3T3-L1脂肪細(xì)胞胰島素抵抗模型研究現(xiàn)狀*

★ 雷婷 涂珺

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)基礎(chǔ)理論分化發(fā)展研究中心/江西省病因生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南昌 330004)

胰島素抵抗(insulin resistance, IR)是胰島素敏感性降低，即胰島素與其特異性受體結(jié)合后生物效應(yīng)低于正常。IR主要表現(xiàn)為脂肪、肝臟和骨骼肌等三大外周組織對(duì)葡萄糖的攝取異常及肝糖輸出增多。脂肪IR是指脂肪組織對(duì)葡萄糖的利用能力降低，即外周脂肪組織在一定濃度的胰島素作用下不能有效地對(duì)葡萄糖進(jìn)行攝取和利用，使得糖耐量降低。脂肪組織是活性內(nèi)分泌器官，其產(chǎn)生的被稱為“脂肪因子”的內(nèi)分泌物質(zhì)，包括瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)啡肽、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、抵抗素、內(nèi)脂素等，這些脂肪因子數(shù)量變化影響胰島素生物效應(yīng)發(fā)揮，包含脂肪胰島素敏感性及通過(guò)血液遠(yuǎn)端調(diào)控骨骼肌和肝臟胰島素敏感性[1]。

從細(xì)胞和分子水平深入研究可以使我們更易理解復(fù)雜疾病如糖尿病組織與器官的行為。利用不同藥物誘導(dǎo)使體外細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性降低，細(xì)胞在相同胰島素作用下對(duì)葡萄糖消耗量降低，產(chǎn)生IR[2]。優(yōu)化構(gòu)建穩(wěn)定的體外IR細(xì)胞模型可以直觀快捷探討IR的發(fā)病機(jī)制及相應(yīng)藥物的篩選。人體原代脂肪細(xì)胞提取過(guò)程復(fù)雜，所需培養(yǎng)條件比小鼠更為復(fù)雜，脂肪組織不易處于同一水平導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果難以重復(fù)，不利于細(xì)胞水平研究IR。有研究表明利用人體脂肪組織與小鼠脂肪組織體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果并無(wú)顯著種屬差異，因而從易喂養(yǎng)而且成本低的小鼠中提取前脂肪細(xì)胞，誘導(dǎo)分化成熟脂肪細(xì)胞后建立IR細(xì)胞模型是較佳的選擇。

3T3-L1脂肪細(xì)胞由Swiss小鼠胚胎成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)分化而來(lái)，分化完全的 3T3-L1 脂肪細(xì)胞具有高胰島素敏感性且穩(wěn)定性較好，因此 3T3-L1 脂肪細(xì)胞是廣泛采用的IR細(xì)胞模型[3]?？紤]到脂肪是率先發(fā)生IR的部位，IR最主要的因素是糖脂代謝紊亂，通過(guò)高糖、高脂及炎癥因子等不同誘導(dǎo)方法建立脂肪細(xì)胞IR模型，對(duì)差異化研究厘清IR發(fā)生發(fā)展機(jī)制有重要的意義。

1 糖代謝紊亂誘導(dǎo)IR-3T3-L1細(xì)胞模型

糖代謝紊亂主要表現(xiàn)為血糖濃度比正常過(guò)高或過(guò)低，糖尿病患者在糖代謝紊亂的同時(shí)，常伴有脂肪和蛋白質(zhì)代謝的異常。目前有高糖、高胰島素、地塞米松及高糖與高胰島素聯(lián)合作用等多種方法誘發(fā)糖代謝紊亂建立IR-3T3-L1模型。

1.1 高糖和/或高胰島素 吳漢榮等[4]研究發(fā)現(xiàn)胰島素在低糖時(shí)可顯著促進(jìn)3T3-L1細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，而高糖作用下則抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。由此可見(jiàn)，高糖刺激下，脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降低，對(duì)葡萄糖的攝取能力減弱誘發(fā)脂肪IR。劉曉華等[5]研究發(fā)現(xiàn)10-7mmol· L-1胰島素可誘導(dǎo)3T3-L1脂肪細(xì)胞產(chǎn)生IR并可以穩(wěn)定48h。Tan等[6]發(fā)現(xiàn)10nmol· L-1胰島素持續(xù)作用16h可誘導(dǎo)IR-3T3-L1細(xì)胞模型，下調(diào)GLUT4蛋白表達(dá)和GLUT4膜轉(zhuǎn)位，影響了大量AKT底物磷酸化水平，阻礙PI3K/AKT通路相關(guān)胰島素信號(hào)傳遞。

高糖高胰島素是近年來(lái)常用誘導(dǎo)建立IR-3T3-L1脂肪細(xì)胞模型的藥物，其優(yōu)越性在于可以更好模擬IR患者高糖高胰島素的體內(nèi)環(huán)境，避免造模過(guò)程中對(duì)細(xì)胞造成急性損傷及單一因素造模的不準(zhǔn)確性，較其它造模方法更穩(wěn)定，可為后期的實(shí)驗(yàn)提供更準(zhǔn)確的結(jié)論。陳立等[7]用100nmol· L-1胰島素和DEME高糖培養(yǎng)基聯(lián)合誘導(dǎo)48h后，3T3-L1脂肪細(xì)胞葡萄糖消耗量和轉(zhuǎn)運(yùn)率都顯著降低，說(shuō)明葡萄糖在脂肪細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)速率受葡萄糖濃度的影響。官濱斌等[8]在誘導(dǎo)IR-3T3-L1細(xì)胞建模結(jié)束后，加入相同濃度低糖 DEME培養(yǎng)基，胰島素作用30 min后進(jìn)行葡萄糖消耗量檢測(cè)，減少了因葡萄糖濃度差異和胰島素長(zhǎng)時(shí)間作用帶來(lái)的誤差，較正確地表現(xiàn)細(xì)胞糖代謝能力和胰島素敏感性?？梢?jiàn)體內(nèi)的長(zhǎng)時(shí)間高濃度胰島素和高濃度葡萄糖持續(xù)刺激是脂肪產(chǎn)生IR的主要因素之一。

1.2 地塞米松 地塞米松(dexamethasone，DEX)是人工合成的腎上腺糖皮質(zhì)激素，其誘發(fā)IR的分子機(jī)制研究較為深入，主要為抑制胰島素分泌及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來(lái)干擾脂肪對(duì)葡萄糖的利用[9-10]。使用地塞米松建立IR模型的方法應(yīng)用較廣，主要包括地塞米松單獨(dú)作用、地塞米松加胰島素聯(lián)用和地塞米松與羅格列酮聯(lián)用三種。

聶緒強(qiáng)等[11]研究發(fā)現(xiàn)在1μmol· L-1地塞米松、0.5mmol· L-11-甲基-3-異丁基黃嘌呤(IBMX)和10-6mol· L-1胰島素誘導(dǎo)3T3-L1前脂肪細(xì)胞9d后分化為成熟脂肪細(xì)胞，繼續(xù)用1 μmol·L-1地塞米松培養(yǎng)96h后成功誘導(dǎo)成IR-3T3-L1-IR脂肪細(xì)胞在36h內(nèi)保持穩(wěn)定IR狀態(tài)。吳乃君等[12]研究發(fā)現(xiàn)1μmol· L-1地塞米松單獨(dú)干預(yù)3T3-L1 脂肪細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取能力減弱，且地塞米松作用時(shí)間與脂肪細(xì)胞葡萄糖消耗量成反比，說(shuō)明地塞米松誘發(fā)的IR模型適合慢性IR的發(fā)生條件。

楊桂枝等[13]研究顯示地塞米松和胰島素聯(lián)合誘導(dǎo)3T3-L1細(xì)胞下調(diào)胰島素受體底物-1(IRS-1)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4(GLUT4)的mRNA和蛋白表達(dá)水平，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)葡萄糖的消耗減少?gòu)亩l(fā)IR。Sangeetha等[14]在采用地塞米松建立的IR-3T3-L1細(xì)胞模型中加入羅格列酮24h后細(xì)胞葡萄糖消耗量升高90%，GLUT4蛋白表達(dá)明顯上調(diào)。此外，郭曉農(nóng)等[15]采用羅格列酮聯(lián)用地塞米松誘導(dǎo)建立IR-3T3-L1細(xì)胞模型，檢測(cè)到3T3-L1細(xì)胞的攝糖量明顯升高。這表明羅格列酮可以升高脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取量，在一定程度上改善3T3-L1脂肪細(xì)胞IR。但羅格列酮具有改善IR的作用僅限于使用了地塞米松體外建模的脂肪細(xì)胞。

我們研究團(tuán)隊(duì)采用了地塞米松單獨(dú)及聯(lián)用羅格列酮誘導(dǎo)的兩種IR-3T3-L1建模方法。羅新新等[16]使用1μmol·L-1地塞米松誘導(dǎo)24～120h建立IR-3T3-L1細(xì)胞模型，在誘導(dǎo)96h時(shí)，IR組與正常組葡萄糖消耗差值比為46.84%，細(xì)胞IR狀態(tài)達(dá)到最佳。涂珺等[17]采用地塞米松與羅格列酮聯(lián)合誘導(dǎo)24～84h建立IR-3T3-L1細(xì)胞模型，在72h葡萄糖消耗差值比例最大，為22.77%。研究還發(fā)現(xiàn)兩種方法在IR-3T3-L1模型最佳時(shí)間點(diǎn)確立60h內(nèi)均維持穩(wěn)定，甘油三酯含量較正常組均顯著升高但聯(lián)用羅格列酮組的升高更為明顯；GLUT4和脂聯(lián)素mRNA和蛋白表達(dá)水平較正常組顯著降低。單用地塞米松組GLUT4和脂聯(lián)素mRNA和蛋白表達(dá)水平降低幅度更大，聯(lián)用羅格列酮后，明顯升高葡萄糖消耗量和GLUT4表達(dá)，與Sangeetha等[14]結(jié)果基本一致。

2 脂代謝紊亂誘導(dǎo)IR-3T3-L1細(xì)胞模型

各種研究表明肥胖是由脂代謝紊亂引發(fā)的。脂代謝紊亂是指機(jī)體中油脂的代謝易于正常，體內(nèi)油脂過(guò)多容易引發(fā)糖尿病在內(nèi)的各種代謝性疾病。軟脂酸和油酸是游離脂肪酸(Free fatty acids，F(xiàn)FAs)主要組成物質(zhì)。軟脂酸是廣泛存在于自然界中的高級(jí)飽和脂肪酸，幾乎所有油脂中都含有數(shù)量不等的軟脂酸組分。肥胖人群血漿 FFA水平顯著升高誘發(fā)IR，而降低血漿FFA水平可以改善IR。從1963年，Randle等人提出，血漿中FFAs的增多在T2DM的IR發(fā)生發(fā)展中起重要作用。此后研究發(fā)現(xiàn)FFAs可引起肝臟、脂肪、肌肉組織IR及影響胰島β細(xì)胞的胰島素分泌[18]。建立FFAs誘導(dǎo)脂肪IR細(xì)胞模型，可以在體外深入研究模擬肥胖帶來(lái)脂代謝紊亂進(jìn)而引發(fā)糖代謝紊亂最終導(dǎo)致糖尿病的發(fā)病機(jī)制和干預(yù)藥物。

FFAs可激活脂肪細(xì)胞中JNK 和 IKKβ/NF-κB炎癥信號(hào)通路，抑制 InsR 和IRS-1 酪氨酸磷酸化，其抑制程度隨FFAs濃度升高而增強(qiáng)，通過(guò)增加激酶PI3K和AKT的絲氨酸磷酸化，損害 GLUT4的膜轉(zhuǎn)位影響葡萄糖的吸收誘發(fā)IR[6]。陳立等[7]研究發(fā)現(xiàn)0.5mmol·L-1軟脂酸誘導(dǎo)24h后，游離脂肪酸組的GLUT4蛋白表達(dá)水平明顯降低，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，游離脂肪酸組細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)率明顯增多。滕翠琴等[19]使用1 mmol· L-1的軟脂酸對(duì) 3T3-L1 脂肪細(xì)胞作用24h后，細(xì)胞葡萄糖和FFAs消耗量減少成功誘導(dǎo)建立IR模型，一系列糖脂代謝關(guān)鍵酶和GLUT4的表達(dá)下調(diào)，上調(diào)負(fù)調(diào)控胰島素信號(hào)的蛋白酪氨酸磷酸化酶-1B (PTP-1B) 的表達(dá)。Gao等[20]將高糖與高脂聯(lián)用可造成 IR-3T3-L1。

佘美華等[21]采用300μmol·L-1棕櫚酸處理3T3-L1脂肪細(xì)胞6h后，用濃度為50、100、200nmol·L-1胰島素誘導(dǎo)檢測(cè)細(xì)胞葡萄糖攝取情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)未經(jīng)FFA處理的3T3-L1脂肪細(xì)胞葡萄糖消耗量隨胰島素濃度升高而逐漸增加；在50nmol·L-1胰島素作用下，經(jīng)FFA處理的脂肪細(xì)胞葡萄糖攝取量變化不明顯，在100nmol·L-1胰島素作用下，F(xiàn)FA處理組和未處理組細(xì)胞葡萄糖消耗量差別非常明顯。

3 炎癥因子誘導(dǎo)IR-3T3-L1細(xì)胞模型

有研究顯示炎癥因子可誘導(dǎo)建立IR-3T3-L1 脂肪細(xì)胞模型。炎癥因子例如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、干擾素-γ(IFN-γ)等可介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)對(duì)胰島素敏感的脂肪、肝和肌肉組織的IRS-1絲氨酸磷酸化，抑制酪氨酸磷酸化來(lái)阻礙胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)誘發(fā)IR形成[22]。

3.1 TNF-α TNF-α是參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)的重要炎性介質(zhì)，是多種信號(hào)通路的關(guān)鍵環(huán)節(jié)的多功能細(xì)胞因子。TNF-α也是脂肪組織中率先與肥胖和慢性系統(tǒng)炎性關(guān)聯(lián)的炎癥因子，其對(duì)IR的影響是多途徑的。TNF-α可抑制GLUT4的表達(dá)及轉(zhuǎn)位，降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)；促進(jìn)脂肪細(xì)胞脂解，增加FFAs在體內(nèi)釋放；抑制PPARγ和脂聯(lián)素的生成，增加瘦素分泌；增加脂肪細(xì)胞中PTP-1B基因的蛋白表達(dá)，促進(jìn)炎癥因子IL-6、IL-8和IL-1β等的分泌，阻礙胰島素受體信號(hào)中IRS-1 的酪氨酸磷酸化[23]。

于希忠等[24]采用10ng·mL-1TNF-α孵育3T3-L1細(xì)胞24 h，使脂肪細(xì)胞產(chǎn)生IR。郭紅輝等[25]表明用TNF-α處理6h后，受胰島素刺激的3T3-L1細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取能力明顯降低，12h可以判定脂肪細(xì)胞處于IR狀態(tài)。章常華等[26]使用5、10、20μg·L-1TNF-α干預(yù)96h均能顯著降低3T3-L1細(xì)胞對(duì)葡萄糖的消耗誘發(fā)IR。黃雌友等[27]發(fā)現(xiàn)胰島素刺激下，TNF-α誘導(dǎo)24h的IR-3T3-L1脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取能力呈劑量依賴性降低。

3.2 IL-6 IL-6可由活化T細(xì)胞和B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞合成。為了解IL-6對(duì)脂肪IR的影響，曾天舒等[28]采用IL-6作用于脂肪3T3-L1細(xì)胞48h發(fā)現(xiàn)3T3-L1細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取能力受到明顯抑制，葡萄糖消耗量降低，細(xì)胞呈現(xiàn)IR狀態(tài)，IRS-1蛋白表達(dá)水平和其酪氨酸磷酸化水平明顯下降。Liu等[29]采用含有 TNF-α和 IL-6干預(yù)分化成熟的 3T3-L1 脂肪細(xì)胞 24h，模型組 TNF-α和 IL-6 基因mRNA及蛋白含量均明顯高于正常組，IR-3T3-L1細(xì)胞中炎癥通路蛋白IKKβ、NF-кB p65磷酸化水平升高而胰島素信號(hào)通路蛋白IRS-1(Ser307)和 AKT磷酸化水平降低。此外，喻日成等[30]在分化成熟的3T3-L1脂肪細(xì)胞加入2ng·mL-1的INF-γ，誘導(dǎo)后IL-6、iNOS、MCP-1表達(dá)均明顯升高，表明INF-γ可誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。

4 小結(jié)

現(xiàn)在糖尿病已成為國(guó)際的重大公共健康衛(wèi)生問(wèn)題，對(duì)糖尿病的發(fā)病機(jī)制及其防治的藥物研究不僅迫在眉睫，也是醫(yī)學(xué)工作者的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。建立合適的體外IR模型對(duì)從細(xì)胞水平闡明IR作用機(jī)制具有重要的現(xiàn)實(shí)意義，對(duì)體外快速篩選改善IR的天然產(chǎn)物和藥物也有一定的幫助。建立IR脂肪細(xì)胞模型的方法很多，使用不同的方法誘導(dǎo)建立脂肪細(xì)胞IR模型，可以用于研究不同原因引發(fā)的糖尿病的發(fā)病機(jī)制及針對(duì)性使用藥物厘清干預(yù)脂肪IR作用機(jī)制是糖尿病基礎(chǔ)研究的主要內(nèi)容。這些研究可以為臨床治療選擇糖尿病藥物及藥物組合提供理論依據(jù)和用藥指導(dǎo)，從而使廣大糖尿病人群能夠獲得有效的治療。

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