小兒肥胖致病因素的研究進(jìn)展

曾祥英

小兒肥胖已迅速成為全球流行病，急性不良反應(yīng)眾多，如睡眠呼吸暫停、心理社會疾患等，且肥胖可持續(xù)至成年，易伴發(fā)2型糖尿病、血栓性疾病、卒中，甚至一些類型的癌癥[1]，因此，小兒肥胖問題值得引起的家長的高度重視，并及早采取措施和干預(yù)。導(dǎo)致小兒肥胖的因素眾多，包括圍生期保健、遺傳因素、與體重相關(guān)的內(nèi)分泌失調(diào)以及由外界環(huán)境等引起的獲得性肥胖等。小兒肥胖因時(shí)期不同，病因不同，其干預(yù)措施也不同?，F(xiàn)將小兒肥胖的致病因素分述如下：

1 圍生期保健

圍生期是孕婦圍繞生產(chǎn)過程的一個(gè)特殊時(shí)期，一般指自懷孕第28周至出生后1周這段時(shí)間。圍生期保健則是指在圍生期內(nèi)對孕產(chǎn)婦、胎兒、新生兒運(yùn)用圍生醫(yī)學(xué)的理論、技術(shù)和方法進(jìn)行的健康預(yù)測和監(jiān)護(hù)，保護(hù)母嬰安全，提高出生人口素質(zhì)，針對影響出生的生物有害因素、環(huán)境中的各種理化因子和遺傳性疾病、孕產(chǎn)婦的營養(yǎng)和疾病等采取相應(yīng)地預(yù)防措施。研究表明，圍生期保健與小兒肥胖有重要關(guān)聯(lián)[2,3]。孕前超重與肥胖可以增加大于胎齡兒發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而孕期過度增重尤其是孕中期的體重增長對新生兒的出生體重影響較大。因此，女性孕前應(yīng)適當(dāng)運(yùn)動、控制體重，體重較低者應(yīng)增加營養(yǎng)攝入，儲備一定量的脂肪，體重較高者則應(yīng)多運(yùn)動，宜食蛋白質(zhì)、維生素、礦物質(zhì)含量高的食物。孕期注意適量補(bǔ)充微量元素，例如鋅可參與RNA和DNA聚合酶的形成，進(jìn)而影響核酸和蛋白質(zhì)的合成，而且，鋅還與影響細(xì)胞分裂和器官發(fā)育的酶類活性相關(guān)，孕早期缺鋅，可影響胚胎細(xì)胞增殖周期，從而造成組織與器官發(fā)育不同步，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩[4]。而宮內(nèi)發(fā)育遲緩也是導(dǎo)致小兒肥胖的原因之一。

2 肥胖的生物分子機(jī)制

2.1 瘦蛋白信號通路

肥胖科學(xué)研究進(jìn)展之一就是闡明了瘦蛋白信號通路，該信號通路相關(guān)基因的失活或突變均可導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。

瘦素：是由肥胖基因表達(dá)的、一種主要由白色脂肪組織合成和分泌的蛋白質(zhì)，它通過作用于脂肪組織和下丘腦維持機(jī)體能量平衡，并經(jīng)多個(gè)途徑調(diào)節(jié)肥胖。當(dāng)體內(nèi)瘦素含量或者其受體水平較低時(shí)，可引起肥胖。不過，并不是所有的肥胖患兒體內(nèi)瘦素含量都降低，體內(nèi)有較高瘦素水平的肥胖患兒可存在瘦素抵抗作用，這可能與瘦素的轉(zhuǎn)運(yùn)及信號傳遞障礙有關(guān)。空腹?fàn)顟B(tài)下瘦素的急劇降低、瘦素的缺乏是刺激尋找食物、降低能量消耗行為和降低能量利用的有利信號[5-7]。導(dǎo)致瘦素兩個(gè)等位基因的激活或突變可使在非常低的瘦素濃度(<5 ng/ml)的狀態(tài)下發(fā)生攝入過量，最終導(dǎo)致嚴(yán)重早發(fā)性肥胖[8]，外源性注射瘦素后，動物攝食量減少，且能量消耗增加，最終可使體重降低。

2.2 阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原對體重的調(diào)控

阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原(pro-opiomelanocortn, POMC)：下丘腦中存在一系列與攝食有關(guān)的神經(jīng)肽，根據(jù)其作用分為兩類：一類是促進(jìn)食欲的神經(jīng)肽，比如神經(jīng)肽Y(NPY)、豚鼠相關(guān)蛋白(AgRp)；另一類則是抑制食欲的神經(jīng)肽，比如可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽(CART)、阿片促黑色素原(POMC)，瘦素作用于下丘腦弓狀核后，可以抑制AgRp/NPY神經(jīng)元表達(dá)AgRp及NPY，并促進(jìn)CART/POMC神經(jīng)元表達(dá)CART和POMC，進(jìn)而維持體重、體脂平衡[9]。

POMC生理作用：POMC是無生物活性的大分子，需要經(jīng)蛋白水解酶1(PC1)作用而生成促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、經(jīng)蛋白水解酶2(PC2)作用而生成β-內(nèi)啡肽(β-END)等黑皮質(zhì)素(Melanocortin, MC)肽類，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。在一些兒童肥胖癥患者中存在有PC1的突變，從而表現(xiàn)為肥胖和ACTH缺乏，并伴隨餐后低血糖(胰島素分泌不足)、促性腺激素性功能減退以及小腸吸收不良等[10,11]。

2.3 黑皮質(zhì)素受體影響體重的機(jī)理

黑皮質(zhì)素受體(Melanocortin receptors, MCRs)：黑皮質(zhì)素肽類除了β-END、ACTH之外，還包括黑素細(xì)胞刺激素(α-MSH, β-MSH, γ-MSH)，其中ACTH和黑素細(xì)胞刺激素與MCRs結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮促進(jìn)黑色素形成、調(diào)節(jié)飲食、影響學(xué)習(xí)和記憶等作用。目前已報(bào)道有五種類型MCRs，即(MC 1-5R)，其中MC3-R及MC4-R基因分別編碼長為361和333個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，MC3-R及MC4-R 的基因分別定位于染色體20q13.2-q13.3和18q21.3，人MC5-R基因的染色體定位尚不清楚[12]，而α-MSH主要作用于對體重調(diào)節(jié)有重要作用的MC3-R和MC4-R。人MC4-R 分布在丘腦、下丘腦、海馬(CA1區(qū)和CA2區(qū))、腦干、脊髓等處，主要影響飲食與體重，給予MC4-R拮抗劑agouti-protein[13]或?qū)?MC4-R 基因敲除均可引起小鼠肥胖[14]，由側(cè)腦室注射MC4-R激動劑即可抑制小鼠食物的攝入。在人類中，雜合和純合的MC4R突變均可導(dǎo)致肥胖、食欲過剩、高胰島素血癥，并在兒童期呈線性增長[15]。MC-4R滅活突變是嚴(yán)重早發(fā)性肥胖癥最常見的原因，有多達(dá)3%存在雜合或純合MC-4R的失活或突變[16]。最新的數(shù)據(jù)表明，MC4-R除了可以影響體重，還可以影響交感神經(jīng)系統(tǒng)而調(diào)節(jié)血壓[17]。一些數(shù)據(jù)還支持MC3R調(diào)節(jié)體重的多態(tài)性，特別是在非洲裔美國兒童中[18]。

2.4 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在瘦蛋白信號通路中的作用

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)：一種具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)，在非神經(jīng)系統(tǒng)中對人和動物的能量代謝、攝食行為和體重變化的調(diào)控起重要作用。有人認(rèn)為BDNF是在瘦素信號通路中MC4R的下游起作用，在小鼠中，BDNF或其受體TrkB的不足可導(dǎo)致肥胖，并且BDNF的單純性不足是WAGR綜合征患兒發(fā)作性肥胖的原因，這是由雜合的11p基因缺失引起的[19]。最近的一系列病例中，10歲以下肥胖患兒中100%的WAGR綜合征患者有BDNF的缺失，與保留兩份BDNF基因的WAGR綜合征患者血清BDNF相比，其血清BDNF濃度降低了50%，編碼BDNF受體TrkB的基因中雜合失活或突變也可在單一肥胖、癲癇和發(fā)育遲緩患者中發(fā)現(xiàn)的[20]。

2.5 Albright骨營養(yǎng)不良肥胖表型基因突變的影響

Albright骨營養(yǎng)不良(AHO)：AHO描述了在甲狀旁腺功能減退癥1a(PHP1a)與偽假性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(PPHP)中發(fā)現(xiàn)的身材矮小及肥胖的表型，兩者均是因激活Gs-α蛋白復(fù)合體缺陷導(dǎo)致的。PHP1a是母源性突變的結(jié)果，而PPHP是由父本來源的基因異常引起的，PHP1a也與由組織中Gs-α亞基的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不足而導(dǎo)致的內(nèi)分泌疾病有關(guān)，其中中Gs-α亞基的表達(dá)受父系印記的影響。雖然肥胖不那么嚴(yán)重，且PHP也沒有上述相關(guān)的內(nèi)分泌失調(diào)，但仍然存在有AHO表型[21]。PHP1a中肥胖癥的病因可能部分與Gs-α偶聯(lián)受體中Gs-α亞基減少的信號傳導(dǎo)有關(guān)，并且這種信號轉(zhuǎn)到是通過瘦素通路的研究而發(fā)現(xiàn)的[22]。

3 控制能量平衡的基因突變對肥胖的影響

許多基因和染色體區(qū)域的單核苷酸的多態(tài)性(SNP)與體重或身體的組成有關(guān)。而對SNP如何改變能量平衡的機(jī)制還不完全清楚。

3.1 調(diào)節(jié)食欲和能量代謝的FTO基因的影響

FTO基因：廣泛地分布于生物界中，在動物多種組織中均可見表達(dá)，以腦組織中的表達(dá)最高，特別是在控制能量平衡上起關(guān)鍵作用的下丘腦區(qū)域，F(xiàn)TO基因能作用于下丘腦弓狀核，起著調(diào)節(jié)食欲和能量代謝的作用。該基因還可調(diào)節(jié)成脂功能，最終導(dǎo)致肥胖。因此，在肥胖研究中，F(xiàn)TO基因的研究就越來越廣泛。人類的FTO基因位于16q12.2區(qū)域的位置，全長大約400kb，包含9個(gè)外顯子和全部編碼蛋白質(zhì)。該基因的內(nèi)含子序列中含有GMLT1結(jié)合位點(diǎn)以及大量的SNPs。最近全基因組協(xié)會的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO(脂肪和肥胖相關(guān))基因組中的常見的SNP與兒童身體質(zhì)量指數(shù)和肥胖程度一致[23-25]。嚙齒類動物研究表明，F(xiàn)TO mRNA在對調(diào)節(jié)能量和獎(jiǎng)勵(lì)驅(qū)動消費(fèi)重要的腦區(qū)域中高度表達(dá)，且食物剝奪可改變大鼠和小鼠下丘腦中的FTO表達(dá)。研究表明：人的FTO SNPs基因與肥胖和胰島素敏感性都有一定的關(guān)系，這也與成年肥胖和新型的Ⅱ型糖尿病有高度的相關(guān)性[26-28]。

3.2 過氧化物酶體增殖物激活受體的影響

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)屬于核受體蛋白，主要參與轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)的調(diào)控。它分為 α、β、γ 三種類型，一般需要配體激活[29]，這三種類型在大多數(shù)組織細(xì)胞中都有表達(dá)，但是，表達(dá)水平差異比較大。

人PPAR-γ基因約長100kb，位于3號染色體，包含 9個(gè)外顯子，與基因的連鎖和遺傳有關(guān)。PPAR-γ 在脂肪組織中具有特異性表達(dá)，它參與脂肪細(xì)胞分化和脂代謝調(diào)節(jié)。當(dāng)配體激活PPAR-γ后，它可與類維生素 A 受體α(RXRα)結(jié)合而形成異二聚體，再與特異性DNA 序列結(jié)合，調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄，最終促成脂肪細(xì)胞生成。若將PPAR-γ基因進(jìn)行異位表達(dá)，則脂肪細(xì)胞分化可加強(qiáng)。所以PPAR-γ是脂肪細(xì)胞和胰島素細(xì)胞之間信號傳遞的主要調(diào)節(jié)者[30]。

3.3 β2腎上腺素能受體對脂肪代謝的調(diào)節(jié)

β2腎上腺素能受體(β2-adrenoceptor，ADRB2或β2-AR)基因主要分布在脂肪細(xì)胞膜上，與受體結(jié)合后，會激活腺苷酸環(huán)化酶活性，使ATP轉(zhuǎn)成cAMP，cAMP再去激活胞內(nèi)的蛋白激酶A(PFK-A)，進(jìn)而使糖代謝和脂代謝過程中關(guān)鍵酶磷酸化，同時(shí)也激活蛋白磷酸酶的活性，使得調(diào)控酶去磷酸化，通過對這些酶活性的共價(jià)修飾調(diào)節(jié)，來調(diào)節(jié)脂肪的合成和分解。另外，ADRB2基因的這種調(diào)控，也表現(xiàn)為基因遺傳多樣性[31]。

3.4 圍脂滴蛋白表達(dá)調(diào)控對脂代謝的影響

圍脂滴蛋白(Perilipin)是定位于脂細(xì)胞表面的高磷酸化蛋白，是由Plin基因編碼的。Perilipin可以保護(hù)脂肪細(xì)胞不被分解，在脂代謝中發(fā)揮重要作用，其表達(dá)調(diào)控可能與肥胖及其相關(guān)代謝疾病如胰島素抵抗、糖尿病等有重要關(guān)系。研究還表明，PPAR-γ2的異位表達(dá)會調(diào)控Plin基因表達(dá)，從而促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化[32]。

4 與體重增加相關(guān)的內(nèi)分泌失調(diào)

患有某些內(nèi)分泌疾病而導(dǎo)致肥胖的患兒在這些疾病治療的過程中，肥胖問題往往得以解決。這類疾病主要包括甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、生長激素(GH)缺乏癥、胰島素瘤等。

5 外界因素引起的獲得性肥胖

與體重增加相關(guān)的藥物：多種藥物可導(dǎo)致體重增加，醫(yī)源性肥胖以由胰島素或胰島素促分泌素，糖皮質(zhì)激素，精神藥物包括抗精神病藥如奧氮平和氯氮平，情緒穩(wěn)定劑如鋰，抗抑郁藥(包括三環(huán)素)，抗驚厥藥如丙戊酸鹽和阿馬西平，抗高血壓藥，包括普萘洛爾，硝苯地平和可樂定，抗組胺藥，和化學(xué)治療劑[33]。

腺病毒36型(AD36)：即“肥胖病毒”，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的至少有9種病毒和生物因子可以使動物致肥，因而提出了“感染性肥胖”的概念，但并不是所有肥胖者都是由病毒感染引起，病毒感染不過是致肥的因素之一。

社會和環(huán)境因素：社會文化環(huán)境在人群肥胖中也起重要作用。比如心理狀態(tài)中的認(rèn)知評價(jià)、意志行為、情緒反應(yīng)、個(gè)性特征，以及社會環(huán)境中的家庭、社會制度、社會經(jīng)濟(jì)、社會文化以及醫(yī)療條件等等。

表觀遺傳學(xué)：一些人對環(huán)境條件反應(yīng)的不同可能是遺傳變異的結(jié)果。這些所謂的表觀遺傳學(xué)改變包括甲基化和組蛋白的改變，從而改變特定基因被轉(zhuǎn)錄的可能性，表觀遺傳變化通常發(fā)生在產(chǎn)前發(fā)育期或產(chǎn)后早期。實(shí)驗(yàn)表明，母體營養(yǎng)是導(dǎo)致表觀遺傳變化的關(guān)鍵因素，產(chǎn)婦營養(yǎng)包括懷孕期間消耗的維生素水平，如維生素B12、葉酸和甲硫氨酸等，都可影響甲基化。另外就是孕婦懷孕期間的血糖狀態(tài)，高血糖可明顯影響嬰兒的出生體重，但可能會增加以后發(fā)展為胰島素抵抗和肥胖的風(fēng)險(xiǎn)，而新生兒期營養(yǎng)也可能潛在地影響未來發(fā)展為肥胖及其并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[34]。

6 結(jié)語

綜上所述，小兒肥胖疾病是由遺傳、內(nèi)分泌、環(huán)境等多種因素作用的結(jié)果,只有通過 找到引起小兒肥胖的具體原因，針對性地干預(yù)和控制，才能達(dá)到有效的治療小兒肥胖的目的，以提高國民的身體素質(zhì)。深入開展小兒肥胖的致病因素的研究和治療任重而道遠(yuǎn)。

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