激胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和胰島素的釋放，GLP-1能改善胰島素抵抗。研究表明，長期應用5-和9-PAHSA可以提高鼠類胰島素敏感性及葡萄糖耐受性，這與PAHSA對胰島素刺激性葡萄糖運輸?shù)脑鰪娮饔煤虶LUT4移位及其減少脂肪組織炎癥反應有關(guān)[8]。在高血糖狀態(tài)時，PAHSA可以提高體外人體胰島的胰島素釋放。PAHSA以劑量依賴方式通過體外腸道內(nèi)分泌細胞刺激GLP-1分泌，因此，PAHSA直接增加胰島素和GLP-1分泌[8,11]。PAHSA對葡萄糖刺激胰島素分泌的促進可對胰島產(chǎn)生直接作用，也可通過腸道GLP-1的分泌起間接作用。除了PAHSA依賴性的GLP-1分泌，GPR40對GLP-1和腸抑胃肽的釋放也起一定作用。因此，腸道細胞中PAHSA對GLP-1的刺激作用可能是GPR40 或GPR120依賴性的。PAHSA也以葡萄糖依賴方式直接刺激胰島中胰島素分泌。由于PAHSA對β細胞的特殊作用，而GPR40 與葡萄糖刺激性胰島素分泌有關(guān)，因此GPR40可能調(diào)節(jié)PAHSA對胰島素的分泌作用。此外， PAHSA可能通過GPR120的活化來影響胰島素分泌，因為GPR120可通過β細胞抑制生長激素抑制素分泌從而間接刺激β細胞分泌胰島素[12]。

2.PAHSA的抗炎作用

炎癥反應包括固有免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)的活化。其是由脂肪組織膨脹、脂肪因子活化、脂解作用增強、細胞死亡、組織缺氧觸發(fā)的，通過巨噬細胞和樹突狀細胞的激活來識別危險信號[12-18]。脂肪酸及其代謝產(chǎn)物可以通過活化Toll樣受體(TLRs)引發(fā)炎癥反應[19]。這個過程激活下游信號通路及核因子通路，從而導致炎癥介質(zhì)(TNF、IL-1β、IL-6)的合成和分泌以及胰島素信號的削弱[20]。通過脂肪酸活化的TLRs導致神經(jīng)酰胺水平下調(diào)，而神經(jīng)酰胺與胰島素抵抗有關(guān)。神經(jīng)酰胺能激活炎性小體，產(chǎn)生IL-1β，從而使脂肪組織保持炎癥反應狀態(tài)。

慢性炎癥是肥胖相關(guān)性胰島素抵抗的重要組成部分[12]。用9-PAHSA喂養(yǎng)肥胖鼠可以改善脂肪組織炎癥，其主要是通過減少促炎細胞因子TNF和IL-1β陽性的巨噬細胞水平發(fā)揮此作用，這提示PAHSA的胰島素敏感性作用可能歸因于其抗炎特性。然而，并非所有的PAHSA均有抗炎作用，5-PAHSA不影響脂多糖介導的巨噬細胞或樹突狀細胞的活化，因此不具有上述作用[12]。這說明不同的同分異構(gòu)體作用不同，這種作用是組織和細胞特異性的，可能與受體不同有關(guān)[12-15，20]。但目前研究者們對調(diào)控PAHSA抗炎作用的受體了解不多。

五、展 望

盡管臨床上有許多治療糖尿病的藥物，但仍需要尋找更安全、更有效的胰島素增敏劑。PAHSA不僅是胰島素增敏劑，也是胰島素促分泌素，具有抗炎作用。而且，在具有胰島素抵抗的前驅(qū)糖尿病人群中PAHSA水平下降，這提示PAHSA可能與T2DM的病因?qū)W有關(guān)。維持PAHSA正常水平有益于控制血糖。因此，增加PAHSA內(nèi)源性合成或減少其降解的藥物在未來可能具有很大前景，應進一步研究其相關(guān)機制，爭取研發(fā)出PAHSA相關(guān)的新型的糖尿病藥物。

[1] Lifshitz F, Lifshitz JZ. Globesity: the root causes of the obesity epidemic in the USA and now worldwide. Pediatric Endocrinology Reviews Per, 2014, 12(1):17-34.

[2] Brown CL, Halvorson EE, Cohen GM, Lazorick S, Skelton JA. Addressing childhood obesity: opportunities for prevention. Pediatr Clin North Am, 2015, 62(5):1241-1261.

[3] Versini M, Jeandel PY, Rosenthal E, Shoenfeld Y. Obesity in autoimmune diseases: not a passive bystander. Autoimmun Rev, 2014, 13(9):981-1000.

[4] Procaccini C, Carbone F, Galgani M, La Rocca C, De Rosa V, Cassano S, Matarese G. Obesity and susceptibility to autoimmune diseases. Expert Rev Clin Immunol, 2011, 7(3):287-294.

[5] Samuel VT, Shulman GI. The pathogenesis of insulin resistance: integrating signaling pathways and substrate flux. J Clin Invest, 2016, 126(1):12.

[6] 邱靖雅, 傅曉英, 趙紅莉. 異位脂肪與胰島素抵抗. 新醫(yī)學, 2013, 44(2):79-81.

[7] Hill AA, Reid Bolus W, Hasty AH. A decade of progress in adipose tissue macrophage biology. Immunol Rev, 2014, 262(1):134-152.

[8] Yore MM, Syed I, Moraes-Vieira PM, Zhang T, Herman MA, Homan EA, Patel RT, Lee J, Chen S, Peroni OD, Dhaneshwar AS,Hammarstedt A, Smith U, Mc Graw TE, Saghatelian A, Kahn BB. Discovery of a class of endogenous mammalian lipids with anti-diabetic and anti-inflammatory effects. Cell, 2014, 159(2):318-332.

[9] Serhan CN, Chiang N, Dalli J, Levy BD.Lipid mediators in the resolution of inflammation. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2014, 7(2):a016311.

[10] Martínez-Fernández L, Laiglesia LM, Huerta AE, Martínez JA, Moreno-Aliaga MJ. Omega-3 fatty acids and adipose tissue function in obesity and metabolic syndrome. Prostaglandins Other Lipid Mediat, 2015, 121(Pt A):24-41.

[11] Stone VM, Dhayal S, Brocklehurst KJ, Lenaghan C, S?rhede Winzell M, Hammar M, Xu X, Smith DM, Morgan NG. GPR120 (FFAR4) is preferentially expressed in pancreatic delta cells and regulates somatostatin secretion from murine islets of Langerhans. Diabetologia, 2014, 57(6):1182-1191.

[12] Ferrante AW Jr. The immune cells in adipose tissue. Diabetes Obes Metab, 2013, 15(s3):34-38.

[13] Castoldi A, Naffah de Souza C, Cmara NO, Moraes-Vieira PM. The macrophage switch in obesity development. Front Immunol, 2016, 6(6):637.

[14] Moraes-Vieira PM, Yore MM, Dwyer PM, Syed I, Aryal P, Kahn BB. RBP4 activates antigen-presenting cells leading to adipose tissue inflammation and systemic insulin resistance. Cell Metab, 2014, 19(3):512-526.

[15] Moraes-Vieira PM, Bassi EJ, Larocca RA, Castoldi A, Burghos M, Lepique AP, Quintana FJ, Araujo RC, Basso AS, Strom TB, Cmara NO. Leptin deficiency modulates allograft survival by favoring a Th2 and a regulatory immune profile[corrected]. Am J Transplant, 2013, 13(1):36-44.

[16] Andrade-Oliveira V, Cmara NO, Moraes-Vieira PM. Adipokines as drug targets in diabetes and underlying disturbances. J Diabetes Res, 2015, 2015:11.

[17] Odegaard JI, Chawla A. Pleiotropic actions of insulin resistance and inflammation in metabolic homeostasis. Science, 2013, 339(6116):172-177.

[18] Moraes-Vieira PM, Castoldi A, Aryal P, Wellenstein K, Peroni OD, Kahn BB. Antigen presentation and T-cell activation are critical for RBP4-induced insulin resistance. Diabetes, 2016, 65(5):1317.

[19] Rocha DM, Caldas AP, Oliveira LL, Bressan J, Hermsdorff HH. Saturated fatty acids trigger TLR4-mediated inflammatory response. Atherosclerosis, 2016, 244:211.

[20] Prajapati B, Jena PK, Rajput P, Purandhar K, Seshadri S. Understanding and modulating the Toll like Receptors (TLRs) and NOD like Receptors (NLRs) cross talk in type 2 diabetes. Curr Diabetes Rev, 2014, 10(3):190-200.