脂肪因子在心房顫動(dòng)診治中的研究進(jìn)展

陳麗雯 綜述 孫麗杰 崔鳴 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科 衛(wèi)生部心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191)

心房顫動(dòng)(房顫)是最常見的心律失常。房顫的發(fā)生率隨年齡增長(zhǎng)而不斷增加，75歲以上人群可達(dá)10%。然而房顫發(fā)生的機(jī)制尚未完全明確，目前研究認(rèn)為各種原因?qū)е碌男姆恐貥?gòu)、炎癥因子和氧化應(yīng)激以及自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用導(dǎo)致心房基質(zhì)發(fā)生改變，從而引發(fā)了心房解剖學(xué)重構(gòu)以及電重構(gòu)，并且在這一自然病程中進(jìn)行性發(fā)展。

脂肪因子由脂肪組織中的脂肪細(xì)胞合成和分泌，包括脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素，以及新型脂肪因子等，以內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌的方式作用于組織或細(xì)胞[1]，主要對(duì)糖脂代謝、炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答具有重要的調(diào)節(jié)作用，參與胰島素抵抗、肥胖、代謝綜合征，因此在許多心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用[2]。近年來，脂肪因子與房顫的關(guān)系已引起了廣泛關(guān)注，為研究房顫的發(fā)生以及防治關(guān)系提供了新的思路?，F(xiàn)對(duì)脂肪因子與房顫的研究進(jìn)展做一綜述。

1 脂肪因子與房顫發(fā)生的關(guān)系

1.1 炎癥作用

炎癥與房顫之間存在著密切關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)，房顫時(shí)心房肌組織存在炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)[3]，而房顫患者血清炎性因子水平(如高敏C反應(yīng)蛋白、白介素-6)升高，且持續(xù)性房顫患者炎性因子水平明顯高于陣發(fā)性房顫患者[4]。提示炎癥反應(yīng)參與了房顫的發(fā)生及維持。

有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，不同的脂肪因子通過炎癥作用參與房顫的發(fā)生。脂聯(lián)素是在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中研究較多的脂肪因子，它是脂肪細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，可通過抑制腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)白介素-10、白介素-1等抗炎因子發(fā)揮抗炎作用[5]。日本的Kitamura等[6]在兔心力衰竭模型中研究發(fā)現(xiàn)，二十碳五烯酸可增加心房及心房周圍脂肪組織中的脂聯(lián)素水平，降低腫瘤壞死因子，從而減少房顫的發(fā)生，推測(cè)脂聯(lián)素可通過其抗炎作用保護(hù)心房肌組織，延緩心房重構(gòu)，從而減少房顫的發(fā)生。

炎癥患者抵抗素水平與炎癥因子水平相關(guān)[7]，細(xì)胞水平也有研究證實(shí)抵抗素可激活促炎細(xì)胞因子而產(chǎn)生促炎作用[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者的血漿抵抗素水平明顯高于非房顫患者[9-10]，而抵抗素水平與超敏C反應(yīng)蛋白相關(guān)，經(jīng)C反應(yīng)蛋白調(diào)整后，陣發(fā)性房顫患者與血漿抵抗素之間的相關(guān)性減弱[9]。Ermakov等[11]對(duì)絕經(jīng)后女性陣發(fā)性房顫的研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)多因素調(diào)整后血清抵抗素水平與陣發(fā)性房顫的發(fā)生仍相關(guān)，其相關(guān)性僅受炎癥因子的輕微影響。

1.2 心房重構(gòu)

心房重構(gòu)包括早期以電生理及離子通道特征發(fā)生變化的電重構(gòu)，以及晚期的心房組織纖維化、細(xì)胞凋亡等組織結(jié)構(gòu)改變的結(jié)構(gòu)重構(gòu)[12]，是房顫發(fā)生和維持的必要條件。房顫時(shí)炎癥及氧化應(yīng)激作用的過程促使心房重構(gòu)的發(fā)生[13]，并與左心房增大呈正相關(guān)。

脂聯(lián)素與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)相關(guān)。韓國(guó)的Shin等[14]研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者脂聯(lián)素與心外膜的脂肪組織及房間隔厚度獨(dú)立相關(guān)，且心外膜的脂肪組織及房間隔厚度與左房的體積大小也獨(dú)立相關(guān)。因而推測(cè)脂聯(lián)素與心房重構(gòu)相關(guān)。I型膠原羧基終端肽(carboxy-terminal telopeptide of type I collagen，ICTP)是I型膠原的降解標(biāo)志物，與心房重構(gòu)相關(guān)。Shimano等[15]研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)性房顫患者血漿脂聯(lián)素水平高于陣發(fā)性房顫和對(duì)照組，伴隨血漿ICTP水平的升高，脂聯(lián)素與ICTP在持續(xù)性房顫患者中的相關(guān)性提示脂聯(lián)素參與心房重構(gòu)，進(jìn)而與房顫的發(fā)生及維持有關(guān)；而瘦素則與心房電重構(gòu)相關(guān)，電重構(gòu)主要包括心房有效不應(yīng)期和動(dòng)作電位時(shí)程縮短，其病理生理基礎(chǔ)是心房肌細(xì)胞跨膜離子流的改變。Lin等[16]分離兔左心房肌細(xì)胞，經(jīng)瘦素處理后1 h，研究其動(dòng)作電位和離子電流，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照區(qū)相比，瘦素處理的左房肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)，提示瘦素參與心房的電重構(gòu)從而參與房顫的發(fā)生。

1.3 交感神經(jīng)激活

心房的電生理特性受自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，交感神經(jīng)刺激主要通過增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，增加自律性和觸發(fā)活動(dòng)[17]。國(guó)內(nèi)黃從新團(tuán)隊(duì)通過動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，腎動(dòng)脈交感神經(jīng)射頻導(dǎo)管消融可改善心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，降低房顫的易感性[18-21]。

關(guān)于脂肪因子參與交感神經(jīng)激活的研究和報(bào)道并不多。有研究通過向小鼠脂肪組織中注射瘦素后，發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)活性可增加50%[22]，從而證實(shí)高水平瘦素可使小鼠交感神經(jīng)的活性明顯增強(qiáng)。 Lin等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在異丙腎上腺素(10 nM)的作用下，經(jīng)瘦素處理兔左房肌細(xì)胞中和離子電流，與對(duì)照組(n=24)相比，延遲去極化的發(fā)生率大大降低。瘦素處理的左房肌細(xì)胞顯示較大的鈉電流，以及較小的超快速延遲整流鉀電流和鈉-鈣交換電流，而晚期鈉電流、內(nèi)向整流鉀電流、瞬時(shí)外向電流和L-型鈣電流在兩組中無明顯差異。此外，與對(duì)照組左房肌細(xì)胞相比，瘦素處理的左房肌細(xì)胞表現(xiàn)出較小的細(xì)胞內(nèi)Ca2+瞬態(tài)和肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+含量，且可調(diào)節(jié)左心房電生理活動(dòng)及鈣穩(wěn)態(tài)，減弱腎上腺素誘導(dǎo)的心律失常。

2 脂肪因子與房顫發(fā)展和預(yù)后的關(guān)系

脂肪因子不僅參與房顫的發(fā)生，在房顫的發(fā)展過程中也起到了一定的作用。有研究表明持續(xù)性房顫患者的血漿脂聯(lián)素水平明顯高于陣發(fā)性房顫[15]，血漿脂聯(lián)素水平與持續(xù)性房顫相關(guān)，而與陣發(fā)性房顫無明顯相關(guān)；同樣，陣發(fā)性房顫與持續(xù)性房顫患者的抵抗素水平高于永久性房顫患者[10]，抵抗素水平與陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫相關(guān)[23]。Kourliouros等[24]通過對(duì)心臟術(shù)后的90例患者進(jìn)行評(píng)估，術(shù)后發(fā)生房顫者有36例，其血清中的白介素-6、脂聯(lián)素及心外膜的白介素-6與房顫的發(fā)生無關(guān)，而發(fā)生房顫組心外膜脂聯(lián)素水平明顯低于竇性心律組，推測(cè)心外膜的脂聯(lián)素對(duì)心臟術(shù)后患者房顫的發(fā)生具有保護(hù)作用。

目前，越來越多的房顫患者接受射頻導(dǎo)管消融術(shù)轉(zhuǎn)復(fù)竇律的治療，但仍然存在著較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。如何預(yù)測(cè)房顫患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯得尤為重要。房顫患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)與諸多危險(xiǎn)因素相關(guān)。研究表明,超重、血脂異常和代謝綜合征是房顫患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[25]，而在代謝綜合征中起重要作用的脂肪因子，與房顫患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

3 新型脂肪因子與房顫

新型脂肪因子是脂肪細(xì)胞分泌出來的另外一類具有活性的內(nèi)分泌細(xì)胞因子,包括網(wǎng)膜素、內(nèi)臟脂肪素、趨化素等。參與機(jī)體能量代謝平衡與心血管功能的調(diào)節(jié)。隨著人們對(duì)脂肪因子與房顫之間關(guān)系的逐漸認(rèn)識(shí)，新型脂肪因子與房顫之間的研究不斷涌現(xiàn)。

網(wǎng)膜素具有抗炎、增加胰島素敏感性、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用；人趨化素則通過與受體結(jié)合發(fā)揮了促進(jìn)免疫細(xì)胞向炎性部位趨化的功能。越來越多研究結(jié)果表明，趨化素能調(diào)節(jié)機(jī)體功能，影響代謝，并參與多種臨床疾病的發(fā)生及發(fā)展，如炎性疾病、代謝綜合征等。目前，已有研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，房顫患者的血清網(wǎng)膜素水平和血清趨化素水平與房顫的發(fā)生相關(guān)，與心房前后徑相關(guān)，從而推測(cè)網(wǎng)膜素可能通過心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)參與房顫的發(fā)生[26-27]。此外，目前有研究提出趨化素水平與房顫患者在射頻導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)可能相關(guān)，該文中提出趨化素與代謝綜合征相關(guān)，而代謝綜合征通過氧化應(yīng)激影響房顫的發(fā)展及射頻導(dǎo)管消融術(shù)治療的預(yù)后，因而推測(cè)趨化素通過氧化應(yīng)激作用參與房顫的發(fā)生發(fā)展，并與房顫患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)及生活質(zhì)量相關(guān)[28]?？傊?，新型脂肪因子與房顫之間關(guān)系的研究報(bào)道還很少，仍需大量研究來證實(shí)新型脂肪因子在房顫中可能存在的作用，從而進(jìn)一步明確新型脂肪因子與房顫的發(fā)生機(jī)制以及預(yù)后的關(guān)系。

4 總結(jié)

綜上，脂肪組織合成和分泌的脂肪因子主要對(duì)糖脂代謝、炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答具有重要的調(diào)節(jié)作用，參與胰島素抵抗、肥胖、代謝綜合征，可通過促進(jìn)炎癥、心房重構(gòu)以及激活交感神經(jīng)等參與房顫的發(fā)生和發(fā)展，并可能在房顫的預(yù)后起到一定的作用。尤其新型脂肪因子的出現(xiàn)，人們對(duì)其參與機(jī)體能量代謝平衡與心血管功能調(diào)節(jié)的研究逐漸深入，也有望為探討房顫的發(fā)生、發(fā)展以及指導(dǎo)臨床治療、評(píng)估預(yù)后和預(yù)防提供新的思路。