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    PCSK9與冠心病的研究進展

    2018-02-12 03:43:19向明明綜述趙曉輝審校
    關(guān)鍵詞:低密度脂蛋白膽固醇

    向明明 綜述,趙曉輝 審校

    (1.佳木斯大學(xué);2.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)一科,黑龍江 佳木斯 154007)

    在西方國家,心血管疾病是導(dǎo)致死亡的主要原因,在心血管疾病中,冠狀動脈疾病(coronary heart disease,CAD)是心血管死亡率最重要的根本原因。目前,CAD患者的治療主要包括風(fēng)險因素管理、藥物治療和血運重建技術(shù)。據(jù)初步數(shù)據(jù)統(tǒng)計我國患上冠心病的人數(shù)還在不斷增多,且呈年輕化態(tài)勢,每年因冠心病死亡的人數(shù)約近300萬,儼然已經(jīng)成為危害全球健康的三大殺手之一[1]。已經(jīng)公認的是,血漿高濃度低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是動脈粥樣硬化性心血管疾病的主要的致病風(fēng)險[2-3]。因為不良反應(yīng),服用他汀類藥的患者至少有10%的病人停止治療。盡管做出了最大的努力,包括修改了劑量策略和專家管理,大約30%的患者仍出現(xiàn)服用他汀類藥物會有肌痛、轉(zhuǎn)氨酶升高和橫紋肌溶解等副作用[4-6]。值得注意的是,與之相關(guān)的肌肉癥狀(SAMS)包括任何肌肉疼痛或虛弱,肌酸激酶(CK)的血漿水平或沒有升高,并合并肌痛,肌炎,橫紋肌溶解和無癥狀的CK,與安慰劑相比,在很多報道中肌病在接受治療的他汀實驗組中經(jīng)常出現(xiàn)[7]。他汀治療降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),能減低冠心病(CHD)的發(fā)生率約30%,盡管他汀類藥物具有目前最有效的降脂作用,但仍有70%的心血管風(fēng)險事件依然存在,這些都將繼續(xù)成為心血管事件的殘余風(fēng)險。因而尋找一種安全有效的降低LDL-C的藥物成了研究熱點[8-9]。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9(proproteinconvertasesubtilisin / kexin type 9,PCSK9)基因是近十年來發(fā)現(xiàn)的一種新的致病基因[10],它由Abifadel等[11]于2003年在一個法國家庭的族系里發(fā)現(xiàn)這個家族高膽固醇血癥,在后續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn)這個家族的高膽固醇血癥不是由于低密度脂蛋白受體缺陷所致,而是由于PCSK9基因功能增高所致,這個家族的心血管發(fā)病的風(fēng)險明顯增加。人類 PCSK9 基因的遺傳變異使其成為高膽固醇血癥治療和心血管疾病預(yù)防的潛在靶標?,F(xiàn)就對PCSK9基因結(jié)構(gòu)、分布、基因突變類型、與低密度脂蛋白的關(guān)系及與冠心病的關(guān)系進行綜述。

    1 PCSK9的發(fā)現(xiàn)

    自1990年以來,哺乳類動物中前蛋白轉(zhuǎn)換酶的8個亞型及其相關(guān)分泌性前體的組織特異性已陸續(xù)闡明。PCSK9于2003年首次被發(fā)現(xiàn)在小腦和端腦腦細胞,并命名為神經(jīng)細胞凋亡調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化酶1(NARC-1),隨著時間的推移研究人員發(fā)現(xiàn)肝臟是主要產(chǎn)生PCSK9的場所。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌9型(PCSK9)是一種分泌692個氨基酸的蛋白酶,PCSK9與肝臟低密度脂蛋白受體結(jié)合(LDLR),通過表皮生長因子 - EGF-A結(jié)構(gòu)域并阻止內(nèi)吞后,LDLR再循環(huán)至細胞表面。這個過程導(dǎo)致了在肝細胞表面的LDLR的減少,LDL-C的細胞攝取降低,導(dǎo)致了血漿LDL-C水平的升高。2003年,PCSK9基因突變在一個法國高膽固醇(FH)家族中發(fā)現(xiàn),關(guān)于引起FH的基因突變,首先被發(fā)現(xiàn)是在LDL受體本身(FH1)中,接下來是一個突變載脂蛋白APOB(FH2)是LDL受體的配體發(fā)現(xiàn)PCSK9中功能突變的獲得促進LDL受體的降解是第三位發(fā)現(xiàn)并稱為FH3,研究發(fā)表在Nature Genetics上,NARC-1從此正式更名為PCSK9。PCSK9是脂蛋白代謝研究上的一個重要里程碑,此后,PCSK9在LDL-C代謝方面逐漸被闡明[12]。

    2 PCSK9的結(jié)構(gòu)、分布及突變、作用機制

    PCSK9基因位于人染色體的1p32.3,全長約29 kb,共有3 617個堿基,其中包含12個外顯子,編碼 692個氨基酸,它的氨基酸序列包含一個信號肽(P1-30)、一個前結(jié)構(gòu)域 PD(31-152)、一個催化結(jié)構(gòu)域(153-452)和一個含有豐富半胱氨酸和組氨酸的C端結(jié)構(gòu)域(526-692)[13]。PCSK9在肝臟、胃腸道、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)中大量表達。前蛋白轉(zhuǎn)化酶是絲氨酸蛋白酶,其作用是通過切割修飾無活性的前蛋白為有活性形式的蛋白酶,PCSK9為第9個發(fā)現(xiàn)的前蛋白轉(zhuǎn)化酶,PCSK9 是一種分泌型絲氨酸蛋白酶,循環(huán)中的LDL顆粒主要通過肝細胞表面的LDL受體清除,PCSK9與肝細胞表面受體結(jié)合,結(jié)果導(dǎo)致LDLR減少,清除LDL-C的能力下降[14]。發(fā)揮胞吞作用后LDLR可再次回到肝細胞膜表面發(fā)揮作用。每個 LDLR 可循環(huán)使用 150 次左右。因此,輕度LDLR含量改變在血脂代謝上可引起巨大改變[15]。我們認識PCSK9的時間不算長,距離首次發(fā)現(xiàn)PCSK9約有15年時間。編碼PCSK9的基因具有高度多態(tài)性,根據(jù)以前公布的數(shù)據(jù),PCSK9基因突變可以分為兩類,即功能喪失突變和功能獲得突變。研究從細胞轉(zhuǎn)染和動物模型實驗證明野生型突變型PCSK9的過度表達與高膽固醇血癥有關(guān),導(dǎo)致肝LDLR顯著減少和高膽固醇血癥。另一方面,錯義突變在與人類高膽固醇血癥相關(guān)的PCSK9基因中,會增加PCSK9的能力,并限制LDLR,這可能代表PCSK9中功能增益的增益基因。相反,具有靶向滅活PCSK9基因的小鼠顯示肝臟中LDLR分子的數(shù)量增加,導(dǎo)致血漿LDL-C的清除和血漿LDL-C水平的降低。目前人類基因檢測到的PCSK9基因突變包括:(1)PCSK9基因功能缺失突變:①C679X(在美國和法國人群中發(fā)現(xiàn),能降低47%的LDL-C,降低88%的心血管病發(fā)生風(fēng)險);②R46L(在丹麥和美國人群中發(fā)現(xiàn),降低47%的心血管病風(fēng)險,降低LDL-C 8%~9%、9%~15%);③Y142X(在法國人群中發(fā)現(xiàn),降低LDL-C 28%);④G236S(在挪威人群中發(fā)現(xiàn),對低密度脂蛋白膽固醇無作用);⑤Q152H(在法喬加拿大家庭中發(fā)現(xiàn),降低LDL-C48%);(2)PCSK9獲得性功能突變:①R215H(在挪威人群中發(fā)現(xiàn),對低密度脂蛋白膽固醇無作用);②S127(在法國人群中發(fā)現(xiàn),對LDL-C的濃度變化無作用);③E32K(在日本人群中發(fā)現(xiàn),增加LDL-C的濃度水平);④E670G(在中國人和臺灣人中發(fā)現(xiàn),對LDL-C濃度水平無明顯改變),這表明 PCSK9 在調(diào)節(jié)血脂代謝中發(fā)揮著重要作用。

    3 PCSK9與冠心病的關(guān)系

    在一項包括3 363名非洲裔美國人的研究中,發(fā)現(xiàn)比那些PCSK9基因沒有突變的人,有2.6%的無義突變PCSK9的血漿中低密度脂蛋白膽固醇濃度降低了28%以及15年心血管風(fēng)險降低88%[12]1264-1272。同時,在一項9 524個高加索人研究調(diào)查中,是特定的PCSK9中的單核苷酸多態(tài)性3.2%的調(diào)查者比其他人具有低15%的LDL-膽固醇和低47%心血管風(fēng)險[12] 1264-1272。比單用他汀類降低LDL-C的程度,涉及突變的終身有益效果其低密度脂蛋白膽固醇水平及心血管風(fēng)險明顯降低,PCSK9與表皮生長因子受體相似,LDL受體的重復(fù)域,它與不受LDL-APOB的綁定站點分開,與LDL受體相互作用[16]。在內(nèi)部化之后,LDL受體可以要么被循環(huán)到細胞表面,要么在溶酶體中降解,那將PCSK9與LDL受體結(jié)合,阻止受體形成一個閉合的受體構(gòu)象,使它更容易被內(nèi)染色體的半胱氨酸分解導(dǎo)管和細胞內(nèi)降解[17]。沒有和PCSK9結(jié)合的LDLR更可能被回收到細胞表面,能夠繼續(xù)清除含APOB的脂蛋白,主要是血液循環(huán)中的LDL-C。因此,PCSK的表達和釋放進入循環(huán),能增加血漿LDL-C的濃度。一些動物研究提出了進一步的機制,PCSK9 增加血漿低密度脂蛋白膽固醇水平,增加了心血管事件的風(fēng)險。在轉(zhuǎn)基因小鼠的模型中,同樣發(fā)現(xiàn),PCSK9基因獲得型其低密度脂蛋白水平及動脈硬化斑塊面積增加,PCSK9基因缺失型其低密度脂蛋白膽固醇濃度降低,其血管粥樣硬化斑塊發(fā)生率明顯降低[18]。國內(nèi)外文獻報道,血漿PCSK9水平與Gensini評分呈正相關(guān),提示血漿PCSK9水平與冠心病密切相關(guān)[19]。

    4 PCSK9的靶向治療

    4.1 抗PCSK9單克隆抗體

    Evolocumab和Alirocumab是抗PCSK9抗體,他們抑制PCSK9和LDL受體之間的結(jié)合。他們分別在2016年1月份和6月份獲得了在日本的制造和銷售審批,抗PCSK9抗體與他汀合用相對于標準治療他汀與依澤替米貝聯(lián)合進一步降低血清LDL-C水平約60%,回顧性分析發(fā)現(xiàn)他們與安慰劑相比,心血管事件發(fā)生率降低了一半[20-21]。GLAGOV研究的結(jié)果即使用血管內(nèi)超聲評估添evolocumab的效果相對于冠狀動脈斑塊接受他汀治療的疾病患者顯示,在安慰劑組斑塊量上升了0.05%,而在實驗組斑塊則下降了0.95%,明顯的斑塊消退提示了evolocumab療效。實驗組平均LDL-C的水平36.6 mg/dL[22]。同時,在2017年FOURIER研究的結(jié)果顯示了一個關(guān)于27 564例大規(guī)模研究的動脈粥樣硬化心血管疾病的患者應(yīng)用他汀類藥物的報道,結(jié)果提示,加上evolocumab,平均LDL-膽固醇水平下降到30 mg/dL。另外,在平均隨訪的2.2年時間里,與安慰劑相比,關(guān)于心肌梗死、中風(fēng)不穩(wěn)定心絞痛及冠狀動脈血運重建(經(jīng)皮冠狀動脈介入治療,冠脈搭橋術(shù))等住院患者主要的心血管事件死亡率的終點事件頻率減少15%。關(guān)于不良反應(yīng),evolocumab注射部位反應(yīng)略多,但兩組間新發(fā)糖尿病和認知障礙等不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義[23]。

    4.2 PCSK9反義寡核苷酸

    抑制PCSK9蛋白的反義寡核苷酸試劑合成正在開發(fā)中。它們由核苷酸互補序列組成來感測RNA鏈編碼的蛋白質(zhì)。通過腹腔給予PCSK9反義寡核苷酸喂養(yǎng)高脂飲食的小鼠,ISIS制藥公司(美國加利福尼亞州卡爾斯巴德)能夠加倍將LDLR在肝臟中表達,并將LDL-C降低38%[24]。同樣在我們自己開發(fā)的橋式核酸,經(jīng)修飾的PCSK9反義劑與Obika等腹腔內(nèi)喂食高脂肪食物的老鼠的管理達到了劑量——依賴于肝臟的PCSK9的減少和LDL-C水平減少了43%[25]。目前關(guān)于此藥我們?nèi)蕴幱谂R床I期階段。

    4.3 針對PCSK9的siRNA

    關(guān)于ALN-PCS(inclisiran),一個小的干擾(或短路干擾)PCSK9的RNA(siRNA),第一期臨床試驗的結(jié)果對32名健康受試者進行了研究[26],第二階段在2016年11月Orion-1項研究在美國心臟會議協(xié)會(AHA)上被提出。在由于高LDL-C水平導(dǎo)致的高危心血管疾病的患者,盡管使用了最理想的他汀類藥物治療,單皮下注射inclisiran300 mg,意味著LDL-C在90 d后下降了51%和一個在90 d后再注射相同劑量的藥物第一個注射,LDL-C在180 d之后下降了57%。在2017年,ORION-1的研究發(fā)表了,這是個關(guān)于501例患者II期雙盲、安慰劑對照、inclisiran多次遞增,PCSK9和LDL-C呈劑量依賴性減少的臨床試驗。在雙劑量300 mg的方案(第1天和第90天)觀察到LDL-C的下降低率達52.6%,在隨后的6個月降至81%。試驗組的所有患者LDL-C顯著降低。重要的是,這種藥物對肝功能無顯著的影響,而且總體耐受性很好。雙劑量方案中的LDL-C持續(xù)性降低相對于單克隆抗體療法顯著地減少了注射負荷的負擔(dān)。ORION-4將會為一級和二級預(yù)防LDL-C平均為3.36 mmol/L的高風(fēng)險人群進行inclisiran的心血管試驗。Inclisiran是被認為具有總體耐受性最好的和非抗PCSK9抗體抑制劑,其研究發(fā)展是目前進行最多的。

    5 小  結(jié)

    PCSK9于2003年被發(fā)現(xiàn)后,一直收到世界各學(xué)者的廣泛研究,隨后關(guān)于PCSK9抑制劑在臨床上已經(jīng)通過了大規(guī)模的研究試驗,于2016年已經(jīng)在歐盟、美國上市,對于降低LDL-C水平的能力很強,同時能可以預(yù)防減少心血管事件的發(fā)生,PCSK9抑制劑在對于降脂治療是一個里程碑式的發(fā)現(xiàn),為服用他汀LDL-C仍高或者不能服用他汀類藥物的人群提供了新的希望,但是關(guān)于PCSK9抑制劑的研究仍需更大規(guī)模的臨床樣本試驗。

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