冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)前口服他汀類藥物對(duì)術(shù)后療效的Meta分析

太來提·臺(tái)萬古 伊力哈木江·克尤木 張明明 木拉提·阿布都熱合曼 艾力夏提·阿里甫

冠心病是持續(xù)危害人類健康的最常見的心臟疾病，而冠狀動(dòng)脈旁路移植（CABG）是治療多支病變冠心病的最有效辦法[1]。他汀類作為降低冠心病患者血脂的藥物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其除了降脂外的其他有益作用，如降低炎癥反應(yīng)、院內(nèi)死亡率、術(shù)后房顫以及CABG術(shù)后腎替代治療發(fā)生率等[2]。因此，最近冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建圍手術(shù)期他汀類藥物治療吸引了大量研究者的目光。納入了2501例曾接受PCI后長(zhǎng)期口服他汀類的患者接受CABG術(shù)的研究表明，他汀類可明顯改善CABG術(shù)的療效[3]。然而，術(shù)前短期口服他汀類能否改善接受CABG術(shù)患者的預(yù)后仍是個(gè)未知數(shù)。本研究對(duì)9項(xiàng)包含895例患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以便為明確術(shù)前他汀類治療對(duì)CABG術(shù)后的療效提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）既往無他汀類口服史的需要接受CABG治療的冠心病患者，術(shù)前隨機(jī)接受他汀類或安慰劑治療。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中、英文文獻(xiàn)；②無法獲得全文的文獻(xiàn)；③有長(zhǎng)期口服他汀類史者；④同期行其他心臟手術(shù)者。

1.1.4 干預(yù)措施 他汀組在接受常規(guī)CABG（停跳或不停跳）術(shù)之前口服他汀類藥物（劑量、類型、時(shí)間均不限），對(duì)照組接受常規(guī)CABG術(shù)之前口服安慰劑。

1.1.5 結(jié)局指標(biāo) 術(shù)后房顫發(fā)生率、術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間、住院天數(shù)以及心腦血管事件發(fā)生率（心肌梗死、腦卒中及死亡）。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、EMbase、Web of science、the cohrance library、CNKI和Wanfang Date數(shù)據(jù)庫發(fā)表的關(guān)于CABG聯(lián)合BMSC治療缺血性心臟病RCT，外文文獻(xiàn)僅限英文，時(shí)限為建庫至2017年5月。檢索詞匯采用自由詞組與主題詞相結(jié)合進(jìn)行，并手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)、補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索包括：“冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)”“冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)”“他汀類”“羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑”“阿托伐他汀”“瑞舒伐他汀”“普伐他汀”“辛伐他汀”“氟伐他汀”等。

英文檢索詞：“coronary artery bypass graft”“coronary artery bypass surgery”“CABG”“statin or HMG-CoA reductase inhibitor”“atorvastatin”“rosuvastatin”“pravastatin”“simvastatin”“fluvastatin”。具體檢索策略見圖1。

圖1 Pubmed檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評(píng)估核對(duì)，若意見不一致，則咨詢第三方協(xié)助，缺乏的資料則通過郵箱聯(lián)系作者予以補(bǔ)充。從每一篇篩選出的文章中提取以下內(nèi)容：文章題目、第一作者、發(fā)表地區(qū)及時(shí)間，兩組研究對(duì)象的年齡、女性比例、樣本含量隨訪時(shí)間，口服他汀類型、劑量、時(shí)間，術(shù)后房顫發(fā)生率、機(jī)械通氣時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間、住院天數(shù)、心腦血管事件（包括心肌梗死、腦卒中和任何原因?qū)е碌脑簝?nèi)死亡）等。采用Cohrance手冊(cè)5.1.0針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)所納入的研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)值均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間（CI）。在納入分析的研究中，若P值＞0.1且I2＜50%，表示無異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模式；反之，P值＜0.1，I2＞50%，表示存在異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果臨床或方法上存在異質(zhì)性，使用亞組分析或敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共得到309篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)162篇，經(jīng)閱讀題目及摘要后剔除回歸性研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、不相干研究共116篇。經(jīng)閱讀全文后剔除22篇，其中18篇是非隨機(jī)對(duì)照、1篇是尚未完成的研究、2篇的試驗(yàn)組與對(duì)照組均為他汀類、1篇的數(shù)據(jù)不完整。最終將9篇RCT[4-12]文獻(xiàn)納入研究。見圖2。

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 共納入了包括895例患者的9項(xiàng)研究[4-12]。其中他汀組464例，平均年齡為64.12歲，女性比例為32.23%；安慰劑組431例，平均年齡為64.25歲，女性比例為31.21%。具體見表1。偏倚風(fēng)險(xiǎn)見表2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)后房顫發(fā)生率 共納入8個(gè)研究[4-12]。固定效應(yīng)模式Meta分析結(jié)果提示，CABG術(shù)前口服他汀類較口服安慰組可降低術(shù)后房顫發(fā)生率（OR= 0.43，95%CI 0.30～0.62，P＜0.01），見圖3。

圖3 他汀對(duì)CABG術(shù)后房顫發(fā)生率的Meta分析

2.3.2 術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間 共納入3篇文獻(xiàn)[4,5,10]。固定效應(yīng)模式Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，他汀類組可縮短CABG術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間（MD=-1.64，95%CI-2.90～-0.38，P=0.01），見圖4。

圖4 他汀對(duì)CABG術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間的Meta分析

2.3.3 術(shù)后住院天數(shù) 共納入6個(gè)研究[4-9]。固定效應(yīng)模式Meta分析結(jié)果提示，他汀組的術(shù)后住院天數(shù)較安慰劑組少（MD=-0.59，95%CI-0.82～-0.35，P＜0.01），見圖5。

圖5 他汀對(duì)CABG術(shù)后住院天數(shù)的Meta分析

2.3.4 術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間 共納入5個(gè)研究[4-7,9]。固定效應(yīng)模式Meta分析結(jié)果提示，他汀組與安慰劑組在術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間方面未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（MD=-2.26，95%CI-4.78～0.27，P=0.08），見圖6。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

圖6 他汀對(duì)CABG術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間的Meta分析

2.3.5 心腦血管事件 共納入5篇文獻(xiàn)[4-6,10,12]。固定效應(yīng)模式Meta分析結(jié)果顯示，CABG術(shù)前口服他汀類藥物較安慰劑可明顯降低術(shù)后心腦血管事件的發(fā)生率（MD=0.35，95%CI 0.17～-0.70，P=0.003），見圖7。

圖7 他汀對(duì)CABG術(shù)后發(fā)生心腦血管事件的Meta分析

3 討論

隨著對(duì)他汀類藥物的廣泛研究，我們對(duì)其生物多效性的理解在不斷地加深。Hu等[13]認(rèn)為，他汀類藥物有降脂、抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能等綜合作用，可以延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，從而減少在冠脈血管重建術(shù)后主要不良事件的發(fā)生率。Heeschen等[14]發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征患者在接受持續(xù)的他汀治療后，其30 d內(nèi)的心血管事件發(fā)生率明顯降低而未接受他汀類治療的則心血管事件發(fā)生率升高

包括9項(xiàng)RCT的研究結(jié)果也提示，CABG術(shù)前接受他汀類治療可降低術(shù)后房顫和心腦血管事件發(fā)生率，并且縮短機(jī)械通氣時(shí)間和住院天數(shù)。這與Wang等[15]，Elgendy等[16]、Bin等[17]、Zheng等[18]的研究結(jié)果一致，進(jìn)一步證實(shí)了術(shù)前他汀類藥物在CABG中的有益作用，并強(qiáng)有力地支持他汀類藥物在除了治療高血脂以外的臨床應(yīng)用。

術(shù)前他汀類治療如何改善CABG術(shù)的預(yù)后確切機(jī)制尚不清楚。雖然提出了幾種假說來解釋他汀類對(duì)心臟功能的影響，如穩(wěn)定易損斑塊、減輕內(nèi)皮功能障礙、減少血小板的反應(yīng)、抑制中性粒細(xì)胞[19]最近的研究還表明，他汀類可以調(diào)節(jié)急性冠脈綜合征的幾個(gè)關(guān)鍵病理因素的活性和代謝，其中包括內(nèi)皮一氧化氮、內(nèi)皮素、金屬蛋白酶和纖溶酶原激活劑抑制劑。此外，他汀類通過氧化低密度脂蛋白減少一氧化氮合成酶的抑制來刺激一氧化氮的生成從而穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能[20,21]。因此，他汀類可以通過非降血脂作用來保護(hù)心臟功能。

總之，需行CABG的患者術(shù)前接受他汀類治療可以通過降低術(shù)后發(fā)生房顫及心腦血管事件發(fā)生率并縮短機(jī)械通氣時(shí)間和住院天數(shù)來獲益。本研究存在以下不足：①納入研究的他汀類的廠家不同受試者人種不同；②納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，納入人數(shù)較少；③納入的文獻(xiàn)未對(duì)患者搭橋術(shù)后的遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行報(bào)道。故本研究結(jié)論尚需大規(guī)模、多中心研究去論證。

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