前哨淋巴結活檢術在乳腺癌保乳手術治療中的臨床應用與價值

徐　前，倪啟超

（南通大學附屬醫(yī)院普外科，江蘇226001）

乳房疾病多發(fā)生于女性，乳腺癌在女性惡性腫瘤中位列第一，也是危害婦女身心健康的常見疾病[1]。外科手術是治療乳腺癌的主要手段，自經(jīng)典的切除乳房和腋窩淋巴結清掃術出現(xiàn)以來，在很長一段時間，此術式一直是治療乳腺癌的重要方法[2]。當下環(huán)境、壓力的變化，生活方式的改變，婦女對健康的關注，乳腺癌的早期篩查、檢出率的增加，多因素使得乳腺癌的發(fā)病率增高，發(fā)病年齡下移。出于對術后并發(fā)癥及恢復時間的擔憂及對美的追求，許多乳腺癌患者無法接受傳統(tǒng)切除根治術，迫切需要新的且行之有效的手術方法。隨著醫(yī)學技術的發(fā)展，醫(yī)療工作者的不斷探索、創(chuàng)新，保乳手術及前哨淋巴結活檢術已逐漸成為乳腺癌手術治療中的一種常用且療效較好的手術方式。

1　乳腺癌保乳手術的發(fā)展

乳腺癌的Halsted根治術開始于19世紀，20世紀50年代出現(xiàn)乳腺癌擴大根治術，而60年代已經(jīng)逐漸改變?yōu)槿橄侔└牧几涡g[3]，70年代美國學者Fisher提出：乳腺癌一開始就是全身性疾病，原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結的處理方式不會影響患者的生存率。后來全球多項極具代表性的前瞻性隨機對照試驗，對乳腺癌保乳手術與乳房切除術的療效進行比較，證實了保乳手術的安全性、可行性，同時也指出了保乳術后放療成為必須治療。80年代全球各大癌癥中心達成共識，保乳手術聯(lián)合術后放療可以取得與乳房切除手術同樣的療效，無論是復發(fā)生存率還是總生存率差異均無統(tǒng)計學意義。保乳手術成為早期乳腺癌優(yōu)先考慮的手術方式[4-5]。我國在20世紀80年代以后，對保乳手術的方法、適應證、禁忌證等進行了初步探討，并形成初步共識。總體而言，我國的保乳手術比例明顯低于歐美國家，在手術適應證的選擇、保乳手術切緣的檢測、判定，術后效果的評價標準等均與歐美國家存在一定的差異[6]。但隨著我國乳腺癌治療的規(guī)范化教育，醫(yī)師間的團結協(xié)作，乳腺癌知識的普及，保乳手術在乳腺癌手術治療中的比例逐年增加，保乳手術逐漸成為乳腺癌治療的主要手術方式。

2　乳腺癌前哨淋巴結活檢術

由于腋窩淋巴結的轉移情況是乳腺癌獨立的預后因素，腋窩淋巴結的轉移數(shù)目、轉移水平、結外浸潤程度，與乳腺癌預后息息相關。因而腋窩淋巴結的清掃是浸潤性乳腺癌標準手術的一部分，能更明確乳腺癌的分期，從而指導術后的進一步治療。傳統(tǒng)的腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection，ALND）術后容易出現(xiàn)上肢水腫、疼痛及肩關節(jié)活動受限等諸多并發(fā)癥，嚴重影響了患者的生活質量[7]。20世紀90年代，根據(jù)腋窩淋巴結的引流特點，逐漸確定了前哨淋巴結活檢術（sentinellymph node biopsy，SLNB）。世界各地的研究者對SLNB的成功率、準確率、敏感性、陰性預測值、假陰性率等進行了大量研究，結果表明，SLNB具有較高的準確率和低陰性率[8-9]。SLNB可以準確進行腋窩淋巴結分期，對腋窩淋巴結陰性患者，不再行腋窩淋巴結清掃術，不僅可以減少腋窩清掃的術后并發(fā)癥，也是一種創(chuàng)傷小、準確率高的了解腋窩淋巴結分期的方法。

2.1SLN的識別和定位SLN從解剖學角度講是指收納某器官、某區(qū)域組織淋巴液的第一站淋巴結。在乳腺癌中，SLN不僅是引流乳腺原發(fā)腫瘤的第一站淋巴結，也是引流整個乳腺器官的第一站淋巴結[10]。從理論上看，若是前哨淋巴結沒有轉移，則腫瘤轉移到該區(qū)域另外淋巴結的可能性也很小，不必進一步擴大手術范圍。SLN的識別與定位需要用到示蹤劑，目前常用的示蹤劑包括藍染料和核素標記物，有的指南推薦聯(lián)合使用藍染料和核素示蹤劑，因其明顯降低乳腺癌SLNB的假陰性率[11]。其次，選擇何種示蹤劑更多的是根據(jù)醫(yī)師接受的培訓和經(jīng)驗，并不是示蹤劑本身的成功率。示蹤劑：（1）藍染料：常用的包括亞甲藍、專利藍等，亞甲藍安全、價廉,在國內(nèi)普遍使用。國外多采用專利藍和異硫藍，國內(nèi)市場供量較少,且價格昂貴。（2）核素示蹤劑：目前多采用99mTc標記的硫膠體。其優(yōu)點是術前即可在腋窩探測到熱點，可以更準確的發(fā)現(xiàn)前哨淋巴結，同時可以在術前、術中、術后比較切除前哨淋巴結以后的同位素計數(shù)，從而確定前哨淋巴結是否全部取出[12]。但99mTc的半衰期較短，且有些患者擔心放射性輻射的問題，限制了它的可用性。由于前哨淋巴結的引流特性，示蹤劑無論注射在腫瘤周圍的乳腺實質，或是表面的皮內(nèi)或皮下，乳暈區(qū)等部位，效果都類似，但各有特點。目前臨床仍有一種納米碳混懸注射液，注射到腫瘤局部組織后，短時間內(nèi)就被巨噬細胞吞噬，迅速進入引流的毛細淋巴管和相應的引流淋巴結，從而使淋巴結染成黑色，實現(xiàn)了腫瘤區(qū)域引流淋巴結的活體染色。納米碳作為前哨淋巴結示蹤劑，能夠顯示的染色淋巴結多，缺點是能夠使SLN及其周圍淋巴結染色。為降低假陰性，目前使用較多的是染色法加同位素示蹤劑，減少假陰性[13-14]。

2.2SLN活檢的手術方法若使用亞甲藍檢測，術前將大約2mL 1%亞甲藍注射到乳暈區(qū)皮下及腫瘤周圍皮下，局部按摩10min以促進淋巴管對亞甲藍的吸收。腫瘤切除20~30min后，于近腋窩處作3~4cm弧形切口，暴露切口后，尋找藍染的淋巴管或淋巴結，按一定的順序向腋窩部尋找被藍染的淋巴結即為前哨淋巴結。如果使用的是99mTc，需使用探測儀在標記的熱點附近選切口，取出前哨淋巴結。摘出的淋巴結的部位及數(shù)目應準確記錄[15-16]，并送快速冰凍病理。術中冰凍提示前哨淋巴結陰性患者不再清掃腋窩淋巴結，陽性患者需進一步行腋窩淋巴結清掃。若患者前哨淋巴結不顯影，則再切開口探查，將肉眼所見或觸及的腫大淋巴結切除送快速冰凍病理檢查[17]。

2.3SLN術中病理SLNB的最終推廣必須有術中準確確定前哨淋巴結病理情況的技術支持。準確的病理結果決定了進一步的手術方案。國外較早采用的是術后病理的方案，直到2005年，第二屆乳腺癌共識會上，確定前哨淋巴結的術中病理診斷，同時推薦使用印片細胞學（touch imprint cytology，TIC）和冷凍切片（frozen section，F(xiàn)S）做快速病理檢查。各研究機構對術中TIC的敏感度、特異度、準確性均有不同程度的研究，研究發(fā)現(xiàn)，TIC的假陰性率與前哨淋巴結的大小及腫瘤浸潤類型有關，假陽性率與內(nèi)皮或上皮細胞增生活躍，從而形態(tài)上與轉移類似。但其擁有不損耗樣本，操作簡單等優(yōu)點，同時增加取樣面積，多層面印片等能提高準確率，因而應用廣泛。而對于術中FS，目前認為FS對大的轉移灶比對微轉移更為敏感。而其假陰性率可能與腫瘤的微轉移，及術前化療有一定關系。而其最大的缺點就是損耗樣本。因此目前有臨床實踐提出，聯(lián)合應用TIC及FS，從而提高SLN術中檢測的準確率[18]。

由于免疫組化染色法比常規(guī)的病理HE染色，更能有效的發(fā)現(xiàn)微小轉移灶，因此有人提出觀點，如何消除免疫組化耗時較長的缺點，建立一種快速的術中免疫組化方法，從而能更準確快速的檢測出SLN微小轉移灶。已有國外研究出加強聚合體一步染色法（enhanced polymer one-step staining，EPOS），用于術中診斷，其具有快速、簡便、準確等優(yōu)點，同時耗時也較短，大概20分鐘左右。其準確度、敏感度、特異度均高于單獨應用TIC或FS。但其優(yōu)勢更多的體現(xiàn)在微小轉移的檢測中，其假陽性率主要在孤立腫瘤細胞中，可能提高了腋窩淋巴結的分級，造成不必要的腋窩淋巴結清掃[19]。因此，它的使用應盡量由有經(jīng)驗的病理學專家閱片，減少假陽性率。

2.4術中分子診斷在2006年的美國圣安東尼奧乳腺會議上，報道了一種基于RT-PCR的SLN淋巴結快速檢測技術—Breast Lymph Node（BLN）檢測，它通過檢測上皮細胞CK-19和乳球蛋白（MG），檢測閾值確定大于0.2mm的轉移灶。其后進行的國內(nèi)外多家、多中心、前瞻性研究進一步確定了其在敏感度、準確度等方面，明顯優(yōu)于TIC及FS，同時還降低了逐層切片的病理檢測的工作量，又快速簡便、可重復性強，可以作為前哨淋巴結術中乃至術后診斷的首選。而最新的研究又提出了一步核酸擴增（onestep nucleic acid amplification，OSNA），通過反轉錄環(huán)狀介導的DNA擴增技術，檢測CK19的拷貝數(shù)，從而可以更準確的及可重復的評估量化小的轉移量，因而更準確的評價SLN[20-21]。以BLN及OSNA為代表的SLN的術中分子診斷技術，可以檢測更多的組織，并且結果客觀，標準化，重復性好，代表了未來檢測的新方向。鑒于SLN的術中分子檢測在我國尚未獲準臨床應用，目前此項技術的應用仍需不斷探索。

3　討　論

傳統(tǒng)的乳腺癌根治術有許多術后并發(fā)癥，如切口感染，術中、術后出血，皮下積液，皮瓣壞死，肩關節(jié)活動受限，淋巴水腫，疼痛等等。這些并發(fā)癥與手術方式，手術時間，手術者的熟練程度，患者自身的體質情況等多種因素有關。而保乳聯(lián)合前哨淋巴結活檢在手術時間，術中出血量，術后拔管時間，肩關節(jié)功能優(yōu)良率，住院時間等術后并發(fā)癥方面均明顯優(yōu)于傳統(tǒng)手術。采用保留乳房的手術治療，不僅能獲得與乳房根治性手術同樣滿意的療效，且避免了乳房缺失，保持患者身材完好，有效減少了患者的心理負擔，提高了患者生活質量。而SLNB的應用，避免了對淋巴結陰性患者的腋窩清掃，同時避免了因腋窩淋巴結清掃所引起的患肢水腫、功能障礙、肩關節(jié)功能損傷等并發(fā)癥，明顯提高患者的生存質量[22-23]。

保乳手術治療主要針對有保乳意愿且無保乳禁忌證的患者，如臨床Ⅰ期、Ⅱ期的早期乳腺癌，腫瘤最大直徑≤3 cm，Ⅲ期患者（炎性乳腺癌除外）經(jīng)術前化療或內(nèi)分泌治療降期后達到保乳手術標準時也可以慎重考慮，保乳手術適應證較前稍寬，并且以前的禁忌證有的已變?yōu)檫m應證。而前哨淋巴結活檢術與腋窩淋巴結的情況有關，與乳腺原發(fā)腫瘤的類型無關[24]。就目前的研究結果看，前哨淋巴結幾乎均定位于Ⅰ水平，特別是胸大肌外側緣的外側淋巴結，這是對“跳躍轉移”理論的挑戰(zhàn)。其次，25%左右的乳房淋巴液匯流于內(nèi)乳淋巴結，乳房不同位置的癌，也可發(fā)生內(nèi)乳淋巴結轉移，內(nèi)乳淋巴結的狀態(tài)對乳腺癌預后也有很高的價值。因此，進行前哨淋巴結活檢的患者是否應對內(nèi)乳淋巴結進行影像學或活檢評價，仍需進一步證實。

雖然相對于傳統(tǒng)的乳腺癌根治術，保乳聯(lián)合前哨淋巴結活檢術具有較大的優(yōu)勢，但其在我國的應用尚未達到臨床推薦的水平。究其原因，其一，與乳腺癌的知識普及和患者的認知度有關，許多患者對保乳聯(lián)合前哨淋巴結活檢術的臨床效果存在疑慮，寧愿選擇自認為相對“徹底”的手術方式。其二，與患者的經(jīng)濟條件與醫(yī)療條件有關，放療是保留乳房的重要治療，保留乳房的治療以及放療所需的費用較高，多數(shù)患者會將經(jīng)濟作為重要的考慮因素。其三，醫(yī)者的手術水平、醫(yī)療觀念，以及目前的醫(yī)患關系也是保乳及前哨淋巴結活檢術治療的限制因素之一。相信，隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，疾病知識的普及，及腫瘤治療理念的宣傳，醫(yī)患能共同達到以最小的醫(yī)療達到最佳的療效的追求。

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