子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

郭耀省，孫 青

(1.皖南醫(yī)學(xué)院研究生院，安徽 蕪湖 241000；2.皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽 蕪湖 241000)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMT)是指育齡期女性子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))出現(xiàn)在子宮體以外的部位，主要發(fā)生于盆腔腹膜和卵巢，可以導(dǎo)致痛經(jīng)、性交痛、不孕及慢性盆腔痛，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。育齡期婦女EMT發(fā)病率約為10%[3]。盡管EMT是一種良性疾病，但也會(huì)表現(xiàn)出一些惡性腫瘤的特點(diǎn)，比如：局部侵襲、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。到目前為止，EMT的發(fā)病機(jī)制仍不明確，其主要學(xué)說為異位種植學(xué)說(也稱為經(jīng)血逆流學(xué)說)，但約90%育齡期婦女存在經(jīng)血逆流，其中EMT發(fā)生率僅為10%。另外，經(jīng)血逆流不能解釋盆腔外EMT，更甚至發(fā)生在一些接受雌激素治療的男性前列腺癌患者[4]。因此，經(jīng)血逆流可能只是EMT發(fā)病的一種機(jī)制或橋梁?；诖耍瑢W(xué)者們對(duì)EMT的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量的研究，提出了一些新的可能的發(fā)生機(jī)制。為充分了解EMT的發(fā)病機(jī)制，本文對(duì)目前關(guān)于EMT發(fā)生、發(fā)展的可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 異位種植學(xué)說

SAMPSON[5]認(rèn)為，在正常的月經(jīng)期間，具有活性的子宮內(nèi)膜碎片和一些生長因子、細(xì)胞因子可以通過輸卵管逆流進(jìn)入盆腔，從而導(dǎo)致內(nèi)膜細(xì)胞在周圍組織侵襲生長。EMT組織與正常子宮內(nèi)膜的組織相似性和EMT損害常定植于盆腔組織器官支持了這一假說。經(jīng)血逆流經(jīng)常發(fā)生在有月經(jīng)的女性同樣支持了該假說。實(shí)驗(yàn)室通過手術(shù)干預(yù)增加經(jīng)血逆流成功建立靈長類動(dòng)物EMT模型同樣支持了該學(xué)說[6]。然而，經(jīng)血逆流發(fā)生在90%有月經(jīng)女性，但是只有10%的經(jīng)血逆流者有EMT。不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴管、淋巴結(jié)和盆腔靜脈中有子宮內(nèi)膜組織[7]，提示可能是導(dǎo)致遠(yuǎn)處EMT的重要機(jī)制，補(bǔ)充了EMT異位種植學(xué)說，但是跟經(jīng)血逆流是否有關(guān)仍不明確，畢竟遠(yuǎn)處EMT病例很罕見。

2 體腔上皮化生學(xué)說和誘導(dǎo)學(xué)說

COLLIN等[8]提出EMT損傷可能起源于殘留的胚胎細(xì)胞。卵巢表面上皮、盆腔腹膜均是由胚胎期具有高度化生潛能的體腔上皮分化而來。MEYER[9]提出體腔上皮分化來的組織在受到卵巢激素或經(jīng)血和慢性炎癥的反復(fù)刺激后可以轉(zhuǎn)化為子宮內(nèi)膜組織。EMT可能是盆腔腹膜上皮細(xì)胞化生而來，這恰好能解釋男性患者的發(fā)病機(jī)制。1955年LEVANDER等[10]首次提出誘導(dǎo)學(xué)說，假設(shè)未分化的間質(zhì)細(xì)胞在脫落子宮內(nèi)膜分泌的未知因素作用下可以化生成為子宮內(nèi)膜組織，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明了這一假說[11]。所以，目前有把誘導(dǎo)學(xué)說單獨(dú)作為一種假說，也有的認(rèn)為可以作為體腔上皮化生學(xué)說的補(bǔ)充。

3 遺傳因素

EMT具有一定的家族集聚性，某些患者的發(fā)病可能與遺傳有關(guān)，患者一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是無家族史者的7倍。已有研究證明一些遺傳因素跟EMT的發(fā)生具有相關(guān)性。一項(xiàng)單卵雙生雙胞胎研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在16組受試者中14組同時(shí)患有EMT，并且在后面的研究證實(shí)了EMT患者近親更容易發(fā)病的可能性[12-13]。研究表明，同異卵雙生相比，同卵雙生共同患病率更高[13]。EMT的這些遺傳特性，激起許多學(xué)者去探索哪些基因或基因組跟EMT具有相關(guān)性。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，10q26、7p15.2基因位點(diǎn)與EMT密切相關(guān)[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，一些控制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、血管生成、免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞黏附等的基因在EMT細(xì)胞中表達(dá)失調(diào)[15-17]。另外，EMT的發(fā)生發(fā)展可能跟許多基因的多態(tài)性有關(guān)，因?yàn)镋MT有惡性腫瘤的特性，所以表觀遺傳學(xué)可能在EMT的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用[18]。表觀遺傳學(xué)包括DNA甲基化，蛋白質(zhì)修飾和RNA干擾和基因組印記。環(huán)境因素可以影響DNA甲基化和蛋白質(zhì)的修飾[19]。表觀遺傳學(xué)主要是關(guān)于基因表達(dá)的改變，并不改變DNA序列，并可以被環(huán)境因素動(dòng)態(tài)影響。DNA甲基化是最重要的表觀遺傳學(xué)作用，表現(xiàn)為DNA的CG(也可以稱作CpG)二核苷酸胞嘧啶殘疾上增添1個(gè)甲基[20]。CpG經(jīng)常呈簇出現(xiàn)，形成CpG島(與啟動(dòng)區(qū)相關(guān))。當(dāng)位于啟動(dòng)子區(qū)的一段CpG島上的胞嘧啶被甲基化(CpG島甲基化)，相應(yīng)的基因就會(huì)沉默，稱為CpG島超甲基化：相反的，如果CPG島沒有被甲基化，相應(yīng)的基因就不會(huì)沉默，稱為低甲基化CpG島[21]。一旦CpG島被甲基化，在他的子代細(xì)胞中同樣保留這種特性[22]。外源物暴露、社會(huì)行為、新陳代謝和營養(yǎng)不良等可以引起DNA甲基化，并且在以后生活中發(fā)揮相應(yīng)的作用，如果甲基化發(fā)生在生長發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，這種DNA的甲基化可能通過生育傳給后代[23-24]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在EMT患者的在位內(nèi)膜或者異位病灶均發(fā)現(xiàn)了相應(yīng)基因的DNA甲基化，并且這些基因的異常表達(dá)可能跟EMT的發(fā)生密切相關(guān)[25]。

4 免疫因素

4.1巨噬細(xì)胞與EMTEMT者中，腹腔液中巨噬細(xì)胞數(shù)量顯著高于非EMT患者，在位內(nèi)膜組織與異位內(nèi)膜組織中巨噬細(xì)胞數(shù)量同時(shí)增加[26-27]。巨噬細(xì)胞識(shí)別處理外來和損傷細(xì)胞并呈遞給T淋巴細(xì)胞。異位的子宮內(nèi)膜腺細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞均能產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)，MCP-1在EMT患者腹腔液中含量顯著高于非EMT者，EMT患者腹腔液中巨噬細(xì)胞游走抑制因子的含量也顯著升高[28]，從而通過募集和抑制游走使患者腹腔液中巨噬細(xì)胞濃度增加。腹腔巨噬細(xì)胞可以與EMT患者在位及異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞合成并分泌特有的子宮內(nèi)膜珠蛋白結(jié)合而削弱巨噬細(xì)胞吞噬功能，使巨噬細(xì)胞分泌功能增強(qiáng)，其分泌的白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6) 又可以上調(diào)子宮內(nèi)膜珠蛋白的分泌，從而形成正反饋使巨噬細(xì)胞吞噬能力不斷減弱，促進(jìn)異位病灶的形成。因?yàn)榫奘杉?xì)胞分泌功能不斷增強(qiáng)，腫瘤細(xì)胞壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-1β、IL-6、IL-8、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 等細(xì)胞因子分泌增加，進(jìn)而改變了腹膜腔的微環(huán)境，對(duì)EMT病灶的發(fā)生、發(fā)展起到重要作用。研究表明，TNF-α能刺激胞間黏附因子(intercellular adhesion molecule，ICAM-1)的表達(dá)，增加異位細(xì)胞的黏附能力[29]。高表達(dá)的TNF-α、IL-1β等還可以活化核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)，活化的NF-κB又可促進(jìn)TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、VEGF 高表達(dá)，形成正反饋循環(huán)通路。高表達(dá)的TNF-α、IL-1β可以上調(diào)IL-8、VEGF、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor，TGF-β)等細(xì)胞因子，促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖及異位組織新生血管形成[30-32]。IL-6可以促進(jìn)多種細(xì)胞因子和生長因子的分泌，促進(jìn)組織的種植和生長，促進(jìn)非細(xì)菌性炎癥反應(yīng)，加強(qiáng)了盆腔局部粘連。M1 型巨噬細(xì)胞主要通過分泌促炎性細(xì)胞因子和趨化因子，并專職遞呈抗原，參與正向免疫應(yīng)答，發(fā)揮免疫監(jiān)視功能；M2 型巨噬細(xì)胞僅有較弱的抗原遞呈能力，并通過分泌抑制性細(xì)胞因子IL-10 和(或) TGF-β等下調(diào)免疫應(yīng)答，參與組織修復(fù)和重建[33]。研究發(fā)現(xiàn)，M2 型巨噬細(xì)胞激活可以增強(qiáng)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的侵襲性[34]。

4.2調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞與EMTCD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞(regulatory T cells，Treg)是具有免疫抑制功能的T細(xì)胞亞群，也是維持機(jī)體免疫自穩(wěn)的關(guān)鍵性免疫細(xì)胞組分。Foxp3是Treg細(xì)胞的特異性標(biāo)記物，轉(zhuǎn)錄因子Foxp3不僅對(duì)Treg細(xì)胞的生長發(fā)育有調(diào)控作用，還可以控制Treg細(xì)胞免疫抑制功能的發(fā)揮[35]。Treg細(xì)胞對(duì)機(jī)體內(nèi)免疫環(huán)境的穩(wěn)定起著重要的作用，正常情況下，可以控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性，維持免疫耐受，防止免疫細(xì)胞的過度增殖，抑制自身免疫反應(yīng)的發(fā)生[36]。Treg細(xì)胞數(shù)量或功能改變，與自身免疫性疾病、炎癥反應(yīng)以及腫瘤的轉(zhuǎn)移關(guān)系密切[37]。Treg細(xì)胞可抑制中性粒細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞的功能，從而引起機(jī)體的免疫失調(diào)[38]。在EMT患者的在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜可觀察到Treg細(xì)胞，數(shù)量上異位內(nèi)膜高于在位內(nèi)膜，病灶中心區(qū)域高于病灶附近和遠(yuǎn)離病灶的腹膜處，并且EMT的紅色病灶中Treg細(xì)胞的數(shù)量多于陳舊的瘢痕化的異位病灶中多[32]。研究發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞的數(shù)量會(huì)隨著月經(jīng)周期的不同階段而變化，EMT患者與正常女性相比，分泌期患者體內(nèi)的Treg細(xì)胞的數(shù)量明顯增高[39]。研究發(fā)現(xiàn)，EMT患者在位內(nèi)膜內(nèi)Treg數(shù)量喪失了正常周期性波動(dòng)，于增殖晚期內(nèi)膜內(nèi)Treg 細(xì)胞數(shù)量降低，而分泌期子宮內(nèi)膜內(nèi)Tregs數(shù)量卻呈顯著增加[40]。EMT患者分泌期子宮內(nèi)膜內(nèi)Treg細(xì)胞數(shù)量的增加可能與EMT的發(fā)病相關(guān)。因?yàn)樵谠陆?jīng)周期分泌期，有大量免疫細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞、NK 細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞等)被募集進(jìn)入子宮內(nèi)膜，這些募集的免疫細(xì)胞與內(nèi)膜瓦解、誘導(dǎo)脫落的內(nèi)膜細(xì)胞凋亡及月經(jīng)來潮密切相關(guān)。目前研究已明確，Treg 細(xì)胞數(shù)量的上升可抑制巨噬細(xì)胞的吞噬能力[41]，干擾樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)和肥大細(xì)胞的激活，阻斷DC 細(xì)胞的成熟和抗原呈遞等[42]。在EMT患者中，腹腔液巨噬細(xì)胞功能障礙，EMT組織中Treg細(xì)胞數(shù)量的異?？赡茉贓MT的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

5 干細(xì)胞學(xué)說

近年來，隨著子宮內(nèi)膜干細(xì)胞研究的不斷深入，提出了EMT子宮內(nèi)膜干細(xì)胞學(xué)說。該假說認(rèn)為，EMT的發(fā)生可能是由子宮內(nèi)膜干細(xì)胞和(或)骨髓干細(xì)胞的異常增生、分化所致。子宮內(nèi)膜干細(xì)胞是子宮內(nèi)膜基底層內(nèi)原始未分化的細(xì)胞，具有高度的增生及分化能力，骨髓干細(xì)胞是循環(huán)血液中的干細(xì)胞，在機(jī)體受到各種損傷時(shí)，可隨血液進(jìn)入損傷組織，在局部微環(huán)境的調(diào)控下分化成為特定的組織細(xì)胞。EVAN等[43]研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜干細(xì)胞來源于胚胎干細(xì)胞，子宮內(nèi)膜的不斷更新增殖是由胚胎時(shí)期殘留于子宮內(nèi)膜的干細(xì)胞分化而成。CHAN等[44]體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，異位內(nèi)膜組織中存在子宮內(nèi)膜干細(xì)胞。ZHANG等[45]研究結(jié)果顯示，接受骨髓移植的雌性小鼠異位組織中存在雄性小鼠的骨髓干細(xì)胞。另外有學(xué)者成功在體外將骨髓干細(xì)胞誘導(dǎo)分化成子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞[46]，表明子宮外的骨髓干細(xì)胞可分化為子宮內(nèi)膜組織，并參與EMT的發(fā)生。目前關(guān)于EMT干細(xì)胞來源仍存在爭議，可能來自子宮內(nèi)膜干細(xì)胞和(或)骨髓干細(xì)胞，子宮內(nèi)膜干細(xì)胞也有可能來自骨髓干細(xì)胞。FORTE等[47]研究結(jié)果顯示，異位病灶干細(xì)胞數(shù)量變化與遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)有關(guān)，包括微小RNA表達(dá)失衡、組蛋白變化、DNA和染色體畸變。

6 在位內(nèi)膜決定論

在前人研究的基礎(chǔ)上，郎景和教授提出了在位內(nèi)膜決定論，他指出EMT患者和非EMT患者的在位內(nèi)膜的分子及生物學(xué)特質(zhì)存在差異，這些差異之源乃是基因差異，是EMT患者與非EMT患者在位內(nèi)膜的根本差異，正是由于這種差異才導(dǎo)致EMT患者的在位內(nèi)膜更加具有黏附、侵襲和血管生成能力，從而導(dǎo)致EMT的發(fā)生發(fā)展[48]。目前，很多基因質(zhì)譜表達(dá)分析研究已經(jīng)證實(shí) EMT患者和非EMT患者在位子宮內(nèi)膜組織和內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)的差異[49]。

7 環(huán)境因素和生活方式

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，生活和飲食習(xí)慣可能跟EMT的易感性有關(guān)，多吃肉制品少吃蔬菜和水果、女性少產(chǎn)或者無產(chǎn)、低體質(zhì)量指數(shù)人群更易發(fā)生EMT[50]。另外，有學(xué)者認(rèn)為，二惡英、多氯聯(lián)苯作為環(huán)境污染物，長期暴露可能導(dǎo)致EMT的發(fā)生[51]。環(huán)境因素也可能通過改變表觀遺傳學(xué)誘導(dǎo)EMT的發(fā)生發(fā)展[17]。

8 其他因素

8.1氧化應(yīng)激MURPHY等[52]研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激與EMT的發(fā)病有關(guān)，EMT患者的在位、異位內(nèi)膜組織細(xì)胞的過氧化物活性高于非EMT患者的正常子宮內(nèi)膜組織，氧化應(yīng)激反應(yīng)在EMT的發(fā)生發(fā)展中可能存在一定作用[53]。

8.2上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化指上皮細(xì)胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的生物學(xué)過程。在胚胎發(fā)育、慢性炎癥、組織重建、癌癥轉(zhuǎn)移和多種纖維化疾病中發(fā)揮了重要作用，其主要的特征有細(xì)胞黏附分子表達(dá)的減少、細(xì)胞角蛋白細(xì)胞骨架轉(zhuǎn)化為波形蛋白為主的細(xì)胞骨架及形態(tài)上具有間充質(zhì)細(xì)胞的特征等。研究表明，上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化在腫瘤的種植轉(zhuǎn)移過程中起重要作用[54-56]。盡管EMT是一種良性婦科疾病，但是具有惡性腫瘤的侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特性。上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化在EMT的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用[57-58]，而骨膜素可以促進(jìn)EMT上皮細(xì)胞發(fā)生上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)EMT的發(fā)生[59]。

8.3自噬作用研究表明，EMT中異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞自噬水平降低，特別是在月經(jīng)周期的分泌期，在激素、缺氧、氧化應(yīng)激以及許多其他相關(guān)因素調(diào)節(jié)下，增加增殖和減少異位灶凋亡的下游分子，最后導(dǎo)致EMT的發(fā)生和發(fā)展[60]。

總之，關(guān)于EMT的發(fā)病機(jī)制有很多假說，但其具體病因仍不明確。沒有哪一種學(xué)說可以解釋EMT的不同表現(xiàn)類型。各學(xué)說、因素間不同又互相穿插、互為補(bǔ)充，經(jīng)血逆流學(xué)說不能解釋遠(yuǎn)處(胸膜腔、肺部、腎臟等)EMT及男性激素治療的EMT患者，體腔上皮化生學(xué)說、誘導(dǎo)學(xué)說及干細(xì)胞學(xué)說可以對(duì)其進(jìn)行補(bǔ)充。在位內(nèi)膜決定論解釋了為什么90%育齡期女性有經(jīng)血逆流，而只有其中10%存在EMT。在位內(nèi)膜的EMT的根源是表現(xiàn)在遺傳的易感性。環(huán)境因素可以引起表觀遺傳學(xué)的改變。同樣基因調(diào)控失調(diào)可以影響免疫異常。目前，對(duì)EMT的研究主要是在各學(xué)說基礎(chǔ)上，結(jié)合惡性腫瘤性質(zhì)和雌激素依賴特點(diǎn)進(jìn)行的，一方面是進(jìn)行EMT發(fā)病機(jī)制的研究，另一方面是進(jìn)行EMT損害在進(jìn)展過程中的侵襲、轉(zhuǎn)移及血管生成方面研究。目前比較流行的基因組學(xué)和蛋白組學(xué)為多因素疾病EMT的研究提供了可行的方法學(xué)。動(dòng)物模型及體外模型的建立，細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的提高均為EMT的研究提供了更便利的條件。但人體與動(dòng)物物種之間的差異，體外模型的局限性，細(xì)胞培養(yǎng)過程中細(xì)胞性質(zhì)的改變及細(xì)胞的傳代等問題，仍限制著研究的發(fā)展。另外，目前的離體實(shí)驗(yàn)標(biāo)本大部分取自盆腔腹膜EMT損害或者卵巢EMT囊腫。有研究表明，深部結(jié)節(jié)性EMT和盆腔腹膜EMT損害及卵巢EMT囊腫存在差異[61]。所以，在探索EMT的道路上，仍然任重道遠(yuǎn)！

參考文獻(xiàn)：

[1] GIUDICE L C，KAO L C.Endometriosis[J].Lancet，2004，364(25)：1789-1799.

[2] HUGHES C L，F(xiàn)OSTER W G，AGARWAL S K.The impact of endometriosis across the lifespan of women：foreseeable research and therapeutic prospects[J].BiomedResInt，2015，2015：158490.

[4] GIANNARINI G，SCOTT C A，MORO U，etal.Cystic endometriosis of the epididymis[J].Urology，2006，68(1)：e1-e3.

[5] SAMPSON J.Peritoneal endometriosis due to dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity[J].AJOG，1927，14(4)：422-469.

[6] BRAUNDMEIER A G，F(xiàn)AZLEABAS A T.The non-human primate model of endometriosis：research and implications for fecundity[J].MolHumReprod，2009，15(10)：577-586.

[7] 劉星婭，王紅靜，徐盼，等.Livin和PTEN在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥癌變組織中的表達(dá)和相關(guān)性研究[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2016，47(4)：512-515.

[8] COLLIN G R，RUSSELL J C.Endometriosis of the colon.Its diagnosis and management[J].AmSurg，1990，56(5)：275-279.

[9] MEYER R.Contribution to understanding about the naming in the tumor teaching[J].ZentralblAllgPathol，1919，30(3)：291-296.

[10] LEVANDER G，NOPMANN P.The pathogenesis of endometriosis；an experimental study[J].ActaObstetGynecolScand，1955，34(4)：366-398.

[11] MERRILL J A.Endometrial induction of endometriosis across Millipore filters[J].AmJObstetGynecol，1966，94(6)：780-790.

[12] HADFIELD R M，MARDON H J，BARLOW D H，etal.Endometriosis in monozygotic twins[J].FertilSteril，1997，68(5)：941-942.

[13] FRAGA M F，BALLESTAR E，PAZ M F，etal.Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins[J].ProcNatlAcadSciUSA，2005，102(30)：10604-10609.

[14] TRELOAR S A，WICKS J，NYHOLT D R，etal.Genomewide linkage study in 1，176 affected sister pair families identifies a significant susceptibility locus for endometriosis on chromosome 10q26[J].AmJHumGenet，2005，77(3)：365-376.

[15] BISCHOFF F，SIMPSON J L.Genetics of endometriosis：heritability and candidate genes[J].BestPractResClinObstetGynaecol，2004，18(2)：219-232.

[16] CAMPBELL I G，THOMAS E J.Endometriosis：candidate genes[J].HumReprodUpdate，2001，7(1)：15-20.

[17] VIGANO P，SOMIGLIANA E，VIGNALI M，etal.Genetics of endometriosis：current status and prospects[J].FrontBiosci，2007，12(9)：3247-3255.

[18] LOPEZ J，PERCHARDE M，COLEY H M，etal.The context and potential of epigenetics in oncology[J].BrJCancer，2009，100(4)：571-577.

[19] JAENISCH R，BIRD A.Epigenetic regulation of gene expression：how the genome integrates intrinsic and environmental signals[J].NatGenet，2003，33 (Suppl)：245-254.

[20] MOORE L D，LE T，F(xiàn)AN G.DNA methylation and its basic function[J].Neuropsychopharmacology，2013，38(1)：23-38.

[21] KOUKOURA O，SIFAKIS S，SPANDIDOS D A.DNA methylation in the human placenta and fetal growth (Review)[J].MolMedRep，2012，5(4)：883-889.

[22] BIRD A P，WOLFFE A P.Methylation-induced repression--belts，braces，and chromatin[J].Cell，1999，99(5)：451-454.

[23] ANWAY M D，CUPP A S，UZUMCU M，etal.Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors and male fertility[J].Science，2005，308(5727)：1466-1469.

[24] éTIENNE DANCHIN，CHARMANTIER A，CHAMPAGNE F A，etal.Beyond DNA：integrating inclusive inheritance into an extended theory of evolution[J].NatRevGenet，2011，12(7)：475-486.

[25] KOUKOURA O，SIFAKIS S，SPANDIDOS D A.DNA methylation in endometriosis (review)[J].MolMedRep，2016，13(4)：2939-2948.

[26] BERBIC M，SCHULKE L，MARKHAM R，etal.Macrophage expression in endometrium of women with and without endometriosis[J].HumReprod，2009，24(2)：325-332.

[27] KHAN K N，MASUZAKI H，F(xiàn)UJISHITA A，etal.Differential macrophage infiltration in early and advanced endometriosis and adjacent peritoneum[J].FertilSteril，2004，81(3)：652-661.

[28] WAIYAPUT W，PUMIPICHET S，WEERAKIET S，etal.Effect of simvastatin on monocyte chemoattractant protein-1 expression in endometriosis patients：a randomized controlled trial[J].BMCWomensHealth，2017，17(1)：89.

[29] KIM K H，LEE E N，JIN K P，etal.Curcumin attenuates tnf-α-induced expression of intercellular adhesion molecule-1，vascular cell adhesion molecule-1 and proinflammatory cytokines in human endometriotic stromal cells[J].PhytotherRes，2012，26(7)：1037-1047.

[30] MALHOTRA N，KARMAKAR D，TRIPATHI V，etal.Correlation of angiogenic cytokines-leptin and IL-8 in stage，type and presentation of endometriosis[J].GynecolEndocrinol，2012，28(3)：224-227.

[31] CHO S H，CHOI Y S，JEON Y E，etal.Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its soluble receptor-1 in endometriosis[J].MicrovascRes，2012，83(2)：237-242.

[32] OMWANDHO C O，KONRAD L，HALIS G，etal.Role of TGF-betas in normal human endometrium and endometriosis[J].HumReprod，2010，25(1)：101-109.

[33] MARTINEZ F O，GORDON S.The M1 and M2 paradigm of macrophage activation：time for reassessment[J].F1000PrimeRep，2014，6：13.

[34] WANG Y，F(xiàn)U Y，XUE S，etal.The M2 polarization of macrophage induced by fractalkine in the endometriotic milieu enhances invasiveness of endometrial stromal cells[J].IntJClinExpPathol，2013，7(1)：194-203.

[35] OHKURA N，KITAGAWA Y，SAKAGUCHI S.Development and maintenance of regulatory T cells[J].Immuni，2013，38(3)：414-423.

[36] BERBIC M，F(xiàn)RASER I S.Regulatory T cells and other leukocytes in the pathogenesis of endometriosis[J].JReprodImmunol，2011，88(2)：149-155.

[37] BILATE A M，LAFAILLE J J.Induced CD4+Foxp3+regulatory T cells in immune tolerance[J].AnnuRevImmunol，2012，30：733-758.

[38] HUANG L F，YAO Y M，LI J F，etal.The effect of Astragaloside IV on immune function of regulatory T cell mediated by high mobility group box 1 proteininvitro[J].Fitoterapia，2012，83(8)：1514-1522.

[39] NANDAKUMAR S，MILLER C W，KUMARAGURU U.T regulatory cells：an overview and intervention techniques to modulate allergy outcome[J].ClinMolAllergy，2009，7(5)：1-8.

[40] BERBIC M，HEY-CUNNINGHAM A J，NG C，etal.The role of Foxp3+regulatory T-cells in endometriosis：a potential controlling mechanism for a complex，chronic immunological condition[J].HumReprod，2010，25(4)：900-907.

[41] CHUANG P C，WU M H，SHOJI Y，etal.Downregulation of CD36 results in reduced phagocytic ability of peritoneal macrophages of women with endometriosis[J].JPathol，2009，219(2)：232-241..

[42] SCHULKE L，BERBIC M F.Dendritic cell populations in the eutopic and ectopic endometrium of women with endometriosis[J].HumReprod，2009，24(7)：1695-1703.

[43] EVAN Y,SNYDER M D，LORING J F.A role for stem cell biology in the physiological and pathological aspects of aging[J].JAmGeriatrSoc，2005，53(9 Suppl)：S287-S291.

[44] CHAN R W S.Identification of cells with colony-forming activity，self-renewal capacity，and multipotency in ovarian endometriosis[J].AmJPathol，2011，178(6)：2832-2844.

[45] ZHANG W B，CHENG M J，HUANG Y T，etal.A studyinvitro，on differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells into endometrial epithelial cells in mice[J].EurJObstetGynecolReprodBiol，2012，160(2)：185-190.

[46] IKOMA T，KYO S，MAIDA Y，etal.Bone marrow-derived cells from male donors can compose endometrial glands in female transplant recipients[J].AmJObstetGynecol，2009，201(6)：608.

[47] FORTE A，CIPOLLARO M，GALDERISI U.Genetic，epigenetic and stem cell alterations in endometriosis：new insights and potential therapeutic perspectives[J].ClinSci(Lond)，2014，126(2)：123-138.

[48] 郎景和.子宮內(nèi)膜異位癥的研究與設(shè)想[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2003，38(8)：478-480.

[49] XU H M,DENG H T，LIU C D,etal.Phosphoproteomics analysis of endometrium in women with or without endometriosis[J].ChinMedJ(Engl)，2015，128(19)：2617-2624.

[50] PARAZZINI F，CHIAFFARINO F，SURACE M，etal.Selected food intake and risk of endometriosis[J].HumReprod，2004，19(8)：1755-1759.

[51] YAO M，HU T，WANG Y，etal.Polychlorinated biphenyls and its potential role in endometriosis[J].EnvironPollut，2017，229：837-845.

[52] MURPHY A A，SANTANAM N，PARTHASARATHY S.Endometriosis：a disease of oxidative stress[J].SeminReprodEndocrinol，1998，16(4)：263-273.

[54] ANWAR T E，KLEER C G.Tissue-based identification of stem cells and epithelial-to-mesenchymal transition in breast cancer[J].HumPathol，2013，44(8)：1457-1464.

[55] MIRANTES C，ESPINOSA I，F(xiàn)ERRER I，etal.Epithelial-to-mesenchymal transition and stem cells in endometrial cancer[J].HumPathol，2013，44(10)：1973-1981.

[56] VERGARA D，MERLOT B，LUCOT J P，etal.Epithelial-mesenchymal transition in ovarian cancer[J].CancerLett，2010，291(1)：59-66.

[57] BARTLEY J，JüLICHER A，HOTZ B，etal.Epithelial to mesenchymal transition (EMT) seems to be regulated differently in endometriosis and the endometrium[J].ArchGynecolObstet，2014，289(4)：871-881.

[58] MATSUZAKI S，DARCHA C.Epithelial to mesenchymal transition-like and mesenchymal to epithelial transition-like processes might be involved in the pathogenesis of pelvic endometriosis[J].HumReprod，2012，27(3)：712-721.

[59] ZHENG Q M，LU J J，ZHAO J，etal.Periostin facilitates the epithelial-mesenchymal transition of endometrial epithelial cells through ILK-Akt signaling pathway[J].BiomedResInt，2016，2016(23)：1-8.

[60] YANG H L，MEI J，CHANG K K，etal.Autophagy in endometriosis[J].AmJTranslRes，2017，9(11)：4707-4725.

[61] GORDTS S，KONINCKX P，BROSENS I.Pathogenesis of deep endometriosis[J].FertilSteril，2017，108(6)：872-885.