精神分裂癥患者高泌乳素血癥與骨密度水平相關(guān)性研究進(jìn)展

在精神分裂癥患者中，骨密度降低和骨質(zhì)疏松很常見(jiàn)，并可顯著影響患者的功能結(jié)局與生活質(zhì)量。已有研究揭示了與精神分裂癥患者骨密度降低相關(guān)的一些危險(xiǎn)性因素。其中，抗精神病藥物引起的高泌乳素血癥在精神分裂癥患者骨密度的降低中起到了相當(dāng)大的作用[1]。然而，抗精神病藥物導(dǎo)致的高泌乳素血癥在精神分裂癥患者發(fā)生骨密度降低和骨質(zhì)疏松中的作用還未完全闡明，現(xiàn)將相關(guān)研究進(jìn)展予以綜述。

1 骨質(zhì)疏松癥與高泌乳素血癥

骨質(zhì)疏松癥的特點(diǎn)是全身骨密度逐漸降低。罹患骨質(zhì)疏松癥的人容易發(fā)生骨折，繼而導(dǎo)致殘疾甚至死亡。骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)纱箢?lèi)。原發(fā)性骨質(zhì)疏松又包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(Ⅰ型)、老年骨質(zhì)疏松癥(Ⅱ型)和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(包括青少年型)。目前常用雙能X線(xiàn)吸收儀進(jìn)行骨密度檢查，T值表示被測(cè)人的骨密度與正常同性別青年人骨峰值的差別，Z值表示被測(cè)人的骨密度與同性別同年齡同種族的人骨密度平均值的差別。

骨質(zhì)疏松的發(fā)生和許多因素有關(guān)，激素是重要的因素之一，其中泌乳素水平的升高起著不可忽視的作用[8]。相關(guān)研究表明，高泌乳素血癥導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的可能機(jī)制是：(1)間接作用：當(dāng)存在性腺機(jī)能減退時(shí)，血清泌乳素水平升高能夠抑制下丘腦中促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌。GnRH水平降低會(huì)導(dǎo)致垂體分泌的促黃體生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)減少，從而使得體內(nèi)雌二醇、孕酮和睪酮的分泌減少，而這些性激素的減少最終會(huì)使破骨細(xì)胞活性增加，且破骨細(xì)胞的活動(dòng)不能被成骨細(xì)胞的活動(dòng)完全補(bǔ)償，導(dǎo)致類(lèi)似于Ⅰ型骨質(zhì)疏松的異常骨代謝[9，11]；(2)直接作用：有越來(lái)越多的證據(jù)表明，在分子水平上，泌乳素受體也存在于人類(lèi)的成骨細(xì)胞上，泌乳素通過(guò)直接減少成骨細(xì)胞的增殖，使得成骨細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致體內(nèi)成骨活動(dòng)減少，破骨活動(dòng)相對(duì)增強(qiáng)，最終使得骨密度降低[12，13]。

2 精神分裂癥與骨代謝的相關(guān)性

在二十世紀(jì)七八十年代，就有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道了使用抗精神病藥物的精神分裂癥患者存在骨礦物質(zhì)流失的問(wèn)題[2]。隨著抗精神病藥物的廣泛使用，相關(guān)研究逐漸增多。近年來(lái)，兩項(xiàng)大樣本隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與一般人群相比，精神分裂癥患者髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，且與抗精神病藥物的使用相關(guān)[3，4]。2014年一篇Meta分析的研究結(jié)果顯示：51%的精神分裂癥患者存在骨代謝異常的問(wèn)題，這大約是同年齡同性別正常人群的2倍。其中，51.7%為骨密度降低(Low Bone Mass)、40.0%為骨質(zhì)減少(Osteopenia)、13.2%為骨質(zhì)疏松(Osteoporosis)。雖然精神分裂癥患者中發(fā)生骨質(zhì)減少的比率與正常人群無(wú)異，但是骨質(zhì)疏松的患病率是健康人群的2.5倍[5]。

精神分裂癥患者骨代謝異常的原因是復(fù)雜的。一方面，相關(guān)研究表明，抗精神病藥物的使用以及患者的生活方式(如吸煙、體力活動(dòng)、酗酒、缺乏維生素D和鈣、多飲等)是精神分裂癥患者骨代謝異常的重要風(fēng)險(xiǎn)因素[7]。另一方面，也有文獻(xiàn)報(bào)道，骨密度的降低與疾病本身有關(guān)[6]。

3 抗精神病藥物導(dǎo)致的高泌乳素血癥對(duì)骨代謝的影響

3.1 抗精神病藥物導(dǎo)致的高泌乳素血癥 泌乳素是一種由垂體前葉腺嗜酸細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)激素。泌乳素分子在血循環(huán)中含量最多、生物活性最高的是分子量為23 kDa的泌乳素分子，血循環(huán)中還存在著許多活性較低的泌乳素分子，如糖基化泌乳素、大分子泌乳素、大大分子泌乳素以及許多泌乳素片段等。臨床通常情況下檢測(cè)總泌乳素水平，故常出現(xiàn)血清泌乳素水平明顯升高卻無(wú)相應(yīng)臨床癥狀的現(xiàn)象[14]。各種原因?qū)е卵迕谌樗厮疆惓Ｔ龈?，男?20 μg/mL，女性>25 μg/mL時(shí)，稱(chēng)為高泌乳素血癥。高泌乳素血癥臨床常見(jiàn)閉經(jīng)、溢乳和性功能改變、肥胖等癥狀?？咕癫∷幬飳?dǎo)致的高泌乳素血癥是藥源性高泌乳素血癥最常見(jiàn)的原因之一[15]。并非所有的抗精神病藥物均會(huì)導(dǎo)致高泌乳素血癥，大多數(shù)的相關(guān)研究都將抗精神病藥物分為兩種類(lèi)型：第一種，升高泌乳素水平的抗精神病藥(Prolactin-raising Antipsychotics)，較常引起泌乳素水平升高，常見(jiàn)的如第一代抗精神病藥物、氨磺必利、利培酮和帕利哌酮等；第二種，保留泌乳素水平的抗精神病藥(Prolactin-sparing Antipsychotics)，較少發(fā)生泌乳素水平升高，如奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮和氯氮平等[16]。

泌乳素在體內(nèi)的平衡涉及多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。多巴胺介導(dǎo)的泌乳素分泌通過(guò)泌乳素細(xì)胞膜上的D2受體產(chǎn)生作用，最終通過(guò)抑制泌乳素基因轉(zhuǎn)錄，減少泌乳素的合成和釋放。相關(guān)研究提示，升高泌乳素水平的抗精神病藥物通過(guò)抑制下丘腦漏斗結(jié)節(jié)多巴胺受體，引起體內(nèi)泌乳素水平增高[17]。

3.2 抗精神病藥物導(dǎo)致高泌乳素血癥與骨密度降低之間的關(guān)系 抗精神病藥物導(dǎo)致的高泌乳素血癥與精神分裂癥患者骨密度降低之間的關(guān)系尚未闡明。早期研究表明，精神分裂癥患者髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)增加與升高泌乳素水平的抗精神病藥物的使用有關(guān)[3]。Bushe CJ等[19]的研究也發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物導(dǎo)致的高泌乳素血癥會(huì)引起骨密度的降低繼而增加精神分裂癥患者罹患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。Kinon BJ等[20]一項(xiàng)納入了402例精神分裂癥患者的橫斷面研究表明，在控制了年齡后，男性患者泌乳素水平與骨密度T評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，而在女性患者中不存在相關(guān)性。但是，男女患者升高的泌乳素水平均與骨形成標(biāo)志物(骨鈣素)的升高具有相關(guān)性。此外，一項(xiàng)為期12個(gè)月，納入了163例首發(fā)精神分裂癥患者的前瞻性研究表明，在使用了抗精神病藥物后，患者的血清泌乳素水平與其骨密度之間存在明顯的負(fù)相關(guān)性[18]。最近的一項(xiàng)研究表明，原先使用其他抗精神病藥物的患者，加用或換用阿立哌唑52周后，血清泌乳素水平下降，骨吸收標(biāo)志物及骨形成標(biāo)志物均較基線(xiàn)降低，且骨吸收標(biāo)志物降低更明顯[31]。提示阿立哌唑可以逆轉(zhuǎn)或改善其他抗精神病藥物所致的骨代謝異常，更有利于精神分裂癥患者的骨健康。

然而，Kishimoto T等[21]研究認(rèn)為，抗精神病藥與精神分裂癥患者泌乳素水平升高的關(guān)系較小，而精神分裂癥本身才是引起骨密度降低的危險(xiǎn)性因素。

3.3 抗精神病藥物導(dǎo)致的高泌乳素血癥引起骨密度降低的劑量及作用時(shí)間 關(guān)于抗精神病藥物的劑量與高泌乳素血癥之間的關(guān)系，不同學(xué)者的觀(guān)點(diǎn)仍莫衷一是。在臨床上，一個(gè)常見(jiàn)的現(xiàn)象是：降低抗精神病藥物的劑量，可以降低高泌乳素血癥患者的泌乳素水平[22，23]。一項(xiàng)前瞻性研究表明，一定時(shí)間內(nèi)精神分裂癥患者泌乳素水平的升高并未明顯改變其骨密度，而持續(xù)存在的高泌乳素血癥會(huì)影響其骨代謝速率[24]。Kishimoto T等[10]進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物治療的持續(xù)時(shí)間與高泌乳素血癥患者的骨密度Z評(píng)分之間存在顯著的負(fù)相關(guān)性，泌乳素水平升高的持續(xù)時(shí)間可能比高泌乳素血癥的嚴(yán)重程度對(duì)骨密度的降低有更強(qiáng)的作用。然而，也有研究表明，抗精神病藥物導(dǎo)致的高泌乳素血癥與藥物治療的作用時(shí)間不相關(guān)。無(wú)論抗精神病藥物使用時(shí)間的長(zhǎng)短，絕大多數(shù)在停藥1個(gè)月之后血清泌乳素水平恢復(fù)至正常水平[25]。Kinon BJ等[20]的研究也表明，抗精神病藥物治療的作用時(shí)間與患者骨密度T評(píng)分不相關(guān)。有證據(jù)支持[10]也有證據(jù)反對(duì)[25，26]抗精神病藥物的作用時(shí)間會(huì)對(duì)骨密度產(chǎn)生負(fù)性影響。關(guān)于抗精神病藥物的作用時(shí)間及劑量導(dǎo)致骨密度降低的關(guān)系還沒(méi)有達(dá)成一致的結(jié)論[21]。

3.4 抗精神病藥物導(dǎo)致的高泌乳素血癥引起骨密度降低的性別差異 許多研究表明，抗精神病藥物導(dǎo)致的高泌乳素血癥引起骨密度降低存在明顯的性別差異。有文獻(xiàn)指出，與其他抗精神病藥物相比較，在使用利培酮和氨磺必利的女性中高泌乳素血癥的患病率最高(約80%～90%)。氨磺必利導(dǎo)致的高泌乳素血癥，泌乳素水平在女性中的升高程度比在男性中更顯著[27]。相似的研究表明，氟哌啶醇或利培酮導(dǎo)致的高泌乳素血癥在女性中更嚴(yán)重[28]。近期，一項(xiàng)大樣本研究表明，長(zhǎng)期服用帕利哌酮，女性高泌乳素血癥的發(fā)生率遠(yuǎn)高于男性，并且女性患者更易發(fā)生與泌乳素水平升高相關(guān)的藥物不良反應(yīng)，如閉經(jīng)、泌乳等[29]。Kinon BJ等[20]研究提示，在使用利培酮的精神分裂癥患者中，高泌乳素血癥更常見(jiàn)于女性；然而，其研究也表明，與健康人群中女性罹患骨質(zhì)疏松率高于男性的情況不同，抗精神病藥物導(dǎo)致的高泌乳素血癥引起的骨質(zhì)疏松在男性患者中的患病率更高。有學(xué)者認(rèn)為，這可能與當(dāng)存在性腺機(jī)能減退時(shí)，男性睪酮水平降低，泌乳素水平升高，與抗精神病藥物導(dǎo)致的高泌乳素血癥共同作用，引起骨密度降低有關(guān)。Lin CH等[30]的研究提示，精神分裂癥患者中，引起男性骨密度降低的風(fēng)險(xiǎn)性因素有：高泌乳素血癥、體質(zhì)量和大體功能評(píng)定量表(Global Assessment of Functioning,GAF)總分；引起女性骨密度降低的風(fēng)險(xiǎn)性因素有：絕經(jīng)、體質(zhì)量和陽(yáng)性和陰性綜合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)中的陽(yáng)性癥狀評(píng)分。

抗精神病藥物導(dǎo)致的泌乳素水平增高在女性中更加明顯，這種差異可能是由于雌激素提升了血清泌乳素的水平，增強(qiáng)了泌乳素釋放刺激的響應(yīng)。此外，雌激素增加了垂體前葉細(xì)胞的數(shù)量，繼而作用于下丘腦，使得多巴胺含量降低。而男性中骨質(zhì)疏松患病率更高，可能與男性性腺機(jī)能減退導(dǎo)致的睪酮水平降低，使得骨吸收增加和骨密度降低有關(guān)。

4 總結(jié)

如前所述，高泌乳素血癥是抗精神病藥常見(jiàn)的一種不良反應(yīng)，并繼而影響精神分裂癥患者骨代謝速率，最終導(dǎo)致患者骨密度降低。這種作用與藥物的劑量及作用時(shí)間、高泌乳素血癥存在的時(shí)間以及患者的性別等有關(guān)。

然而，抗精神病藥物導(dǎo)致的高泌乳素血癥在精神分裂癥患者骨礦物質(zhì)流失中的作用還不十分明朗。開(kāi)展使用更好的生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行的前瞻性試驗(yàn)研究是相當(dāng)有必要的。臨床醫(yī)師在使用抗精神病藥物時(shí)，也應(yīng)該定期監(jiān)測(cè)骨質(zhì)疏松發(fā)生高危人群的血清泌乳素水平及骨密度，避免嚴(yán)重后果的發(fā)生，這也能為相關(guān)的試驗(yàn)研究提供更好的臨床依據(jù)。