免疫檢查點(diǎn)抑制劑在抗腫瘤治療中誘發(fā)心臟毒性的研究進(jìn)展

蔣 樂 李林凌 吳曉燕 馬長生

惡性腫瘤的發(fā)生率在全世界呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害人類健康與生存。近年來，早期篩查、診斷技術(shù)及治療模式的不斷進(jìn)步極大地改善了腫瘤患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。然而，伴隨治療時(shí)間和生存期的延長，腫瘤治療導(dǎo)致的心肌炎、心絞痛、心律失常、心力衰竭等心臟毒性已成為除復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移外腫瘤幸存者的第二大死因[1]。該如何對(duì)腫瘤患者因使用抗癌藥物所引發(fā)的心血管疾病進(jìn)行預(yù)防及管理，目前臨床上藥物心血管毒性作用的防治與預(yù)防措施標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是目前腫瘤免疫治療(immuno-oncology，I/O)的主要藥物，在多種腫瘤治療中應(yīng)用廣泛，但對(duì)多數(shù)臨床醫(yī)生來講，這類治療帶來的嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events,irAEs)的機(jī)制尚未清晰[2]。本文就免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘發(fā)心臟毒性作用的臨床防治及進(jìn)展進(jìn)行簡單綜述。

1.腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀

過去幾十年來，腫瘤的免疫療法取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，腫瘤免疫治療是通過采用各種手段激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，最終通過機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)控制和殺滅腫瘤細(xì)胞目的的治療策略，在《科學(xué)》雜志十大科學(xué)突破中位居首位，被認(rèn)為是近幾年來癌癥治療領(lǐng)域最成功的方法之一[3]。主要分為細(xì)胞免疫治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，其中細(xì)胞免疫療法：是把患者體內(nèi)免疫細(xì)胞拿到體外進(jìn)行改造，讓這些細(xì)胞具備對(duì)癌細(xì)胞更有效、更精準(zhǔn)的免疫能力，改造后的免疫細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后，它們會(huì)定向消滅癌細(xì)胞；而免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療是通過抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，調(diào)動(dòng)自身免疫系統(tǒng)功能消除腫瘤。目前位于免疫療法尖端的“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”對(duì)于很多腫瘤，尤其是惡性且化學(xué)藥物耐受性腫瘤的治療中有著明顯的效果。其中，療效最顯著的是"cytotoxic-T-lymphocyte- associated protein 4(CTLA-4)以及programmed cell death 1(PD-1)"兩類免疫檢查點(diǎn)阻斷劑[4]。

2.CTLA-4和PD-1的結(jié)構(gòu)功能及其作用機(jī)制

CTLA-4與PD-1都表達(dá)于激活的T細(xì)胞表面，與腫瘤細(xì)胞免疫有關(guān)。以CTLA-4和PD-1抗體為代表的ICIs給腫瘤患者帶來了新的希望，他們不同于傳統(tǒng)的放化療和手術(shù)治療，他們是以激發(fā)患者的免疫系統(tǒng)為目的，借助免疫系統(tǒng)來殺死腫瘤[5]。

CTLA-4又稱細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)蛋白-4，是一種白細(xì)胞分化抗原，主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面，作為T細(xì)胞上的一種跨膜受體，與T細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子受體(CD28)具有高度的同源性，可保護(hù)腫瘤免受T淋巴細(xì)胞破壞[2]。CTLA-4的作用機(jī)制可能包括：①通過細(xì)胞外域發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)配體作用：CTLA4與B7分子具有高度的親合力，與CD28競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合抗原提呈細(xì)胞(APC)上的B7家族分子，阻斷CD28與B7的信號(hào)傳導(dǎo)通路，防止CD28分子促進(jìn)T細(xì)胞激活；②抑制IL-2的產(chǎn)生實(shí)現(xiàn)負(fù)性調(diào)節(jié)作用；③抑制T細(xì)胞從G期進(jìn)入S期，從而抑制T細(xì)胞的增殖、活化；④CTLA-4通過與PP2A及SHP2相互作用干擾TCR信號(hào)，同時(shí)CTLA-4與PI3K結(jié)合，導(dǎo)致AKT磷酸化，引起促凋亡因子BAD失活，并上調(diào)抗凋亡因子Bcl-xL和Bcl-2，在免疫耐受中扮演關(guān)鍵性的角色[6]。作為最早上市的CTLA-4抗體Yervoy(Ipilimumab)的作用機(jī)制是阻斷T細(xì)胞上“剎車”蛋白CTLA-4的活性，恢復(fù)免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的能力[7]。靶向CTLA-4的抗體Yervoy的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，無論是抗體單藥還是聯(lián)合IL-2，gp100疫苗或化療均安全有效；Ⅲ期臨床試驗(yàn)，已廣泛用于治療黑色素瘤、腎癌、前列腺癌、肺癌等[8]。

PD-1又稱程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子。為CD28超家族成員，主要在激活的T細(xì)胞和B細(xì)胞中表達(dá)，與免疫系統(tǒng)自穩(wěn)有關(guān)，有抑制細(xì)胞過度激活，發(fā)揮細(xì)胞自我保護(hù)的作用。腫瘤微環(huán)境會(huì)誘導(dǎo)浸潤的T細(xì)胞PD-1分子的高表達(dá)，而腫瘤細(xì)胞會(huì)高表達(dá)在PD-1的配體(PD-L1和PD-L2)上，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中PD-1通路持續(xù)激活，T細(xì)胞功能被抑制，無法殺傷腫瘤細(xì)胞[9]。PD-1及其配體PD-L1在嚙齒動(dòng)物和人的心肌細(xì)胞中也高表達(dá)，其缺失可引起自身免疫性心肌炎[10]。PD-1 抗體包括nivolumab(Opdivo)和pUNKlizumab(Keytruda)，兩種抑制劑均可阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合，上調(diào)T細(xì)胞的生長和增殖，增強(qiáng) T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別，激活其攻擊和殺傷功能，通過調(diào)動(dòng)人體自身的免疫功能實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用[11]。目前已上市的兩個(gè)PD-1抗體Opdivo和Keytruda已被批準(zhǔn)用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌(尿路上皮癌)、結(jié)直腸癌以及攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(microsatellite instability high,MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(deficient DNA mismatch repair,dMMR)的實(shí)體瘤等[12-14]。

3.腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘發(fā)心臟毒性的臨床表現(xiàn)及防治策略

ICIs誘發(fā)的irAEs可累及大多數(shù)的器官系統(tǒng)，可能表現(xiàn)為疲勞、虛弱、肌肉疼痛或暈厥等非特異性癥狀，胸痛、呼吸短促、肺部或下肢水腫、心悸、心律不齊等典型的心臟癥狀可在治療的頭幾個(gè)月內(nèi)發(fā)生。研究表明，因ICIs導(dǎo)致的心肌炎、心包炎和心功能不全的心臟毒性發(fā)病比例不足1%，但由于其具有早期發(fā)病、非特異性癥狀和暴發(fā)性進(jìn)展特性，被認(rèn)為是最威脅患者生命的毒副作用之一[15]。目前對(duì)心臟毒性的定義無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。CTCAE標(biāo)準(zhǔn)對(duì)心臟irAEs的界定比較模糊，臨床試驗(yàn)中心血管不良事件的系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)或發(fā)生機(jī)制也非常缺乏，由于心臟監(jiān)測(cè)(如心電圖或肌鈣蛋白水平的評(píng)估)在大多數(shù)免疫治療試驗(yàn)中并未常規(guī)涉及[10,16]，因此，與檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的心臟毒性的真實(shí)發(fā)生率可能在現(xiàn)實(shí)世界中更高。截止2016年4月，20 594例接受Opdivo和Yervoy治療(包括單一用藥和聯(lián)合用藥)的患者中，有18例出現(xiàn)了嚴(yán)重的心臟炎癥不良反應(yīng)(心肌炎)，比率為0.09%。值得注意的是，這種情況在接受聯(lián)合治療的患者比單獨(dú)服用Opdivo的患者出現(xiàn)更頻繁和嚴(yán)重的心肌炎，比率為0.27%[10,15,17]。

范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(VUMC)研究發(fā)表了兩名患有高血壓但無其他心臟及其他特殊病史的黑色素瘤患者在接受Opdivo和Yervoy聯(lián)合治療首次劑量兩周后死于致命性心肌炎的病例，尸檢報(bào)告顯示存在心臟的免疫反應(yīng)，心肌組織中有大量的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，且與腫瘤中存在的T細(xì)胞相同。據(jù)此推測(cè)，免疫細(xì)胞在治療腫瘤的同時(shí)可能會(huì)攻擊正常的心肌細(xì)胞，同時(shí)釋放一些細(xì)胞因子，造成心肌炎癥[17]。使用PD-1抗體Opdivo聯(lián)合CTLA-4抗體Yervoy之后，免疫細(xì)胞被激活，增強(qiáng)抗腫瘤作用的同時(shí)也對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生自身免疫作用，導(dǎo)致免疫細(xì)胞對(duì)正常心肌細(xì)胞的“誤傷”，產(chǎn)生心臟毒性作用。

雖然聯(lián)合用藥比單一用藥有更強(qiáng)的抗癌效果，但這是一把‘雙刃劍’，存在免疫系統(tǒng)過度激活導(dǎo)致自身免疫的風(fēng)險(xiǎn)。在不同類別的ICIs藥物中均可見到心臟irAEs，與單一用藥治療相比，抗CTLA-4與抗PD-1聯(lián)合治療的患者發(fā)生率更高。不能單純根據(jù)潛在可能發(fā)生心臟毒性而拒絕ICIs治療(包括那些已知存在心臟并存癥的患者)，但必須提高警惕性[4,10]。臨床應(yīng)用檢查點(diǎn)抑制劑時(shí)應(yīng)該意識(shí)到存在潛在的心臟毒性作用，如何對(duì)相關(guān)的心臟毒性進(jìn)行早期診斷和治療，并盡可能地降低心臟毒性損傷的風(fēng)險(xiǎn)和程度，以最終改善患者預(yù)后已成了腫瘤醫(yī)師和心血管醫(yī)師共同關(guān)注的重要課題[18]。

對(duì)于欲接受免疫治療但存在多個(gè)心血管疾病危險(xiǎn)因素或已經(jīng)存在心血管病的患者，應(yīng)進(jìn)行準(zhǔn)確的基線心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和基線檢查如：心電圖，總CK，空腹血脂，肌鈣蛋白 I或T，BNP或NT pro-BNP)的篩查，對(duì)于基線檢查結(jié)果異常或存在可疑癥狀的患者應(yīng)在用藥期間密切監(jiān)控，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療心臟副作用[16,19]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用大劑量皮質(zhì)類固醇激素可以有效治療心臟不良事件，對(duì)于在ICIs治療過程中出現(xiàn)異常心臟檢查結(jié)果的患者，懷疑是檢查點(diǎn)抑制劑誘發(fā)的心臟不良事件時(shí)應(yīng)盡快使用。如使用甾體類藥物以后癥狀沒有迅速緩解，可在必要時(shí)加用其他的免疫抑制藥物，如英夫利西單抗、MMF和ATG[20]。由于心肌炎可以迅速導(dǎo)致死亡，對(duì)于懷疑或證明患有心肌炎的患者應(yīng)該入院接受心臟監(jiān)護(hù)。確診為心肌炎的患者應(yīng)接受高劑量皮質(zhì)類固醇激素的緊急干預(yù)，并立即停止免疫治療。對(duì)于可能存在心肌炎的患者，何時(shí)開始使用皮質(zhì)類固醇，應(yīng)在逐個(gè)研究個(gè)案的基礎(chǔ)上決策，直至可以獲取到可確診心肌炎的數(shù)據(jù)(如：肌鈣蛋白陽性界值)。 在治療過程中應(yīng)重視與心臟病專家的聯(lián)系，探討繼續(xù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的風(fēng)險(xiǎn)，以及何時(shí)使用皮質(zhì)類固醇治療或進(jìn)行其他心臟治療[10,19,21]。

4.總結(jié)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用已經(jīng)對(duì)許多種惡性腫瘤的患者有很好的效果，但這些治療會(huì)伴隨典型難治性免疫相關(guān)的副作用，尤其是心臟毒性作用，如何及時(shí)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行預(yù)防是降低免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘發(fā)心臟毒性的關(guān)鍵。隨著越來越多的不同類型的ICI患者接受治療，需要腫瘤學(xué)家，心臟病專家和免疫學(xué)家的合作來更好地研究這類新型抗癌藥物的心臟毒性機(jī)制，評(píng)估心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，全面識(shí)別和管理患者。目前雖未有前瞻性的數(shù)據(jù)來推薦最佳的免疫抑制劑治療方案，但是我們將從臨床中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，與心血管醫(yī)生聯(lián)手減少心臟毒性的發(fā)生，使檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)揮更加有效的作用。