V腸道菌群失調(diào)在心力衰竭中的作用研究進(jìn)展

郭錦濤 孟慶姝 綜述 范慧敏, 劉中民, 審校

(1.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心外科，上海 200120； 2.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心力衰竭研究所，上海 200120)

人的腸道內(nèi)共生著數(shù)量龐大、種類繁多的微生物，統(tǒng)稱腸道菌群。腸道菌群種類繁多，約有30屬，1 000余種，數(shù)量>1014，是人體細(xì)胞的10多倍，包含330萬條基因，是人類基因的1 000多倍[1]。近年來，腸道菌群在健康和疾病中的作用越來越引起人們的重視,腸道菌群與肥胖、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥等疾病密切相關(guān)，腸道菌群還能通過影響相關(guān)的內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)，調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)，與神經(jīng)系統(tǒng)形成腸道-內(nèi)分泌-神經(jīng)關(guān)聯(lián)軸，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的多種生理功能和病理過程。

心力衰竭(heart failure，HF)是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈和/或射血能力受損而引起的一組綜合征，心排量不能滿足機(jī)體代謝需要，器官、組織血液灌注不足，同時(shí)出現(xiàn)肺循環(huán)和/或體循環(huán)瘀血，臨床表現(xiàn)主要是呼吸困難和無力而致體力活動(dòng)受限和水腫。HF患者血流動(dòng)力學(xué)障礙可導(dǎo)致腸道組織的低灌注和循環(huán)瘀血，影響腸道菌群的形態(tài)、功能、構(gòu)成、分布等，腸道菌群的這些改變稱為菌群失調(diào)，菌群失調(diào)將導(dǎo)致腸道的屏障功能的受損，可使細(xì)菌內(nèi)毒素移位進(jìn)入全身血液循環(huán)，加重HF的炎癥反應(yīng)。富含膽堿和三甲胺的食物在腸道菌群以及肝臟的作用下生成的代謝產(chǎn)物氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide，TMAO)在HF中發(fā)揮重要作用。腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致血清中TMAO水平升高促進(jìn)HF的發(fā)展，HF患者血清中TMAO升高與不良預(yù)后密切相關(guān)[2]。

1 腸道菌群的作用

1.1 腸道菌群與腸道代謝

人類的消化酶不能消化大多數(shù)復(fù)雜的碳水化合物和植物多糖，包括纖維素、木聚糖、抗性淀粉和菊粉等，但腸道菌群可通過糖分解途徑和蛋白發(fā)酵途徑將這些食物中難以消化成分加以利用并產(chǎn)生對(duì)機(jī)體有益的代謝產(chǎn)物。研究表明，腸道菌群的代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)是腸道黏膜的主要能源物質(zhì)，其可改善腸道黏膜內(nèi)微循環(huán)，維護(hù)腸道黏膜的正常功能。同時(shí)，SCFAs也是一種重要的信號(hào)分子，通過免疫反應(yīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制調(diào)節(jié)機(jī)體食物(能量)攝入和代謝，影響脂肪的合成和儲(chǔ)存[3-4]。腸道菌群與腸道代謝功能密切相關(guān)，保證腸道的正常功能。

1.2 腸道菌群與腸道屏障和腸道內(nèi)免疫

腸道菌群可以調(diào)節(jié)腸道黏膜屏障的發(fā)育和功能，有助于免疫組織的成熟和腸道的運(yùn)動(dòng)功能，并防止腸道內(nèi)機(jī)會(huì)致病菌的入侵[5]。在生理情況下，人體腸道內(nèi)容物和腸道之間有一層黏膜屏障，主要由腸道上皮細(xì)胞分泌的黏液和上皮細(xì)胞頂端緊密連接的連接蛋白構(gòu)成，防止腸道上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞直接接觸腸道內(nèi)的細(xì)菌，抑制炎癥和感染的發(fā)生[6-7]。在基因修飾的腸道屏障功能損傷大鼠或高脂飲食致腸道屏障功能損傷大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)革蘭陰性菌脂多糖(LPS)增多，連接蛋白減少，這將導(dǎo)致LPS更易透過損傷的腸道屏障進(jìn)入循環(huán)中，介導(dǎo)細(xì)胞因子增多如白介素-6、腫瘤壞死因子-α和誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)[8]。

2 影響腸道菌群的因素

腸道菌群的組成呈一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過程，人類微生物組織的分析顯示甚至健康的個(gè)體在腸道微生物中也有明顯差異，已經(jīng)證實(shí)個(gè)體腸道菌群與飲食、年齡、抗生素使用、環(huán)境的細(xì)菌組成和宿主遺傳等因素密切相關(guān)[9]。隨著現(xiàn)代基因組測序技術(shù)和生物信息學(xué)工具的發(fā)展，可以利用這些新的技術(shù)和方法探索腸道菌群的變化與多種疾病發(fā)生和發(fā)展的關(guān)系[10]。

3 HF導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)

研究發(fā)現(xiàn)，HF患者心排血量降低和全身充血可導(dǎo)致腸黏膜缺血、水腫，從而導(dǎo)致細(xì)菌移位和內(nèi)毒素進(jìn)入全身血液循環(huán)可以導(dǎo)致HF患者炎癥反應(yīng)增加[11]。免疫反應(yīng)和全身炎癥反應(yīng)在HF的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[12]。HF伴有外周水腫的患者血清檢測發(fā)現(xiàn)炎癥因子水平和LPS較沒有HF的對(duì)照組升高，而升高的炎癥因子和LPS反過來繼續(xù)激活炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)了血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和心肌細(xì)胞損傷，并且白介素-6、腫瘤壞死因子-α等水平升高與心功能不全及不良預(yù)后相關(guān)[13-14]。研究發(fā)現(xiàn)，HF患者和健康的對(duì)照組相比，腸道血流量下降，血清中免疫球蛋白濃度增加，這與腸道黏膜活檢提示的致病菌數(shù)量增加相一致[15];研究還發(fā)現(xiàn)，HF患者的腸道通透性增加、糞便中的細(xì)菌和真菌數(shù)量也增加，這提示對(duì)HF的治療中維護(hù)腸道屏障正常功能可能成為新的靶點(diǎn)[16]。

4 TMAO在HF發(fā)生發(fā)展中的作用

腸道菌群能夠消化腸道中膽堿、卵磷脂、左旋肉堿等膳食營養(yǎng)素，生成三甲胺,三甲胺在肝臟黃素單氧酶3催化下生成TMAO，血漿TMAO水平與膳食、腸道微生物的活性及肝臟黃素氧化酶的活性有關(guān)，TMAO最終通過腎臟排泄，血清中的TMAO水平及其代謝與心血管疾病密切相關(guān)[17]。腸道屏障受損使TMAO更易通過腸道黏膜屏障進(jìn)入血液循環(huán)中，血漿中TMAO促進(jìn)了心血管疾病的發(fā)生發(fā)展,使得TMAO成為心血管疾病的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素[18-20]。研究發(fā)現(xiàn)，TMAO促進(jìn)心血管疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制主要包括， TMAO誘導(dǎo)清道夫細(xì)胞受體的上調(diào)干擾膽固醇代謝；TMAO誘導(dǎo)動(dòng)脈血管泡沫細(xì)胞的形成；TMAO促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子釋放，誘導(dǎo)血小板的黏附和聚集[18]。在橫向主動(dòng)脈弓縮窄模型誘導(dǎo)HF大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)TMAO可促使大鼠心室重構(gòu)、左心泵血功能下降、心肌間質(zhì)細(xì)胞和血管周圍纖維化[21]。在最近的臨床研究中，HF患者血清中TMAO水平較正常對(duì)照組升高，通過5年的病例隨訪研究發(fā)現(xiàn)，HF患者血漿中TMAO水平較對(duì)照組升高，而且這些患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組增加3.4倍[22]。

5 調(diào)整腸道菌群失調(diào)改善HF的研究進(jìn)展

近年的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)與HF的病理生理過程密切相關(guān)。降低腸道代謝水平或者改變腸道菌群構(gòu)成可能降低HF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。腸道環(huán)境最大的暴露因素是膳食，這使得改變膳食結(jié)構(gòu)成為改變腸道菌群構(gòu)成的有效途徑，如堅(jiān)持地中海飲食可以降低心血管疾病發(fā)病率[23]。富含纖維的飲食促進(jìn)有益的腸道微生物生長并抑制機(jī)會(huì)致病菌的生長[24]，膳食纖維在大腸厭氧菌作用下生成SCFAs，是腸道能源物質(zhì)之一,可降低腸道pH值，抑制腸道革蘭陰性菌生長，增加產(chǎn)醋酸菌群數(shù)量，降低血壓，減少心肌肥大和纖維化[25-26]；在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究還證實(shí)SCFAs可以顯著降低收縮壓和舒張壓、心肌纖維化和左心室肥厚[27]。益生菌是活的有益細(xì)菌，可能通過調(diào)節(jié)腸道內(nèi)pH、生成抗菌產(chǎn)物或直接抑制病原菌等作用重建一個(gè)適當(dāng)?shù)哪c道菌群平衡[28]。在冠狀動(dòng)脈結(jié)扎所致心肌梗死和HF的大鼠實(shí)驗(yàn)中，給予益生菌喂養(yǎng)后，大鼠心肌梗死面積減小，并改善心室重構(gòu)、心肌細(xì)胞肥大和代謝[29]。抗生素治療目的在于消除或抑制致病菌，選擇性腸道去污可使進(jìn)展期HF患者單核細(xì)胞CD14的表達(dá)和細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子濃度降低[30]。在心肌梗死大鼠實(shí)驗(yàn)中，廣譜抗生素可使瘦素水平下降，從而減少大鼠心肌梗死面積[31]。HF患者糞便中致病菌群數(shù)量增加，甚至HF越嚴(yán)重，致病菌群數(shù)量增加越明顯[32],糞便菌群移植可以重建腸道菌，調(diào)節(jié)菌群紊亂，因此糞便菌群移植是一種治療心血管疾病的新方法[33]。1,3-二甲基丁醇可以阻斷TMAO生成的關(guān)鍵酶并抑制泡沫細(xì)胞形成和動(dòng)脈粥樣硬化，而TMAO與HF不良預(yù)后密切相關(guān)，因此這種小分子酶阻斷劑可干預(yù)HF進(jìn)展[34-35]。

6 總結(jié)及展望

腸道菌群在人體健康和疾病中發(fā)揮重要作用，腸道菌群失調(diào)可以介導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)和增加致病毒素促進(jìn)疾病的病理過程，而全身慢性炎癥與HF的病理生理過程密切相關(guān)，但腸道菌群影響HF發(fā)展的具體機(jī)制尚不清楚。最近TMAO的研究為腸道菌群與HF的相互作用以及HF的病理生理過程提供了新的靶點(diǎn)。然而，腸道微生物及其代謝物與心血管病的因果關(guān)系，以及具體的作用機(jī)制等需要進(jìn)一步的探索。