重癥急性胰腺炎相關(guān)心臟損害發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

蔣超， 馬孟霞， 琚堅(jiān)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院特需病區(qū)， 云南 昆明 650101)

急性胰腺炎與高分解狀態(tài)有關(guān)，且其并發(fā)癥可導(dǎo)致多器官衰竭和死亡[1]。胰酶自身消化、氧化應(yīng)激、自噬作用異常、全身炎癥反應(yīng)、微循環(huán)障礙等均在急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[2-3]。臟器功能障礙是急性胰腺炎早期死亡的主要原因，最常見的是急性腎衰竭及肺損傷，心臟受累在急性胰腺炎中并不常見，但死亡率高。在急性胰腺炎時(shí)，心臟超微結(jié)構(gòu)可能會(huì)發(fā)生改變，包括心肌細(xì)胞水腫、心肌肥厚、心肌間質(zhì)膠原沉積等[4-5]。在臨床實(shí)踐中，急性胰腺炎患者常出現(xiàn)多種心電圖改變以及心功能異常[6]，且并發(fā)急性心肌梗死、心包壓塞均有報(bào)道[7-8]，甚至可導(dǎo)致應(yīng)激性心肌病[9]。由于急性胰腺炎并發(fā)心臟損害的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，因此，本文就近年來(lái)有關(guān)急性胰腺炎相關(guān)心臟損傷發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以提高對(duì)重癥胰腺炎心臟損害的認(rèn)識(shí)。

1 炎癥因子

在急性胰腺炎病理生理機(jī)制中，最為廣泛的認(rèn)識(shí)是胰酶提前激活導(dǎo)致胰腺自身消化，繼而出現(xiàn)局部及全身性炎癥反應(yīng)[10]。NF-κB是一種胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在急性胰腺炎早期即活化[11]，調(diào)節(jié)多種促炎因子(如IL-1、IL-6、IL-8、IL-33等)及抗炎因子(如IL-10)的產(chǎn)生和釋放入血。這些炎癥因子均具有生物活性，產(chǎn)生過(guò)量會(huì)導(dǎo)致多個(gè)臟器功能損害。

1.1 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)

有關(guān)研究[12]顯示，TNF-α濃度在急性胰腺炎患者血清中明顯升高，輕型急性胰腺炎(MAP)第1天就到達(dá)高峰，而中度重癥急性胰腺炎(MSAP)及重癥急性胰腺炎(SAP)患者血清中第4天達(dá)到高峰，因此動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)TNF-α可用于急性胰腺炎嚴(yán)重程度的評(píng)估。TNF-α主要由單核細(xì)胞產(chǎn)生，是一種重要的促炎因子，在組織損傷區(qū)域和炎癥性疾病中升高，可通過(guò)上調(diào)黏附分子，如血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM1)，加重心臟炎癥反應(yīng)[13]。張浩等[14]的研究顯示，急性胰腺炎模型大鼠TNF-α含量明顯增加，與鈣調(diào)蛋白一起通過(guò)抑制心肌細(xì)胞鈣離子通道，介導(dǎo)急性壞死性胰腺炎心肌損傷。此外，TNF-α還可刺激心肌細(xì)胞表達(dá)功能性的腫瘤壞死因子受體-1(TNFR1)，啟動(dòng)心肌細(xì)胞凋亡[15]。還有研究[16]顯示，TNF-α可以通過(guò)NO依賴途徑導(dǎo)致心肌電活動(dòng)異常。

1.2 IL-1β

IL-1β屬于IL-1超級(jí)家族的一員，主要由單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等在炎癥過(guò)程中產(chǎn)生，參與急性胰腺炎的炎癥反應(yīng)。急性胰腺炎患者血漿中IL-1β明顯升高，且隨著SAP的病情加重而逐漸升高[17]。Khoury等[18]的研究顯示，IL-β可減少L型鈣通道，而L型鈣通道是動(dòng)作電位時(shí)程的決定因素，而且與電-機(jī)械活動(dòng)偶聯(lián)有關(guān)，因此IL-1β可通過(guò)鈣通道影響心肌功能。另一項(xiàng)研究[19]顯示，IL-1β通過(guò)釋放細(xì)胞色素C進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，進(jìn)而激活caspase-3促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡。

1.3 IL-6

Sterny等[20]對(duì)232例急性胰腺炎患者進(jìn)行分析研究，顯示SAP患者血清IL-6濃度顯著高于MAP患者。也有研究顯示，血漿IL-6濃度與急性胰腺炎合并腹膜炎行腹膜透析治療的心血管事件發(fā)生率相關(guān)[21]，進(jìn)一步證實(shí)IL-6可能在急性胰腺炎并發(fā)心肌損傷中起一定作用。IL-6由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生。Wang等[22]研究顯示，IL-6可能通過(guò)增加TGF-1介導(dǎo)的MMP2/MMP3信號(hào)誘導(dǎo)肌纖維增生、分化和纖維化。此外，IL-6在血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)導(dǎo)致的心肌肥厚、纖維化及凋亡中起到重要作用[23]。

1.4 IL-18

IL-18是一種前促炎因子，曾被命名為IFN-γ，主要來(lái)源于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。Janiak等[24]的研究顯示，急性胰腺炎患者入院第1、3、5天IL-18水平明顯高于健康對(duì)照組，并且IL-18濃度與CRP濃度相關(guān)。因此認(rèn)為IL-18可作為急性胰腺炎嚴(yán)重程度的一個(gè)早期指標(biāo)。Toldo等[25]的動(dòng)物研究顯示，IL-1β引起IL-18明顯升高，運(yùn)用IL-18受體阻滯劑后，IL-1β引起的心肌收縮功能障礙消失，說(shuō)明IL-1β通過(guò)增加IL-18水平影響心肌收縮功能。Xiao等[26]通過(guò)動(dòng)物研究顯示，在β腎上腺素受體過(guò)度激活下，IL-18在觸發(fā)心肌炎癥及重塑中起重要作用。此外，IL-18可通過(guò)加強(qiáng)TNF-α的作用，導(dǎo)致心肌壞死及心肌血管內(nèi)皮損傷[27]。

2 心臟微循環(huán)改變

各種病理狀態(tài)下，心肌微血管結(jié)構(gòu)遭到破壞或者各種調(diào)節(jié)機(jī)制異常及血液黏度增加，導(dǎo)致心臟微循環(huán)發(fā)生改變，進(jìn)而影響心肌灌注，造成心肌細(xì)胞損傷及心臟功能障礙。急性胰腺炎患者心臟的微循環(huán)改變可能主要涉及以下3個(gè)方面。

2.1 血管內(nèi)皮損傷

在SAP早期，NF-κB過(guò)度活化，激活單核巨噬細(xì)胞及粒細(xì)胞系統(tǒng)，釋放大量炎癥因子，導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷[27]。此外，急性胰腺炎時(shí)活化的中性粒細(xì)胞釋放微粒質(zhì)膜小泡，內(nèi)含有髓過(guò)氧化物酶，該酶可催化產(chǎn)生大量的氧自由基，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[28]。

2.2 血管舒縮調(diào)節(jié)失衡

生理?xiàng)l件下，血管的舒縮受多種體液因子調(diào)節(jié)，其中由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的內(nèi)皮素-1具有強(qiáng)力的縮血管效應(yīng)，且冠狀動(dòng)脈比外周動(dòng)脈可能更容易受到影響[29]，而NO則可抑制內(nèi)皮素-1釋放，拮抗內(nèi)皮素-1的縮血管效應(yīng)[30]。此外，具有縮血管效應(yīng)的血栓素A2(TXA2)與舒血管作用的前列環(huán)素保持動(dòng)態(tài)平衡，共同調(diào)節(jié)血管緊張度。Milnerowicz等[31]研究顯示，SAP患者血漿內(nèi)皮素-1平均濃度較MAP患者明顯升高，并且隨著病情的好轉(zhuǎn)而恢復(fù)正常。吳鋼等[32]研究顯示，SAP患者中，在一般治療基礎(chǔ)上單用生長(zhǎng)抑素治療的對(duì)照組內(nèi)皮素-1及NO水平在發(fā)病后均升高，內(nèi)皮素-1/NO比值在發(fā)病后逐漸升高，12 h后下降，24 h后又升高，在72 h達(dá)到高峰。梁超等[33]研究顯示，SAP患者早期TXA2/前列環(huán)素比值較體檢健康組升高。由此可見，急性胰腺炎時(shí)，由于多種舒縮血管物質(zhì)比例失衡，可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈處于痙攣狀態(tài)，導(dǎo)致心肌血流量減少。

2.3 血液黏度增加

SAP時(shí)，在炎癥因子(如TNF-α)、缺血-再灌注、內(nèi)皮素-1等作用下，毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，通透性增大，可出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征[34]，大量組織液和炎性滲液進(jìn)入第三間隙，導(dǎo)致血容量減少。此外，研究顯示[33,35]，急性胰腺炎患者TXA2及血清血小板活化因子(PAF)明顯升高，兩者均有強(qiáng)促凝作用。加之血液濃縮、血管內(nèi)皮損傷及血流學(xué)改變，容易形成微血栓，阻塞微血管，進(jìn)而導(dǎo)致心肌缺氧，心肌細(xì)胞線粒體受損，從而發(fā)生心肌缺血壞死。

3 自主神經(jīng)功能失調(diào)

疼痛為胰腺炎最常見癥狀，由于疼痛的刺激，加之血容量減少，導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮。已有研究[36]證實(shí)，SAP早期存在自主神經(jīng)功能失調(diào)，表現(xiàn)為交感興奮性增加，迷走神經(jīng)興奮性減弱。交感神經(jīng)興奮時(shí)，釋放大量腎上腺素、去甲腎上腺素等兒茶酚胺。動(dòng)物研究[37]顯示，與非急性胰腺炎大鼠相比，急性胰腺炎大鼠血漿腎上腺素水平升高至25倍。高濃度的兒茶酚胺可導(dǎo)致心肌細(xì)胞可逆性損傷。Wallner等[38]研究已證實(shí)，急性兒茶酚胺暴露可引起10%小鼠心肌細(xì)胞的可逆性損傷。并且，循環(huán)中過(guò)高的兒茶酚胺濃度必然導(dǎo)致應(yīng)激性心肌病已得到廣泛認(rèn)可。此外，交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮時(shí)，交感-腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增強(qiáng)，生成的AngⅡ在心肌重塑和損傷中起重要作用[39]。而且，F(xiàn)rolkis等[40]通過(guò)心肌缺血-灌注實(shí)驗(yàn)，證實(shí)AngⅡ和TNF-α可能協(xié)同作用，共同促進(jìn)了心肌損傷的發(fā)生。

4 內(nèi)毒素

由于低血壓和腸黏膜局部缺血，SAP時(shí)細(xì)菌容易從腸腔進(jìn)入全身循環(huán)。動(dòng)物研究[41-42]顯示，SAP大鼠腸道黏膜嚴(yán)重受損，腸道菌群紊亂，血漿內(nèi)毒素濃度明顯升高。譚超超等[43]的實(shí)驗(yàn)顯示，SAP組大鼠內(nèi)毒素水平較MAP組明顯升高，與TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子的峰值相關(guān)，炎癥因子的過(guò)度產(chǎn)生可能是SAP時(shí)內(nèi)毒素致心肌損傷的重要因素。此外，內(nèi)毒素還可以直接損傷心肌細(xì)胞。馮德光等[44]通過(guò)給成年Wistar大鼠注射內(nèi)毒素，顯示內(nèi)毒素所致的心肌損傷可能與α-肌動(dòng)蛋白基因表達(dá)下調(diào)有關(guān)。Wang等[45]在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，心肌組織中的解偶聯(lián)蛋白表達(dá)升高，而心功能和心肌能量代謝明顯降低，呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，提示內(nèi)毒素也可能通過(guò)影響心肌能量代謝導(dǎo)致心肌損傷。Watts等[46]的研究顯示，膿毒癥休克小鼠心肌組織中caspase-3較對(duì)照組升高1倍，進(jìn)而推測(cè)心肌細(xì)胞凋亡可能在內(nèi)毒素心肌損傷中起一定作用。由此可見，內(nèi)毒素既可以通過(guò)增強(qiáng)炎癥因子的表達(dá)而損傷心肌，也可通過(guò)直接影響心肌代謝、干擾凋亡等多種途徑導(dǎo)致心肌死亡。

5 自噬作用

正常生理情況下，細(xì)胞內(nèi)的自噬作用是清除體內(nèi)衰老的細(xì)胞和蛋白質(zhì)。急性胰腺炎出現(xiàn)全身炎癥綜合征時(shí)，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)。強(qiáng)有力證據(jù)表明[47]，在應(yīng)激條件下，自噬會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡，這可能與蛋白質(zhì)及細(xì)胞器(如線粒體)的過(guò)度分解、存活因子退化以及其他形式的自噬交叉或自噬小體過(guò)度形成有關(guān)。因此，自噬作用異常在急性胰腺炎相關(guān)心臟損傷中起一定作用，但仍需進(jìn)一步的研究。

6 總結(jié)與展望

急性胰腺炎相關(guān)心肌損傷涉及炎癥因子及介質(zhì)、心臟微循環(huán)、自主神經(jīng)等多種因素。炎癥因子可損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致心臟微循環(huán)障礙，也可致交感神經(jīng)興奮，同時(shí)，內(nèi)毒素也進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)等。各因素相互作用，形成一復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，最終導(dǎo)致心肌的損傷以及心臟功能受損。

雖然多種機(jī)制可能參與重癥急性胰腺炎相關(guān)心臟損傷，但具體發(fā)病機(jī)制仍不清楚。此外，目前關(guān)于SAP相關(guān)心臟損傷發(fā)病機(jī)制，多數(shù)來(lái)自于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及間接證據(jù)。因此，具體的發(fā)病機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究。

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