Glymphatic系統(tǒng)與認(rèn)知障礙相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

周 茜，李 浩

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 廣西 桂林 541001)

淋巴系統(tǒng)是機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)的重要組成部分之一，具有調(diào)節(jié)組織壓力、免疫監(jiān)視、維持細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境穩(wěn)定等功能，并且越來越多證據(jù)表明淋巴系統(tǒng)對不同炎性反應(yīng)疾病、淋巴水腫、腫瘤轉(zhuǎn)移等疾病有重要影響。大腦作為機(jī)體中代謝最為活躍的器官之一，持續(xù)清除多余的液體及代謝廢物對于維持大腦正常生理功能和疾病的預(yù)防至關(guān)重要，這就需要淋巴循環(huán)系統(tǒng)的支持。既往認(rèn)為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中并沒有由內(nèi)皮細(xì)胞組成的淋巴管，故對于淋巴循環(huán)系統(tǒng)是否存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)一直存有爭議。近年來，腦膜淋巴管的發(fā)現(xiàn)意味著中樞淋巴系統(tǒng)的確立[1]。中樞淋巴系統(tǒng)主要由靜脈竇相關(guān)淋巴管(sinus-associated lymphatic vessels)和glymphatic系統(tǒng)組成[1- 3]。其中g(shù)lymphatic系統(tǒng)作為中樞淋巴系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，在阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)和卒中后癡呆(post-stroke dementia,PSD)等認(rèn)知障礙相關(guān)疾病有重要影響。本文就glymphatic系統(tǒng)與認(rèn)知障礙相關(guān)疾病的研究進(jìn)展綜述如下。

1 Glymphatic系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)

Glymphatic系統(tǒng)主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突圍繞大腦動、靜脈形成的血管周圍間隙(paravascular space或perivascular space, PVS)所構(gòu)成，在腦脊液(cerebral spinal fluid, CSF)和腦間質(zhì)液(interstitial fluid, ISF)之間的引流與物質(zhì)交換過程中發(fā)揮作用。蛛網(wǎng)膜下腔中的CSF通過軟腦膜動脈的PVS進(jìn)入到腦實質(zhì)穿支動脈的PVS，再通過星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上的水通道蛋白4(aquaporin- 4, AQP- 4), CSF與ISF在腦實質(zhì)中匯合形成混合液，隨后進(jìn)入腦實質(zhì)穿支靜脈的PVS，再通過軟腦膜靜脈的PVS，最后通過上矢狀竇進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)[3]。

2 Glymphatic系統(tǒng)的功能

注射到腦內(nèi)的示蹤劑經(jīng)過glymphatic系統(tǒng)從ISF流動到CSF，再進(jìn)一步轉(zhuǎn)移到頸部淋巴結(jié)流入血液中[2,4]，表明腦細(xì)胞外溶質(zhì)可以通過glymphatic系統(tǒng)清除出腦。注射到小鼠腦內(nèi)的β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)可通過glymphatic系統(tǒng)被快速清除[2]。老年小鼠glymphatic系統(tǒng)清除能力下降，Aβ清除率隨之下降[5]。通過增強(qiáng)的MRI觀察到glymphatic系統(tǒng)可清除注射到小鼠腦內(nèi)的tau蛋白[6]。所以，glymphatic系統(tǒng)參與神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物(如Aβ、tau蛋白)的清除，對于維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和大腦正常功能有重要意義。

3 影響glymphatic系統(tǒng)的因素

3.1 APQ- 4

星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上有大量表達(dá)并呈高度極化狀態(tài)的AQP- 4，它是glymphatic系統(tǒng)與腦實質(zhì)之間的屏障，對調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞、CSF和血管之間液體流動發(fā)揮至關(guān)重要的作用[7]。AQP- 4可介導(dǎo)glymphatic系統(tǒng)清除Aβ，其缺失可促進(jìn)Aβ的沉積、減少突觸蛋白和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，加重認(rèn)知障礙[8]。

此外，AQP- 4的極化狀態(tài)也影響著CSF和ISF的物質(zhì)交換效率。高度極化的AQP- 4可使ISF保持低阻力、大流量的輸出狀態(tài)，從而高效清除ISF內(nèi)的溶質(zhì)[2]。老齡、卒中和顱腦損傷等均可以使AQP- 4極化狀態(tài)消失[5,9- 10]，從而影響glymphatic系統(tǒng)。所以，高度極化的AQP- 4控制著CSF與ISF小分子溶質(zhì)的進(jìn)出，是glymphatic系統(tǒng)不可或缺的組成部分。

3.2 腦動脈搏動

在glymphatic系統(tǒng)中，PVS圍繞在腦動脈周圍，CSF或CSF-ISF混合液在PVS內(nèi)流動，腦動脈搏動可促使PVS內(nèi)溶質(zhì)通過混合和擴(kuò)散的形式快速移動，從而完成CSF與ISF的物質(zhì)交換[11]。腦動脈搏動越高，CSF與ISF的物質(zhì)交換效率越高，反之亦然[12]。同時，血管壁彈性或心率可通過影響腦動脈搏動來改變glymphatic系統(tǒng)清除效率[13]。

3.3 睡眠

在glymphatic系統(tǒng)中，ISF與CSF在腦實質(zhì)中匯合。睡眠狀態(tài)下，腦細(xì)胞間隙空間增加約60%以上，ISF與CSF的對流交換明顯增加，從而加快CSF中Aβ的清除，使得睡眠期CSF中Aβ濃度低于清醒期[14]。而睡眠障礙會降低PVS內(nèi)流效率，部分AQP- 4極化消失，ISF流出阻力增加，阻礙glymphatic系統(tǒng)[15]。

3.4 體位

體位可通過血液動力學(xué)的變化影響CSF與ISF的物質(zhì)交換效率，從而影響glymphatic系統(tǒng)。睡眠中對右側(cè)臥位、仰臥位和俯臥位觀察，發(fā)現(xiàn)右側(cè)臥位時CSF與ISF的物質(zhì)交換效率最高，俯臥位最低。其原因可能是右側(cè)臥位時心臟位置較高，促進(jìn)血液抽吸和靜脈回流，增加心臟搏出量，提高腦動脈搏動從而提高CSF與ISF的物質(zhì)交換效率；而俯臥位時，頭相對處于較高位置，CSF沿著頸部血管流出量增加，使得腦內(nèi)CSF減少，導(dǎo)致CSF與ISF的物質(zhì)交換效率降低[16]。

4 Glymphatic系統(tǒng)功能障礙導(dǎo)致認(rèn)知障礙相關(guān)疾病

Glymphatic系統(tǒng)作為快速清除大腦代謝廢物的新渠道，其功能障礙會導(dǎo)致代謝廢物堆積，引發(fā)記憶力、信息處理速度、注意力和執(zhí)行功能等衰退，出現(xiàn)認(rèn)知障礙，目前在以下幾種疾病中已有報道。

4.1 AD

目前，世界上絕大多數(shù)癡呆癥與AD有關(guān)。在AD的眾多病因中，Aβ的生成與清除失衡是導(dǎo)致神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的關(guān)鍵因素。Aβ可激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，使終足上的AQP- 4缺失，阻礙glymphatic系統(tǒng)運行，抑制CSF與ISF物質(zhì)交換，大量Aβ聚集到腦實質(zhì)中[17]。Aβ在皮層沉積形成老年斑，在腦血管及毛細(xì)血管管壁沉積形成淀粉樣腦血管病，而老年斑及淀粉樣血管病又進(jìn)一步破壞glymphatic系統(tǒng)，抑制Aβ的清除，反饋性促進(jìn)Aβ沉積，如此反復(fù)導(dǎo)致惡性循環(huán)。

tau蛋白清除障礙也是AD的病因之一，患者腦中累積大量tau蛋白，破壞神經(jīng)元骨架微管蛋白的穩(wěn)定性，高度磷酸化的tau蛋白聚集形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)，導(dǎo)致樹突重塑、突觸丟失和神經(jīng)變性，加重認(rèn)知障礙[18]。

Glymphatic參與Aβ和tau蛋白的清除[2,5- 6]，其功能障礙可能是AD患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的原因之一?，F(xiàn)已報道ω- 3多不飽和脂肪酸可顯著抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，保持大量AQP- 4呈高度極化的狀態(tài)，促進(jìn)glymphatic系統(tǒng)清除過量的Aβ沉積，降低AD的發(fā)病風(fēng)險[19]。老年小鼠進(jìn)行自主輪轉(zhuǎn)運動后，AQP- 4在星形膠質(zhì)細(xì)胞上重新排列且表達(dá)增高，glymphatic清除能力增強(qiáng)，斑塊沉積減少，神經(jīng)炎性反應(yīng)減輕，小鼠的空間認(rèn)知障礙好轉(zhuǎn)[5]。所以改善glymphatic系統(tǒng)功能有可能作為治療AD的新方法，但仍需進(jìn)一步研究。

4.2 TBI

多項研究表明，TBI后同樣有Aβ的生成與清除失衡以及tau蛋白的異常聚集，提示TBI與AD有潛在聯(lián)系。

TBI后同樣有Aβ與tau蛋白的異常聚集，發(fā)生斑塊沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)形成等多種病理改變，后期有進(jìn)展為多種類型癡呆的可能，如AD或慢性創(chuàng)傷性腦病，并且TBI的次數(shù)、頻率或嚴(yán)重程度的增加會提高隨后發(fā)生AD的風(fēng)險，經(jīng)常、反復(fù)的輕度TBI也會增加慢性創(chuàng)傷性腦病的患病風(fēng)險，故TBI可能是其他神經(jīng)退行性疾病發(fā)生癡呆的高危因素[20- 21]。

Glymphatic系統(tǒng)參與Aβ、tau蛋白的清除[2,5- 6]，而Aβ、tau蛋白過度累積會改變AQP- 4表達(dá)水平和極化狀態(tài)，從而抑制glymphatic系統(tǒng)[6,18]。TBI后PVS結(jié)構(gòu)受到破壞，glymphatic系統(tǒng)清除能力下降，Aβ和tau蛋白過度聚集進(jìn)一步破壞glymphatic系統(tǒng)，反饋性促使Aβ斑塊沉積及神經(jīng)纖維纏結(jié)形成，導(dǎo)致認(rèn)知障礙。所以glymphatic系統(tǒng)是TBI后發(fā)生認(rèn)知障礙的關(guān)鍵因素，改善glymphatic系統(tǒng)功能有可能是防治TBI后癡呆癥治療的新方法，還需要進(jìn)一步研究。

4.3 PSD

PSD是指卒中后發(fā)生的所有癡呆類型，包括血管性癡呆(vascular dementia，VaD)、AD或其他變性性癡呆以及混合型癡呆。缺血性損傷后微血管或微結(jié)構(gòu)組織完整性的破壞可能使Aβ沉積及tau蛋白高度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，提高癡呆的患病風(fēng)險[22- 23]。這表明PSD同樣與tau蛋白含量增加、Aβ沉積有關(guān)。

缺血性卒中破壞PVS結(jié)構(gòu)的完整性，而出血性卒中使得血液成分堵塞在PVS中，二者均可降低CSF與ISF之間的物質(zhì)交換，促進(jìn)Aβ、tau蛋白異常聚集，AQP- 4表達(dá)水平降低且極化狀態(tài)消失，破壞glymphatic系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)炎性反應(yīng)、神經(jīng)退行性變和認(rèn)知障礙[6,9,18,24- 25]。

對蛛網(wǎng)膜下腔出血患者側(cè)腦室注入溶栓劑組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,tPA)可改善PVS通透性，提高CSF與ISF物質(zhì)交換，提高glymphatic系統(tǒng)清除能力，從而減輕神經(jīng)缺損癥狀和神經(jīng)炎性反應(yīng)[25]。提示卒中后改善glymphatic系統(tǒng)有可能是防治PSD的新方法，仍需要進(jìn)一步研究。

5 總結(jié)與展望

Glymphatic系統(tǒng)使得CSF在大腦中更有效的循環(huán)，是大腦高效清除代謝廢物的新途徑，對維持大腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有重要意義。目前發(fā)現(xiàn)glymphatic系統(tǒng)參與了多種認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病的病理過程，改善glymphatic系統(tǒng)功能可能是防治認(rèn)知障礙相關(guān)疾病的新思路。近年來，雖然在多種認(rèn)知障礙相關(guān)疾病中對glymphatic系統(tǒng)的研究不斷取得重大突破，但仍有很多問題亟待解決，隨著對glymphatic系統(tǒng)研究的深入，將進(jìn)一步揭示相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制，為治療認(rèn)知障礙提供更有效的方法。