中西醫(yī)治療異位妊娠作用機(jī)理的研究進(jìn)展

孫冬莉 鄧高丕

受精卵在子宮體腔以外著床發(fā)育稱為異位妊娠。異位妊娠是婦產(chǎn)科常見的急腹癥之一，若不及時(shí)診斷和積極搶救，可危及生命。隨著人工流產(chǎn)和盆腔炎患者的增多，異位妊娠的發(fā)病率有上升趨勢(shì)。近年來(lái)，隨著檢測(cè)技術(shù)的提高及婦產(chǎn)科醫(yī)生對(duì)異位妊娠警惕性的提高，較多的異位妊娠得到早期診斷，為臨床使用非手術(shù)療法治療異位妊娠提供了平臺(tái)。本文就近年來(lái)關(guān)于藥物保守治療異位妊娠的作用機(jī)理文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 中醫(yī)藥治療異位妊娠的作用機(jī)理研究

1.1 單味中藥的作用機(jī)理 異位妊娠治療成功與否與藥物的殺胚作用密切相關(guān)，經(jīng)過(guò)大量的臨床實(shí)驗(yàn)表明，部分單味中藥治療異位妊娠具有一定的療效。

天花粉：《本草綱目》記載治胞衣不下。現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，天花粉有致流產(chǎn)和抗早孕作用[1]。天花粉中主含皂苷、甾醇及天花粉蛋白。其中天花粉蛋白直接作用于胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞，并有一定的細(xì)胞專一性；能選擇性地使胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞變性壞死，解體的細(xì)胞碎片留在血竇中引起凝血，造成循環(huán)障礙和進(jìn)一步的大量組織壞死；大量纖維蛋白阻塞絨毛間隙，并在近底蛻膜處形成閉塞帶。胎盤絨毛的損傷反映在功能方面，即HCG和類固醇激素迅速下降到先兆流產(chǎn)臨界水平以下。由于胎盤形態(tài)和功能嚴(yán)重?fù)p傷而破壞了母體和胎兒之間的內(nèi)分泌聯(lián)系和代謝物的交換，使胎兒死亡。毛春霞[2]運(yùn)用天花粉治療異位妊娠198例，189例保守治療成功，成功率為95.5%。

蜈蚣：性咸溫，入肝經(jīng)，可以解毒散結(jié)，通絡(luò)止痛?！秳e錄》謂其“墮胎，去惡血”。蜈蚣含組胺樣物質(zhì)及溶血蛋白質(zhì)，對(duì)快速增長(zhǎng)的細(xì)胞有抑制作用[3-4]。蜈蚣是一味比較有效而安全的殺胚藥，但其作用機(jī)理尚待進(jìn)一步的研究。沈關(guān)禎等[4-5]以蜈蚣（純蜈蚣粉） 與天花粉針劑對(duì)照殺胚治療宮外孕30例觀察，蜈蚣粉組明顯優(yōu)于天花粉組，成功25例（83.3%），有效2例，天花粉組成功21例（70%），有效6例。蜈蚣?xì)⑴呤抢^天花粉之后，保守治療宮外孕的一種有效中藥，且無(wú)毒副作用，值得進(jìn)一步深入研究。

紫草：用于治療異位妊娠的機(jī)理國(guó)內(nèi)外尚少見文獻(xiàn)報(bào)道?！吨兴幋筠o典》記載紫草有抑制人體HCG作用。李媛[5]用大劑量紫草配伍宮外孕Ⅱ號(hào)方治療異位妊娠30例，總有效率96.66%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)示紫草單味水煎劑喂養(yǎng)的大白鼠，子宮內(nèi)膜呈退行性變，孕囊呈明顯出血及大片壞死變性，隱見蛻膜樣內(nèi)膜。說(shuō)明紫草具有影響滋養(yǎng)層細(xì)胞使孕囊變性壞死的作用。

1.2中藥復(fù)方的作用機(jī)理 常用中藥[6]：丹參，有活血調(diào)經(jīng)，涼血消癰的作用?，F(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)其含脂溶性非醌類成分，具有抗凝、促進(jìn)纖溶，抑制血小板聚集，抑制血栓形成的作用，此外還可增強(qiáng)機(jī)體免疫力。桃仁，《本草經(jīng)疏》云：“桃仁，性善破血，散而不收，瀉而無(wú)補(bǔ)?！北酒酚锌鼓拜^弱的溶血作用，對(duì)血流阻滯、血行障礙有改善作用。赤芍，《滇南本草》謂其有“降氣，行血，破瘀，散血塊，止腹痛”作用。現(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)其有抗血小板凝集，抗血栓形成作用。現(xiàn)代臨床上常將上述中藥?kù)`活組方治療異位妊娠，收到良好效果。

吳銀雪[7]認(rèn)為：中藥治療異位妊娠，主要是利用藥物的殺胚作用及活血化瘀類藥物，如丹參、赤芍、三棱、莪術(shù)等調(diào)動(dòng)巨噬細(xì)胞吞噬功能，以殺死胚胎，促進(jìn)包塊吸收。宮外孕Ⅰ號(hào)方（丹參、赤芍、桃仁）能促進(jìn)纖維蛋白原在肝臟合成，降低血漿纖溶酶的溶解活性，抑制賴氨酰氧化酶活性，起到凝血和防止出血的作用，可用于破裂后仍有少量?jī)?nèi)出血或腹腔內(nèi)血液未凝成血腫包塊者。宮外孕Ⅱ號(hào)方（丹參、赤芍、桃仁、三棱、莪術(shù)）可提高血漿纖溶酶活性和血漿膠原酶活性，促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞機(jī)能，促進(jìn)腹腔淋巴管對(duì)血漿蛋白的吸收，促使宮外孕包塊盡快吸收消散，用于治療未破裂型及破裂后無(wú)繼續(xù)內(nèi)出血，腹腔內(nèi)血液已凝成血腫包塊者。

董玉民等[8]依據(jù)活血、化瘀、消癥的原則，以少腹逐瘀湯加減治療異位妊娠28例取得了滿意的效果：赤芍20 g，丹參20 g，桃仁20 g，乳香15 g，沒藥15 g。包塊型：加三菱15 g，莪術(shù)15 g，連翹15 g，夏枯草15 g。HCG高加紫草15 g，蜈蚣10 g，天花粉20 g。出血量大加三七粉10 g。日1劑，水煎分2次服。總有效率為85%，實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)：（1）中藥治療能使血管舒張，對(duì)改善循環(huán)狀況，促進(jìn)散瘀有一定意義；（2）有促進(jìn)腹腔淋巴管吸收血漿蛋白的作用，有促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞系吞噬細(xì)胞的機(jī)能；（3）提高宮外孕包塊型患者的血漿纖維蛋白溶解活性和血漿膠原酶活性，不但對(duì)促進(jìn)腹盆腔血液、血腫包塊，宮外孕病灶的吸收有一定作用，而且對(duì)消除盆腹腔臟器粘連，輸卵管管腔的粘連有一定意義。

雖然中醫(yī)藥治療異位妊娠的臨床報(bào)道甚多，但中藥復(fù)方作用機(jī)理方面的研究尚鮮有報(bào)道，因此有待于我們進(jìn)一步研究。

1.3 中藥外治療法的作用機(jī)理 多途徑用藥可提高中藥治療異位妊娠的療效。

1.3.1 灌腸法 其理論依據(jù)主要有兩點(diǎn)：（1）根據(jù)直腸上動(dòng)脈與盆腔臟器周圍血管相吻合的解剖特點(diǎn)，以增加局部藥物濃度，改善局部血液循環(huán)，促進(jìn)血腫吸收。（2）本病多繼發(fā)于慢性盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位癥等，且異位妊娠中最重要的兼證是腑實(shí)證。因此，利用灌腸的方法，使藥物通過(guò)直腸吸收，可消除盆腔炎癥，明顯改善自覺癥狀，縮短療程，提高療效。王琪等[9]以天花粉、蜈蚣、三棱等為主方灌腸治療異位妊娠取得了良好的效果，方中天花粉、蜈蚣、紫草、水蛭、皂角刺均有殺胚之效，現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為其具有抗絨毛膜促性腺激素及抗垂體促性腺激素的作用，使HCG明顯下降。

1.3.2 外敷法 藥物敷貼療法，具有溫煦氣血，透達(dá)經(jīng)絡(luò)的直接作用，又能改善局部血液循環(huán)，有利于病灶的迅速吸收，從而起到松解粘連、消散包塊的作用。黃麗云等[10]利用雙柏散冷敷結(jié)合宮外孕Ⅱ號(hào)方保守治療異位妊娠觀察組30例，有效29例，總有效率為96.3%。

總之，中藥治療異位妊娠主要是利用活血化瘀中藥能調(diào)動(dòng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用改善血液循環(huán)，使病變局部血管擴(kuò)張，增加血容量，改善組織缺氧狀態(tài)，減少膠原纖維合成，提高腹膜通透性并促進(jìn)膠原酶活性，提高纖溶酶活性，使機(jī)化組織變軟，利于血腫與妊娠產(chǎn)物的吸收，可縮短治療時(shí)間，提高治愈率，特別適合于迫切要求保留生育能力的年輕患者或合并其他疾病不適于手術(shù)的治療者。

2 西藥治療異位妊娠的作用機(jī)理研究

目前治療異位妊娠的西藥有氨甲喋呤（MTX）、米非司酮（RU486）、5-氟脲嘧啶（5-Fu）、前列腺素、氯化鉀、高滲葡萄糖等，其中最常用的是前3種。

2.1 氨甲喋呤（MTX） 自首次用MTX治療間質(zhì)部輸卵管妊娠成功后[11]，MTX目前已成為治療異位妊娠的首選藥物之一。MTX是一種抗代謝類、抗腫瘤藥物，可與二氫葉酸還原酶結(jié)合，使四氫葉酸形成障礙，干擾DNA合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的分裂和增生。研究表明滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)其高度敏感，應(yīng)用MTX幾分鐘后即可使滋養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)葉酸在無(wú)活性的氧化狀態(tài)下積貯，1～24小時(shí)內(nèi)抑制細(xì)胞內(nèi)胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，致滋養(yǎng)細(xì)胞死亡。妊娠時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞處于增殖狀態(tài)，對(duì)MTX的抑制作用更加敏感。根據(jù)目前臨床使用[12]，其可分為①靜脈注射：最常用的劑量是100 mg，單次使用。Periti等[13]報(bào)道其成功率為71.4%，其中18.3%的患者治療后稍感下腹痛，24小時(shí)后癥狀自行消失。由于靜脈使用不良反應(yīng)較多，故目前臨床上已較少使用。②肌肉注射：較常用，常見有分次給藥和單次給藥兩種方案。由于單次給藥較分次給藥簡(jiǎn)便，且無(wú)需四氫葉酸解救，所以更為患者所接受，但Barnhart等[14]的研究表明，單次給藥的治療成功率低于多次給藥，需要重復(fù)給藥，相比之下多次給藥更為有效。③局部注射：由于腹腔鏡在臨床的廣泛應(yīng)用及超聲技術(shù)的提高，在超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道或腹腔鏡下于異位妊娠囊處局部注射MTX療效最高。也有報(bào)道行輸卵管內(nèi)插管注射MTX，但由于技術(shù)要求較高，需要專業(yè)人員操作，且目前未發(fā)現(xiàn)有特殊療效，故臨床應(yīng)用較少。

2.2 米非司酮（RU486） 米非司酮是一種抗孕酮類藥物，通過(guò)與孕激素受體結(jié)合而阻斷孕激素的活性，使蛻膜變性壞死，內(nèi)源性前列腺素釋放而誘導(dǎo)流產(chǎn)[15-16]。米非司酮可直接作用于受體滋養(yǎng)層細(xì)胞，引起劑量依賴性的β-hCG、人胎盤泌乳素 (hpl)和孕酮的下降[17]。米非司酮抗孕酮作用的靶組織主要是含有高濃度PR的蛻膜組織，通過(guò)受體結(jié)合，孕酮作用撤退，蛻膜組織細(xì)胞變性壞死，核分裂減少，絨毛繼發(fā)受損從輸卵管壁分離，hCG下降繼而黃體溶解，出血誘導(dǎo)流產(chǎn)。米非司酮口服易吸收，在體內(nèi)半衰期長(zhǎng)，一般服藥后1～2小時(shí)血中濃度可達(dá)到高峰，主要通過(guò)腸道由糞便排泄。早期異位妊娠的殺胚治療正是利用了米非司酮的上述特點(diǎn)。陸雪娣等[18]利用米非司酮100 mg每日1次連服3日，治療異位妊娠21例患者，其中20例治療成功，成功率為95.24%。但亦有學(xué)者認(rèn)為米非司酮治療異位妊娠缺乏理論依據(jù)，如田冬珍等[19]利用免疫組化分析認(rèn)為，米非司酮治療異位妊娠的可行性為早孕子宮真蛻膜含大量孕激素受體，米非司酮可競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合孕激素受體，使孕激素的正常作用受到干擾，并能增加人蛻膜細(xì)胞前列腺素的合成和釋放，從而達(dá)到抗早孕的目的。雖然異位妊娠與正常早孕有相同的生理基礎(chǔ)，但研究表明異位妊娠輸卵管組織薄弱，蛻膜反應(yīng)較少，孕激素受體的陽(yáng)性表達(dá)率偏低，陽(yáng)性強(qiáng)度亦很低，缺乏米非司酮作用的靶組織，故應(yīng)用米非司酮治療異位妊娠，缺乏理論依據(jù)。

2.3 5-氟脲嘧啶（5-FU） 5-FU是抗代謝類藥物，其進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-FU脫氧核苷酸，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，從而影響DNA的生物合成，主要是S期特異性藥物[20]。田洪珍等[21]利用5-FU 10 mg/(kg·d) 加入10%葡萄糖溶液中靜滴，6小時(shí)滴完，每天1次，7天為一療程，治療大于3天者列入統(tǒng)計(jì)范圍，其有效率為87.8%。妊娠時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞處于增殖狀態(tài)，對(duì)5-FU非常敏感，5-FU可殺死胚胎，但對(duì)輸卵管正常組織無(wú)破壞作用，病灶吸收后，可保持輸卵管通暢[22]。顧紅梅[23]運(yùn)用宮腔注入5-FU治療早期異位妊娠后，行輸卵管造影，其通暢率為85%。

此外，近些年來(lái)，隨著對(duì)異位妊娠治療經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，大家逐漸認(rèn)識(shí)到中藥和西藥治療異位妊娠各有其優(yōu)勢(shì)與不足，因此，中西醫(yī)結(jié)合已成為治療異位妊娠的發(fā)展趨勢(shì)，目前主要用MTX或米非司酮結(jié)合中藥治療，通過(guò)MTX或米非司酮抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增生，破壞絨毛，促進(jìn)胚胎組織壞死和脫落；配合中藥活血化瘀、消微殺胚加快胚胎組織的消亡和血塊的吸收，起到縮短病程，減輕臨床癥狀的作用，最終達(dá)到治愈目的?；艟闧24]采用MTX結(jié)合中藥保守治療異位妊娠140例，有效率達(dá)88%，芮廣海等[25]以中藥結(jié)合米非司酮及MTX保守治療異位妊娠，對(duì)治愈患者中的46例 (治療組27例、對(duì)照組19例)行子宮輸卵管碘油造影術(shù)，治療組及對(duì)照組的患側(cè)輸卵管通暢率分別92.6%(25例)、84.2%(16例)。

綜上所述，藥物治療異位妊娠的方法，已經(jīng)過(guò)大量的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。西藥治療異位妊娠的作用機(jī)理的臨床研究較多和較深入。中藥治療異位妊娠也取得較好效果，但中藥治療異位妊娠的作用機(jī)理研究尚淺，仍有待進(jìn)一步的深入研究。

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